介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种难治性疾病与多个结果来评估新药。大多数治疗症状;没有,目前,干扰自然历史的疾病(戒烟除外)和对能够预测响应的因素。新的抗炎剂能够修改的过程中可能会出现疾病,但这还需要进一步的研究来评估其影响(1]。新药必须改善肺功能,最重要的是,临床结果证明长期安全在一个合理的成本。结合支气管扩张剂时关键问题调查观测影响的大小与单一代理和“回应表型”是否可以确认。这些问题相关的所有的演员在慢性阻塞性肺病领域,从病人卫生当局,将允许的定义新的治疗方法是否和如何融入当前的治疗指南。
在这个问题的欧洲呼吸杂志Batemanet al。(2发光的研究报告的结果,评估QVA149, indacaterol协会、长效β2受体激动剂(腊八粥)和格隆,长效抗胆碱能代理(喇嘛),在干燥粉胶囊装置。一项26周、大型(n = 2144)、随机对照试验(RCT)是严重慢性阻塞性肺病患者QVA149其单组分相比,非盲tiotropium和安慰剂,所有每日服用一次。QVA149改善呼吸困难和与健康有关的生活质量,显著优于安慰剂和tiotropium,但并不对其单组分。QVA149明显比单组分更有效,但不是tiotropium的肺功能(衡量使用槽在1 s (FEV用力呼气量1))。这些数据扩展的结果相关的评估QVA149对肺功能的影响(3,4心血管安全[],短期(14天)5)和长期(6 - 12个月)”一般“安全2,3]。严重,非常严重的慢性阻塞性肺病患者的一项研究和恶化的历史表明,QVA149中度到重度的发作率减少12%相比,格隆(这种差异显著)和10%相比,非盲tiotropium(不重要)。更明显的影响被发现对于轻度发作,并且意义重大与格隆和tiotropium。这一发现的临床意义不是阐明,尽管关于健康状况(类似的差异被发现6]。
理由在慢性阻塞性肺病支气管扩张剂的组合
而支气管扩张药被认为是慢性阻塞性肺病药物治疗的基石,有明显的药理β相结合的理论基础2受体激动剂和anti-muscarinic代理,最近了7]。气道平滑肌细胞(ASM)表达β2-adrenoreceptors回应他们放松平滑肌受体激动剂,和抗胆碱能药物阻止ASM受体,阻止他们被乙酰胆碱激活。因此,添加剂的影响可以预期,导致增加1)获得bronchodilation和2)的可能性的大小对肺功能的影响。此外,肾上腺素能和胆碱能通路之间的相互作用可能导致协同效应。尽管这些观察,网络的性质(相加或协同)临床结果表明,β2受体激动剂、抗胆碱能类并不是完全从药理学角度阐明。
初步研究评估合并施打使用短效代理发现两类组合对肺功能的影响大于可以获得与单个代理(7]。减少额外的恶化率也报道。同样的,额外的对肺功能的影响和症状评分观察当结合剂不同持续时间的行动(萨巴+喇嘛或腊八+央行)。最后,急性和慢性合并施打腊八,喇嘛在单独的吸入器是提供更大的显示bronchodilation比独自代理。此外,一些研究发现,许多成果等症状,健康状况和使用救援支气管扩张剂受益者这相结合的策略。同时观察通常是统计上显著的差异,他们的临床意义尚不清楚,因为他们没有达到“最低限度的临床重要差异”的阈值。因此,大多数指南建议将两个长效支气管扩张剂只有当一个人没有缓解症状,而不是一线选择(8,9]。值得注意的是,所有的研究评估这种组合方法报道全面优秀的安全性。
完全,看起来连贯发展长效支气管扩张剂的组合来提高功效(至少,添加剂的影响)和实用性(一个吸入器,一旦日常管理,可能有利于坚持治疗)不增加副作用。
我们能期望从支气管扩张剂的组合在慢性阻塞性肺病?
当新的药理治疗慢性阻塞性肺病或组合是评估在临床试验中,一个常见的批评是对临床结果的影响的大小程度相对较低。这样的声明需要投入的角度。慢性阻塞性肺病是一种多方面的疾病的气道和肺实质疾病,近端和远端气道介入和可逆与不可逆组件。
的主要症状是呼吸困难和在健康状况损害中起着重要的作用。肺恶性通货膨胀是一个占主导地位的行列式呼吸困难和支气管扩张药主要针对减少通过减少气流限制水平。支气管扩张药也能减少发作的频率通过辩论机制(9]。
在慢性阻塞性肺病,气流限制很大程度上是由于气道结构变化主要影响呼吸道阻力,特别是在小型航空公司而言10]。此外,肺气肿,由细支气管损失之前11),导致小气道阻力增加。这些现象在很大程度上是不可逆转的。因此,支气管扩张剂的有益作用本质上是有限的自然疾病和1和2之间的差异的平均大小支气管扩张剂不能是巨大的。我们应该牢记这一点当口译相关的结果,虽然这并不意味着这些代理是无用的,他们已被证明提供改善肺功能,呼吸困难的感觉,运动耐量,健康状况和预防急性加重(8,12]。
达到最小临床重要的差别:一个梦想或者一个可实现的目标?
在目前的高度约束的经济背景下,新的治疗方法是由卫生部门审查强度增加。增加的现实功效应该针对每个组件表现出有利的安全性。当前的全球倡议对慢性阻塞性肺疾病(黄金)文档并没有真正提出一个进步逐步(第一,那么二线)策略,但只提到腊八之间的选择,喇嘛和腊八+喇嘛必须考虑个人的治疗反应,和腊八+喇嘛治疗的黄金组合替代选项B, C和D阶段。国家健康和临床研究所指南建议腊八,喇嘛或吸入激素(ICS) /腊八作为第一选择,这取决于FEV1和症状。腊八+喇嘛组合被认为只作为替代ICS /腊八当ICS治疗是拒绝或不容忍9]。一些临床试验评估单独设备结合支气管扩张剂治疗定义这些疗法应该站在治疗指南。
尽管FEV1还“活着”,这仅仅是一个先决条件评估支气管扩张药的功效和有效性:换句话说,它肯定不是一个有价值的单一的端点在慢性阻塞性肺病。研究进行了建立所谓的“临床意义的阈值”或“最小临床重要差异”(MCID),即。需要确定大小的影响病人感知的好处。其中一些研究提出FEV1阈值来区分临床相关与临床上无关紧要的变化这个变量(13]。虽然这些阈值可能的价值评估的机会获得相关的临床疗效,其价值预测这种影响是有限的。事实上,给FEV太多的重量1阈值有点精神分裂,因为穷人治疗对气流阻塞的影响和临床结果之间的联系(呼吸困难、健康状况)证明。因此,为临床开发MCIDs似乎更相关的变量(14,15]。方法探索MCIDs遵循两种方法:锚固和统计。基本上,锚定方法依赖于变量的变化之间的关系的兴趣和一个或多个参考变量,即。变量已经建立了MCID或Likert-like尺度要求病人或医疗专业年级多少他们认为改变。统计方法是基于值的分布记录感兴趣的人群中。必须提出以来,这些方法是完全满意的结果受到多种因素的影响,其中包括人口特征(如。疾病严重程度、可逆性和伴随的治疗),引用变量选择和治疗时间。因此,结论必须保持谨慎。总的来说,它可能是可取的(即。更多的临床相关的,特别是从个体的角度)来表达结果的比例的患者治疗效果达到MCID比而言,意味着治疗效果。在发光研究中,影响QVA149过渡呼吸困难指数(TDI) 0.51分高于tiotropium:一方面,这只是一半的TDI MCID(1分)。但另一方面,TDI的患者的比例提高了超过1点高出约10%(绝对增加)与QVA149 tiotropium(15%相对增加,这可能是有趣的从个体临床的角度来看)。
最后,三个特点QVA149可能有利于坚持治疗,从而促使集成处理算法:每天换一次剂量,两个代理在一个设备和快速的行动16]。然而,这些特征相结合的实际影响COPD患者的依从性和治疗效果仍有待正式评估。
慢性阻塞性肺病特定表型应该有针对性的吗?
它早就知道,COPD是一种异质性疾病,包括不同程度的患者支气管与肺气肿的概要文件(17]。在当下的时代P4医学(个性化、预测、预防和参与式)(18),确定相关的表型反应治疗临床兴趣肯定是为了帮助赋予个性疗法。最后版本的黄金文档识别患者根据症状和急性加重的风险,FEV的反映1水平和恶化的历史。黄金阶段与不同的预后相关,健康状况恶化风险和并发症的频率(19]。如何关联对治疗的反应和他们如何可以修改治疗保证未来的调查。
无数可能的预测因素对支气管扩张剂治疗已经调查了包括年龄、性别、吸烟情况、气流阻塞的严重程度,急性支气管扩张剂可逆性,之前发作的历史和伴随的治疗(吸入糖皮质激素);大多数研究实际上未能识别更重要的子组反应(20.- - - - - -22]。因此,Batemanet al。(2)没有发现任何显著性差异在肺功能改善根据年龄、性别和ICS使用。尽管患者的肺功能改善更温和与严重的气流阻塞,效果还是统计学和临床重要的在那些有严重的气流阻塞。
有人提出急性支气管扩张剂可逆性可能临床应对患者长期治疗。然而,一些研究发现可逆性是变量在给定的病人,不预测长期的结果,导致作者认为这是一个“不可靠的表型”[23]。另一种方法可以评估支气管扩张剂影响支气管与肺气肿的表型,假设这样的治疗不太可能产生有利影响当病人有一个比“紧缩”疾病“破坏性的”。高分辨率ct (HRCT)扫描,静息肺容积和扩散能力的肺一氧化碳感兴趣的潜在促进识别这些表型。HRCT扫描能够调查气道壁尺寸和肺气肿,逆相关的严重的慢性阻塞性肺病(24]。然而,这些CT指标与临床的关系数据特性,比如吐痰,支气管扩张剂可逆性或恶化是矛盾的25- - - - - -28]。增加休息恶性通货膨胀与更多有关bronchodilator-induced急性体积通货紧缩(29日),减少锻炼呼吸困难(30.),但其预测价值在个人的层面并没有被调查。低转移因子与减少有关急性支气管扩张剂反应(31日),但很少被研究的预测长期影响(32]。最后,气道炎症表型与急性支气管扩张剂反应,存在时更大的嗜酸性粒细胞的炎症反应(33]。
总之,临床反应,支气管扩张剂的识别是一个尚未解决的挑战。而研究Bateman等。(2)地址组合的影响与单bronchodilation,另一个重要问题是双重bronchodilation的定位与ICS-LABA组合在慢性阻塞性肺病的治疗策略:一些表型可能与主要回应这些组合之一。这些代理的定义各自的角色需要交头接耳地比较调查发作也呼吸困难,锻炼宽容和健康状况。严重慢性阻塞性肺病患者和无发作史,QVA149可以改善肺功能和呼吸困难多salmeterol-fluticasone组合,健康状况的方面无显著差异(34]。还需要进一步的研究来探讨这些方法比较在以前加剧病人。
关键信息
的大小的影响任何药物治疗在慢性阻塞性肺病本质上是有限的。这并不意味着这些方法是无用的。有些人可能认为这只是自己有限的治疗效果并不是一个具有成本效益的,而是一种慈悲的态度。这可能是真的,但提供一些缓解患者也可能被视为一种受人尊敬的富有同情心的态度,考虑整体的慢性阻塞性肺病负担方面的障碍。
在同一行,临床试验的结果的解释必须谨慎,关于“最小临床重要差异”的概念,因为许多因素可能影响MCID阈值。
研究战略应该是开发更好的解除条件范围的伞下慢性阻塞性肺病,然后更好地理解潜在的专门管理对于一个给定的病人。这个策略,尽管其成本和不确定性,应该使用在一个创新的治疗发展的早期阶段。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年9月26日。
- 接受2013年9月26日。
- ©2013人队