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多药抗性结核(MDR-TB)是一个越来越大的全局问题。世界卫生组织(世卫组织)指导原则状况,涉嫌MDR-TB的所有患者应给予第2组可注射剂,通常是氨基糖苷类。但是,在长时间服用时,这些可能导致肾毒性,神经毒性和不可逆的耳毒性[1,2].
氨基糖苷相关的渐进式听力损失,从高到低的会话频率声音(0.5-2 kHz),影响MDR-TB患者的至少19%[3.,4].大多数评估是基于自我报告的听力损失,这很可能大大低估了受影响的真实比例。虽然耳蜗和前庭功能都可能受损,但主要是耳蜗受损。这使得听力学测试,特别是检测音调阈值变化的连续听力学图,成为评估耳毒性的有用方法,特别是非对话性超高频损失[3.- - - - - -5].
尽管如此,对于氨基糖苷治疗的耐多药结核病患者,目前还没有被广泛接受的耳毒性监测方案。在基线评估后,建议每周或每两周进行一次听力记录,但由于财政和后勤方面的障碍,可能只能进行每月一次的评估[4].
我们试图利用长期阿米卡星确定受试者密集评估的实用性,以及我们是否检测到高频听力损失的早期变化,可以帮助临床管理,因此避免主观耳毒性。
对2009年至2011年期间在伦敦耐多药结核病服务单一地点接受阿米卡星治疗的所有耐多药结核病患者进行了回顾性数据审查。这包括听力测试、肾脏评估和血清药物浓度的信息。阿米卡星静脉滴注15 mg·kg−1每日早上一次体重(最多1克),随后根据毒性或临床决定调整给药频率。本病例系列是我们耐药结核病管理服务评估的一部分,因此不需要伦理审查。
听力评估是根据当地标准协议进行的,测试从250赫兹到8000赫兹的8个频率。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)指南对治疗前基线的听力损失进行分级。一级听力损失定义为在两个不同的听觉频率下15-25 dB的损失。开始治疗5天内的基线记录被认为是有效的,因为在此期间一般未见阿米卡星最早的耳毒性表现[5,6].
综述了12名患者(10名雄性,中位数(24-33岁)的年龄(24-33岁)。八是南亚,三个东欧和东非。一切都是艾滋病毒阴性,没有慢性肾或肝病的证据。
阿米卡星的中位(四分位数范围)剂量为98.2 (80.8-111.2)g,中位(四分位数范围)为122(92-144)天。阿米卡星谷水平每7(3-10)天测量一次中位数(四分位数范围),并始终在目标范围内。在治疗期间,患者的中位数(四分位数范围)为6.5(4-7.3),每周2.3(2-3.3)次。7名患者(58%)在开始阿米卡星治疗后3(-2-3)天接受了有效的基线听力图。其余5例患者在治疗开始后11天(8-22)进行基线或第一次听图检查。
在7(58%)受试者中发生了视听可检测的听力损失(表1).4例有NCI CTCAE分级听力损失,3例有一个频率的持续变化,因此引起听力学家的关注。在两个病例中,患者也报告了听力损失。三名(25%)主诉耳鸣。10人(83%)在治疗开始时比计划提前停用阿米卡星。在8例病例中,这是由于听力方面的抱怨(1例因严重耳鸣而停用阿米卡星)。两名患者因与听力无关的原因停止服用药物(表1).没有病人用不同的注射药物代替阿米卡星。自治疗结束以来,没有出现结核复发病例。
停用阿米卡星后,所有4名可分级听力损失的受试者均有进一步纯音测听。其中三名患者在戒烟后出现了更严重的听力损失。另外8名患者中有5人有治疗后一次性的听力图;没有显示进展(表1).
患者的肾脏评估(估计肾小球滤过率,eGFR)在中位(四分位数范围)间隔7(3-10)天进行。肾功能始终≥90 mL·min−1治疗前、期间和之后。
新的世卫组织指南建议在MDR-TB中建议至少8个月的氨基糖苷处理[1,7].这反映了这些药物的重要性,尽管它们有毒性。然而,该指南并没有建议测试、分类或避免听力损失的策略。
相信早期发现耳毒性和适当的临床管理可以最大限度地减少治疗的不良影响,我们制定了基线测听和使用阿米卡星时每两周评估的政策。通过一些努力,这通常是实现的,并导致治疗修改,如果高频耳毒性观察到。
尽管如此,加上常规的槽药水平监测,我们的策略并没有避免耳毒性:大约4个月后,超过一半的患者有听觉可检测的听力丧失和四分之一发达的主观耳鸣。关注,三分之一可以被归类为渐变(即。在两种频率≥15 dB)停用阿米卡星后听力损失继续恶化。这一点以前曾有过报道;由于听力损失较轻的患者似乎没有类似的过程,我们的数据表明,早期,小但持续的变化在较高的频率应该触发使用听力保护策略,如下所述[2].
与以往报道的肾毒性作为氨基糖苷治疗的常见不良事件相比,我们的队列患者维持了正常的肾功能[2].我们单位的政策是给予单剂量、早晨阿米卡星治疗,并定期监测药物水平。
在等待进一步数据的情况下,为了尽可能降低耳毒性,我们建议所有开始服用阿米卡星的患者在开始治疗的5天内进行基线听力图。如果在治疗中,听力图显示早期持续的变化,可以停用阿米卡星,修改剂量或频率,或使用替代注射药物[8].
美国语言听力协会(ASHA)建议在一个频率下≥20dB损耗的耳毒阈值,或者≥10dB损失[1].这将检测出所有的耳毒性病例,尽管将缩短三分之二的受试者的阿米卡星治疗时间,总体中位数为71天。考虑到氨基糖苷类药物在治疗方案中的重要性,这个阈值显得过于敏感,最好在6千赫或8千赫时使用≥15分贝的损失率,在任何单个听力图伴有耳鸣,或在无症状的情况下使用连续两次听力图。根据我们的数据,这将避免长期的听力损失,但不会导致很早就停用阿米卡星。提出的策略可以进行前瞻性评价。
测试更高频率(最高20 000 Hz)的变化也可能有助于发现早期的损害,从而避免有症状的、可能不可逆的听力损失,从而影响语言频率[9].然而,这并不经常可用;使用诸如N乙酰半胱氨酸(10.也没有检测与氨基糖苷诱导的听力损失相关的特定线粒体突变。值得注意的是,当应用于南非耐多药结核病人群时,后者产生了巨大的成本,但没有明显的效益[11.].
总之,尽管经常观众评估,但在我们的经验中,Amikacin相关的耳毒性似乎是常见的,并且在我们的经验中,通常导致在3-5个月后的治疗停止。避免MDR-TB中的短期和长期视听损伤需要组合策略,包括系统高频评估和量身定制的药物剂量优化。如何为大多数患有潜在生命的MDR-TB的大多数患者来实现这一目标仍然是一个重要和重要的全球挑战。
脚注
支持声明:M. Lipman由HEFCE-NHS临床高级讲师资助。
利益冲突:无声明。
- 已收到2012年11月14日。
- 接受2013年2月6日。
- ©2013年