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治疗抗性哮喘代表了显着的未核心临床需求。由于缺乏治疗选择,许多患者尽管升值了相关的系统性不良反应,但仍获得长期口腔类固醇的治疗。虽然用奥马拉马布的抗IgE治疗提供福利,并且令人振奋的是对白细胞介素(IL)-5和IL-13的单克隆抗体的结果进行了促进结果[1,2],所有这些治疗都针对t辅助细胞2型(Th2)定向疾病的亚群患者。
Mycophenolate mofetil (MMF)是一种可逆的肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂,这种酶是T-和b细胞合成鸟嘌呤所需的[3.].它最常用于预防移植器官排斥反应,但也越来越多地用于治疗炎症性疾病,如结缔组织疾病和系统性血管炎。
2009年1月,我院1例终身严重难治性哮喘患者,尽管使用大剂量吸入皮质类固醇、常规口服类固醇和雾化支气管扩张剂,但控制不良,因共存的未分化血管炎而使用MMF。在接下来的一年里,他的病情急剧好转,住院人数减少,口服类固醇减少,体重下降,生活质量和运动能力改善。鉴于这一经验,另一个对所有标准疗法都有严重抵抗的哮喘患者被放置在MMF上。该患者的临床表现也有显著改善。随后,我们又对20例MMF患者进行了治疗,结果各不相同,共22例,我们在此报告。
根据哮喘控制问卷(ACQ)的测量,所有开始使用MMF的患者都接受了至少12个月的专科哮喘治疗,尽管哮喘指南第4步或第5步的管理控制很差,并且经常恶化(每年至少两次),需要口服皮质类固醇。在所有患者中,标准疗法要么不适用,要么失败;开放标签MMF在继续维持治疗的同时开始。我们没有通过特应性状态、炎症标志物或吸烟史来限制MMF治疗;患者中没有吸烟者。
MMF从每天500毫克开始,每4周增加500毫克。每天超过500毫克的剂量被分成不同的剂量。剂量最大为每天3000毫克,除非受到不良反应的限制或由于足够有利的结果而停止在一个较低的水平。患者被告知潜在的风险,在该部门的经验,以及由于缺乏试验数据而“擅自”使用药物。在每个剂量水平进行安全监测,检查全血细胞计数、肾功能和肝酶。如果总白细胞计数<3.5×10,则停止MMF9l−1,中性粒细胞< 2×109l−1,血小板< 150×109l−1,血清肌酐>140 μmol·L−1或血清丙氨酸转移酶升至正常上限的三倍。
22例患者(9名男性,平均年龄50.6岁)开始服用MMF。6人在治疗初期因胃肠道副作用、心悸、头晕或肝功能检查异常而不能耐受该药物。这些患者没有增加MMF并停止了MMF(平均治疗时间2个月,范围0.2-4个月)。这些患者的长期疗效无法评估,当他们开始其他治疗或参加临床试验时,没有MMF的疾病稳定性无法评估。在剩下的16例患者中,所有患者都服用了至少6个月的MMF,即使没有客观或主观的好处,也被纳入了接下来的分析。12例患者仍在服用MMF, 4例患者因缺乏疗效而停药(3例患者无客观效果,1例患者无主观改善)。MMF达到的中位剂量(范围)为每天2000 (1000-3000)mg。数据显示为MMF治疗前和MMF治疗后的数据,代表决定停止治疗时收集的数据,或到2012年9月1日仍在治疗的患者的数据。数据表示为中位数(四分位范围),配对数据使用Wilcoxon配对符号秩检验进行分析。
患者一般有长期哮喘,中位(四分位数范围)诊断时间为25(13.5-46)年,接受哮喘专科治疗36(17-52)个月。14例在MMF前获得痰诱导。其中嗜酸性粒细胞占4(1.1 ~ 14.2)%,中性粒细胞占37.3(25.5 ~ 48.4)%。血清总IgE为42.5 (23.0-294.3)IU·mL−1,13是皮肤刺染阳性的常见气体合金属和Feno.流速50ml·min−1为21.3 (9.9-42.8)ppb。MMF治疗时间为12.5(7.3-19.0)个月。
MMF治疗后,1秒用力呼气量(FEV1)从46.5(34.3-72.3)%pred增加到70.1(46.0-76.0)%pred(p = 0.008),ACQ6从3.4(2.5-4.1)指向2.5(1.0-3.6)点(p = 0.01)和6个月内的加剧次数从4(3-6)降至1(0-3)(P <0.001)(图1)。外周血嗜酸性粒细胞计数从0.2(0.1-0.4)×10降低9l−10.1(0.0 - -0.3)×109l-1MMF组(p=0.05)。口服(10.0(0.0-18.8)至5.0 (0.0-13.8)mg / d (p=0.38))或吸入(2800 (1600-3850)μg / d相当于1800 (1600-2400)μg / d)糖皮质激素剂量(p=0.07)均无显著变化。体重指数从28.7 (25.2-35.4)kg·m略有下降−2至28.1 (25.3-34.1)kg·m−2(p = 0.003)。上述任何结果与上述预处理调查之间均无显著相关性。
MMF改善了许多哮喘控制措施,包括ACQ6, FEV1和加剧率。尽管具有高剂量吸入糖皮质激素,长效β-激动剂和11名患者口腔糖皮质激素的预先存在治疗,但这些改善是显而易见的。总体而言,22名患者中的12名开始耐受MMF治疗和受益于这种干预的患者。这代表了抗治疗哮喘中最大的MMF壳体系列。以前只有一个案例报告[4]以及一份关于Churg-Strauss-like综合症有益经验的报告[5].
MMF减少哮喘动物模型中的IL-5代,也可以在哮喘学的外周血单核细胞中体外[6].然而,单凭这一点并不能解释我们患者的获益,因为抗il -5抗体mepolizumab并不能改善ACQ或FEV1尽管减少了哮喘恶化频率[1].更广泛的T细胞靶向可能具有更大的好处;符合这一致的是,在治疗抗性哮喘中具有环孢菌素和偶氮嘌呤的益处报告[7].
然而,必须认识到,这些阳性结果在开放标签案例系列中出现。虽然这些患者的大多数已被其他新型疗法试验,但在包括在正式试验中注册的疗法,MMF似乎具有效果,其中这些其他药物没有,安慰剂效应[8不能排除。从上下文来看,我们也认识到,小型研究的发现并不总是得到大型正式试验的支持,就像可溶性肿瘤坏死因子-α受体依那西普(etanercept)在严重哮喘中的研究一样,在采用新疗法时,风险/收益是一个重要的考虑因素[9].
单独使用MMF的长期安全性很难评估,因为它通常与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇联合使用。单独使用MMF越来越普遍,例如狼疮肾炎;在这种情况下,接受MMF治疗的患者中有25%因副作用而停止,而上呼吸道感染的发生率为35%,关节痛为25%,白细胞减少为23% [10].更多关于潜在的血液学效应,它在治疗早期出现并且是可逆的,以及淋巴抑制性疾病和非甘露肿瘤皮肤癌的少量发病率。因此,我们的结果不应转化为标准方法。尽管如此,我们认为,迄今为止,我们认为,迄今为止,我们足够令人鼓舞,以支持正式随机安慰剂对照试验,进一步调查这种治疗方法作为一种新的潜在,口服治疗抗性严重哮喘。
脚注
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年2月11日。
- 接受2013年5月28日。
- ©ers 2013.