文摘
阶段III nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)包含了异构组患者,其中一些可能是潜在的候选人治疗手术,尽管对于大多数手术不是一个选择。推荐治疗不可切除的患者III期疾病并发胸化疗和放疗治疗,尽管这种双重模式治疗生存依然令人失望。小说类的代理包括靶向治疗已被证明可以改善晚期NSCLC预后,提高的可能性,这些代理可能好处多模式治疗与化疗相结合。这里我们考虑新药剂与化疗相结合的基本原理和临床研究评估的证据多通道管理策略不可切除的患者III期非小细胞肺癌。
文摘
的基本原理结合新代理与放化疗治疗III期非小细胞肺癌和临床研究的数据http://ow.ly/nuE1d
介绍
Nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)占绝大多数(∼85%)的肺癌病例,负责每年估计有140万人死亡(1]。当在早期非小细胞肺癌诊断,当肿瘤仍然是局部的(I / II阶段),手术提供了一个潜在的治疗方法。然而,局部扩散或转移通常是在诊断时已有,部分占总体预后不良。远处转移或胸腔积液患者(四期)2年生存率小于10% (2使用以铂为基础的化疗对比)和姑息治疗,可能结合靶向制剂(3,4]。
III期疾病占有中间位置之间可切除的阶段i ii疾病和不可切除的四期疾病,和包括异构组患者的预后不同,肿瘤分期和治疗。对选定的病人手术切除是一种选择。临床实践对resectability阶段iii a疾病往往遵循国家指导方针,但无纵隔参与(TNM分期(肿瘤、节点转移)T3N1M0)通常被认为是可切除的,虽然可能resectability在纵隔参与(T1-3N2M0)是相当大的争论的话题,一般随机对照试验显示无显著差异在总体存活率与放疗和化疗相比5- - - - - -8]。阶段希望疾病通常被认为是不可切除的由于侧节点的参与,虽然选择T4N2M0肿瘤患者和单一位置N2参与可能候选人切除。化疗和(或)放疗与手术相结合的多通道管理的一部分是一个活跃的研究领域和相当大的争论9- - - - - -11),但超出了当前的审查范围。
当前患者的标准治疗不可切除的III期非小细胞肺癌并发胸以铂为基础的化疗和放疗治疗(4,12,13]。随机的临床试验和结果的普遍趋势显示仅在支持联合化疗与放疗(14- - - - - -23),以及伴随而序贯放化疗(24- - - - - -30.]。然而,许多病人被认为不适合化疗,特别是并发管理,由于表现不佳状态或存在严重的并发症。
尽管数据支持同步放化疗,许多重要的问题仍然存在。代理的结合,交付的总剂量和政府的安排都必须被认为是为了优化化疗组件,但目前所有这些领域的数据不足。归纳和整合策略进行了调查,但没有显示一致的好处(26,31日,32),试图建立一个有效的维持疗法迄今为止这个设置成功。
因为缺乏数据也有关于放射治疗的最优策略。不同辐射剂量研究管理根据不同的时间表(33),包括hyperfractionated加速放疗(18,34,35),但没有提供足够的数据来得出公司的结论。连续hyperfractionated加速放疗(图/ CHARTWEL)未能显示一致的生存受益与常规分次放疗相比,当结合化疗在临床试验中18,35,36)和急性毒性的风险增加,尤其是食管炎(37]。更新的技术,如立体定向、强度和图像引导放疗、没有充分评估多模式治疗的一个组成部分,先进的疾病,因此,常规分次放射治疗仍然是标准的治疗方法。的潜在好处预防性头颅照射,防止脑转移为非小细胞肺癌放化疗后还需要进一步调查(38]。
最近,我们理解的进展的分子病理学NSCLC已经确定新的目标和策略,建立补充疗法。一个关键的挑战是研究如何最好的使用这些新的治疗方法和当前的形式改善患者的结果。叙述回顾检查可用的证据与新兴市场和建立多模式治疗方法治疗。
多峰性治疗的新策略
有一个迫切需要改善不可切除的三期NSCLC患者的管理。与目前的标准治疗,局部肿瘤控制不佳,远处转移是常见的和长期生存依然贫穷30.]。目前,不可能预测哪些患者将受益于放化疗,尽管一些试验表明,诱导化疗的反应是需要为了进一步受益于化疗放疗期间(39]。
目前正在调查一系列新的治疗选择的多峰性非小细胞肺癌的管理方法,包括小说放射治疗技术和新的生物制剂。这引发了进一步的问题应该如何使用新兴的治疗方案与放化疗以理性的方式。
新代理:现有的证据
新类的代理已经或正在研究的潜在组件多峰性治疗不可切除的III期非小细胞肺癌。通过引入新类的代理,以不同的方式和不同的目标,能够识别这些患者最有可能受益于一个特定的靶向治疗将会越来越重要。各种致癌突变被认为是潜在的分子生物标志物可以预测响应靶向治疗,包括表皮生长因子受体(表皮生长因子受体)突变状态或h值(40),间变性淋巴瘤激酶(碱性)易位41,42和c-Met放大43),并可能发挥重要作用在指导治疗选择个性化的多模式治疗(44]。
EGFR通路的抑制剂
有一个很好的理论依据EGFR抑制与放疗相结合。Upregulation通过表皮生长因子受体信号通路参与各种pro-oncogenic过程,包括细胞增殖、入侵、生存和血管生成。表皮生长因子受体通常在非小细胞肺癌患者(∼30 - 80%的患者)和电离辐射激活肿瘤细胞表皮生长因子受体信号,可能减少对放疗的敏感性(45]。因此,表皮生长因子受体抑制剂可能有协同作用,与放疗相结合,使感光肿瘤放射治疗除了直接抗增殖效果。在调度方面,这个主张EGFR抑制并发与放射治疗,虽然临床证据表明,放疗后维护EGFR抑制可能是有益的在控制残留病与相对抗放射性的克隆(46]。
体细胞表皮生长因子受体突变被发现在10 - 20%的白种人的肺癌患者,主要涉及突变导致表皮生长因子受体酪氨酸激酶的组成性激活。肿瘤与这些突变高度敏感的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),已被证明是更有效的比标准化疗患者表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌(47]。此外,酪氨酸激酶结构域突变的非小细胞肺癌肿瘤显示增强放疗敏感性[48]。因此,多峰性疗法包括放疗和TKI EGFR-sensitising突变患者可能非常有用。
获得性耐药在非小细胞肺癌靶向治疗是一个问题,和其他癌症一样,随着时间的推移和发展在几乎所有患者。获得性耐药的机制被认为涉及替代激活酪氨酸激酶途径,增加血管生成和本构激活下游介质。各种策略旨在克服获得性耐药,包括结合抑制表皮生长因子受体的单克隆抗体和TKI,失败了。然而最近,双重靶向表皮生长因子受体的单克隆抗体(西妥昔单抗)和pan-ErbB拦截器(afatinib)已经成为一种很有前途的方法与非小细胞肺癌患者和获得性耐药表皮生长因子受体TKIs [49]。
表皮生长因子受体抑制剂,评估结合放疗或化疗治疗非小细胞肺癌包括单克隆抗体西妥昔单抗和TKIs吉非替尼和埃罗替尼(表1)。数据是有限的但提供一些初步的见解。
西妥昔单抗
临床数据支持的基本原理结合放疗和西妥昔单抗、展示协同抗肿瘤对人类活动鳞状细胞癌异种移植来自头部和颈部,显然涉及标明辐射损伤修复和抑制血管生成和抗增殖作用(70年]。同样,在异种移植的人类EGFR-overexpressing非小细胞肺癌细胞系,西妥昔单抗的结合和放疗明显增强的肿瘤生长抑制而不是独自形态,也有类似的活动来进行放化疗。最大的抑制肿瘤生长被认为与三重联合治疗与放疗、西妥昔单抗和化疗,虽然与放疗联合西妥昔单抗或化疗相比差异不显著(71年]。
添加西妥昔单抗的影响放疗治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌是评估在一个随机临床研究为6 - 7周,患者接受放疗(n = 211)单独或与西妥昔单抗(n = 213;每周400毫克剂量的西妥昔单抗·m−2并发与放射治疗,其次是七周剂量的西妥昔单抗250 mg·m−2)。总体中位数生存与组合形态显著提高治疗与放射治疗(49.0与29.3个月,风险比0.73;p = 0.018)。不良反应的类型和发生率相似,除了acneiform皮疹和输液反应的发生更加频繁,当西妥昔单抗与放射治疗(72年]。
I / II期研究结果结合西妥昔单抗对III期非小细胞肺癌放射治疗建议这是一个可行的策略,和可接受的安全性和有前途的生存数据(表1);总体生存范围从15到23个月和毒性似乎没有比化疗(50,51,54- - - - - -56]。最近的研究调查西妥昔单抗与化疗的组合表明,这至少三峰的策略是可行的(52,53,57]。在一个手臂研究(n = 87),平均生存22.7个月是有前途的52]。一项随机研究比较化疗并发西妥昔单抗要么有或没有没有发现额外的生存受益与西妥昔单抗(18个月的生存时间分别为54%和58%;n = 101)。的西妥昔单抗化疗没有显著恶化毒性(53]。另一个随机二期研究最近报道没有区别目标控制在24周西妥昔单抗与并发顺铂和放疗(66 Gy),尽管长期疾病控制和生存数据尚未公布(57]。正在进行的研究,归纳了西妥昔单抗结合放疗或化疗表2。
吉非替尼
吉非替尼的辐射敏感度增加非小细胞肺癌细胞株(73年,74年),至少部分通过抑制DNA修复机制(74年]。26的前瞻性研究阶段III / IV非小细胞肺癌患者接受吉非替尼250毫克或埃罗替尼150毫克每日并发放疗+ (70 Gy),总体中位数生存和无进展生存(PFS)分别为10.2和21.8个月。安全是可以接受的,可控的急性皮肤,血液学的、食管、肺毒性(62年]。另一项研究并发吉非替尼和放射治疗不可切除的III期非小细胞肺癌后终止两个病人退出后肺毒性。EGFR-sensitising突变被发现在两个病人,其中有一个部分来研究治疗的反应和总体存活率> 5年。作者得出结论,而没有选择的组合并不值得追求的病人,可能值得进一步调查患者的局部晚期非小细胞肺癌和EGFR-sensitising突变(60]。
临床研究也调查了吉非替尼的结合放化疗。治疗不可切除的患者23 III期疾病的两个周期卡铂/伊立替康/紫杉醇诱导化疗随后并发吉非替尼治疗(250 mg·−1开始,在41天),化疗(卡铂/紫杉醇)和三维构象放疗(74 Gy)导致16 - 9个月的中位总生存和PFS。小学三年级毒性是食管炎(19.5%)和心律失常(9.5%)(58]。
在另一项研究中,16例不可切除的III期非小细胞肺癌和良好的性能状态(0 - 1)与吉非替尼治疗并发(250 mg·−1)+三维构象放疗(70 Gy)和多西他赛(15 - 30毫克剂量升级·m−2每周)。患者接受整合治疗两个周期的多西他赛75 mg·m−2和维护与吉非替尼治疗。生存中值为21个月和整体回应率为46%。然而,毒性相对较高的速度令人失望3 - 4年级食管(27%)和肺(20%)毒性,特别是大剂量多西他赛(25 mg·m−2)[59]。Dose-limiting毒性(粒细胞减少性肺炎和肝酶升高)也遇到了两个的另一个阶段我学习的九个病人中吉非替尼与放疗与顺铂化疗并发管理(61年]。
30106年的第二阶段CALGB研究(n = 63)调查不同的多通道治疗策略根据病人的风险水平。Poor-risk患者(体重≥5%和/或性能状态2)治疗与诱导化疗并发吉非替尼和放疗(66 Gy)。诱导化疗后,好的风险患者(体重下降< 5%和性能状态0 - 1)接受吉非替尼同时使用相同的放疗和化疗(紫杉醇和卡铂)。吉非替尼与化疗的组合业绩令人失望,令人惊讶的是,中值总体生存期更长了poor-risk较好的风险患者(19个月,95%可信区间9.9 - -28.4个月与13个月,95%可信区间6.4 - -25.2个月)。没有生存或没有EGFR-sensitising患者之间的差别喀斯特突变(63年]。
希望吉非替尼可能是一个有效的选择维持治疗III期非小细胞肺癌放化疗后没有被满足。在第三阶段SWOG S0023试验中,243名患者接受并发放疗(61 Gy)和化疗(顺铂/依托泊苷)后面跟着三个周期的整合与多烯紫杉醇治疗。患者无疾病进展然后被随机分配到维护与吉非替尼或安慰剂治疗。生存与安慰剂与吉非替尼维护比(平均生存时间分别为23和35个月;p = 0.013),与肿瘤进展更快,而不是吉非替尼的毒性,显然占生存的差异(64年]。
埃罗替尼
Radiosensitising埃罗替尼的效果已被证明对人类肿瘤细胞系的范围,包括非小细胞肺癌。埃罗替尼似乎在不同层次采取行动提高辐射敏感度,包括诱导细胞周期阻滞/衰老和细胞凋亡,抑制细胞的重新和DNA损伤修复(75年,76年]。
一个阶段我研究评估埃罗替尼与两个不可切除III期非小细胞肺癌患者的化疗方案:1)埃罗替尼+放疗(66 Gy) +顺铂/依托泊苷化疗随后3周期多烯紫杉醇的整合;和2)卡铂/紫杉醇诱导疗法之后,埃罗替尼+放疗(66 Gy) +卡铂/紫杉醇。埃罗替尼的除了化疗似乎没有增加毒性但生存令人失望与方案(平均生存10.2和13.7个月)65年]。
最近的一项研究结果,所有46名患者同时接受埃罗替尼放疗(63 Gy)和化疗(卡铂/紫杉醇)更有前途。中位总生存期是25.8个月,1年,2年生存率为84%和75%,而PFS是13.6个月。毒性是可以接受的,三个三年级肺炎的报告,两份报告三年级三年级粉刺和一份报告的食管炎(67年]。
还近日报道i ii期试验结果评价结合TKI活动的埃罗替尼贝伐单抗与化疗抗血管新生的影响。患者(n = 45)不可切除的III期NSCLC接受诱导治疗与卡铂/紫杉醇和贝伐单抗随后并发放疗(74 Gy)和化疗(卡铂/紫杉醇与贝伐单抗和埃罗替尼)。整合与埃罗替尼及贝伐单抗治疗还计划但证实是不可行的。总体中位数生存和PFS是19个月和10个月,用客观反应率感应和整体治疗的39%和60%,分别。3 - 4年级食管炎被报道在29%的病人,一个病人开发了一个三年级tracheo-oesophageal瘘。调查人员得出的结论是,多通道方案似乎没有提供任何生存利益的代价很大的风险,例如,食管炎,所以不推荐(66年]。
抗血管新生药物
电离辐射诱发的表达一系列pro-angiogenic因素,包括血管内皮生长因子(VEGF),而辐射诱导upregulation信号通过VEGF受体(VEGFR)通路可能导致放疗失败增强血管修复的速度(77年]。敏化作用的肿瘤细胞对放射治疗已经证明与单克隆抗体针对VEGFR [78年)和VEGFR TKIs [79年,80年]。
抗血管新生药物已经或正在调查作为潜在的治疗在非小细胞肺癌的管理,包括单克隆抗体(如。贝伐单抗)和多靶向TKIs (如。舒尼替,索拉非尼和vandetanib)。
贝伐单抗
在评估贝伐单抗结合为III期非小细胞肺癌放化疗,令人失望的结果。贝伐单抗结合放疗和化疗的审判(培美曲塞/卡铂),其次是整合与贝伐单抗和培美曲塞/卡铂,然后早就停止了贝伐单抗的维护,当两个开发的五个不可切除的NSCLC患者trachea-oesophageal漏管。高trachea-oesophageal管状器官被认为类似的试验在小细胞肺癌患者69年)和高水平的溃疡和出血已经看到在其他肿瘤类型(贝伐单抗与化疗相结合81年,82年]。
瘘形成的风险似乎是特别相关的贝伐单抗与放射治疗的结合,类似的利率还没有被看到与化疗只研究是贝伐单抗的管理(83年]。似乎风险与治疗粘膜损伤的抑制辐射场由于bevacuzimab抗血管新生的影响。
使用贝伐单抗作为整合后,而不是同时,理论上放射治疗可能减少毒性和造瘘术的风险。然而,这种策略被证明是不成功的最近报道试点研究化疗对不可切除的III期非小细胞肺癌是整合与贝伐单抗和docletaxel紧随其后。患者高危地层分层为低收入和基于鳞状组织学、咯血或肿瘤的存在与空泡或接近主要的血管。位总生存期是23日和17个月低收入和高危患者,分别。两层都是提前关门,两例致命的咯血后的高危人群和低风险组由于缓慢的权责发生制68年]。
因此,看来,贝伐单抗与放疗不适合使用。此外,结果敦促谨慎在调查其他抗血管新生药物结合放疗或化疗,尤其是当计划调度和剂量。
多靶向TKIs
目前,尚无临床数据的使用小分子VEGFR TKIs结合为III期非小细胞肺癌放疗或化疗,虽然临床前研究提供一些支持策略。TKI Radiosensitising vandetanib效应,抑制EGFR和VEGFR途径,已经证明了在非小细胞肺癌的原位小鼠模型。很常见的肿瘤传播到胸壁orthotopically注入老鼠,因为它是在非小细胞肺癌患者。与vandetanib和放疗联合治疗显著降低肿瘤传播到胸壁,比单独形态或更有效的结合紫杉醇与放射治疗(84年]。Vandetanib也radiosensitising影响头颈癌细胞系和异种移植85年- - - - - -87年]。
舒尼替抑制信号通过血小板源生长因子受体(PDGFR)和VEGFR通路和被证明能增加人工胰脏癌的敏感性细胞辐射损伤。加入舒尼替辐射延迟肿瘤生长了30天,只有6天单独使用舒尼替与辐射仅10天(88年]。另一个双重PDGFR / VEGFR TKI索拉非尼似乎并没有影响人类结肠癌细胞系的辐射敏感度,但肿瘤异种移植增长大幅放缓与索拉非尼的组合和辐射而独自形态(89年]。
mTOR
哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,起着重要的作用在调节各种基本细胞功能,包括细胞生长和增殖和DNA修复。结合mTOR抑制剂everolimus与辐射导致协同抗肿瘤效应在人类非小细胞肺癌的异种移植模型,平均肿瘤体积减少73%与控制相比,显著减少大于单独everolimus或(38%;p < 0.001)或单独辐射(52%;(p = 0.015)90年]。添加mTOR抑制剂everolimus辐射治疗也已被证明能够促进辐射损伤结肠癌和胰腺癌细胞系和改善肿瘤控制在活的有机体内(91年]。radiosensitising mTOR的影响似乎操作主要在血管内皮(91年,92年]。辐射召回综合症可能是一个关注mTOR结合放疗时,根据情况下,患者接受mTOR (everolimus或temsirolimus)作为联合治疗后放射治疗对乳腺癌、前列腺癌或者卵巢癌93年]。
Cyclo-oxygenase抑制剂
选择性cyclo-oxygenase (COX) 2抑制被证明能增加肺癌细胞株对辐射的敏感性(94年- - - - - -96年]和各种化疗药物包括紫杉醇和irinocetan [97年]。cox - 2抑制剂塞来昔布的结合与放射治疗似乎是在与非小细胞肺癌患者的一个可行的策略。安全是可以接受的在第一阶段的研究包括一群局部晚期NSCLC患者接受塞来昔布在一天800毫克剂量·−1并发与姑息放疗(45 Gy)。主要毒性是年级1 - 2恶心和食管炎(98年]。i ii期临床试验,18花絮不可切除的阶段或III期NSCLC患者和表现不佳状态(性能状态2和/或减肥> 5%)收到塞来昔布(400 - 800 mg·−1)同时放疗(45 Gy 15分数或60 - 66 Gy 30-33分数),其次是维护与塞来昔布治疗。生存中值为10个月和1 - 2年生存率分别为44%和22%。毒性相媲美,典型的放射治疗(99年]。
塞来昔布的II期临床试验(800 mg·−1),并发紫杉醇/铂放化疗之后,塞来昔布早就停止了维护,由于令人失望的总体响应率。14个病人,一个病人5例完全缓解和部分反应,导致全面客观缓解率为42.9%。完全和部分反应被认为只有在健壮的患者减少前列腺素的主要代谢物的塞来昔布治疗开始前5天之后,认为这可能为反应提供一个生物标志物在非小细胞肺癌cox - 2抑制。多通道的主要毒性治疗肺和胃肠道,与一个高档(≥3)肺炎和两例高档吞咽困难、食管炎、吞咽痛(One hundred.]。
主动免疫治疗
大量的主动免疫疗法(治疗癌症疫苗)在非小细胞肺癌而接受调查。这些包括同种异体疫苗来自辐照非小细胞肺癌细胞株(belagenpumatucel-L),蛋白特异性疫苗(重组人表皮生长因子,纯化与黑素瘤相关抗原(法师)a3重组蛋白和端粒酶)和mucin-1目标抗原的癌症免疫疗法(L-BLP25和TG4010) (101年]。每个免疫疗法的机制不同抗原刺激,尽管许多合并immunoadjuvant加强免疫反应(101年]。例子包括L-BLP25、管理与辅助monophosphoryl脂质,目前正在调查主要化疗后不可切除的非小细胞肺癌的第三阶段开始(刺激目标抗原反应NSCLC)研究(表2)[102年),和MAGE-A3 AS02B作为辅助,IB的完整切除后阶段,II或III a NSCLC第三阶段MAGRIT (MAGE-A3作为辅助,非小细胞肺癌免疫疗法)试验(103年]。佐剂有强有力的免疫刺激性影响,重要的是要考虑管理的联合效应immunoadjuvant与其他疗法的多峰性方案。
目前没有临床数据的并发使用主动免疫治疗与放射治疗。然而,在其他类型的肿瘤临床试验,包括前列腺癌(104年)和胶质母细胞瘤(105年),提供证据的原则。照射肿瘤诱发一连串的pro-immunogenic效应包括先天和适应性免疫反应(106年- - - - - -108年)和初步证据表明放疗可能会与L-BLP25加强免疫疗法的影响(102年]。
结论
理性的,以证据为基础的决策治疗不可切除的III期非小细胞肺癌是一种挑战,考虑到关键问题优化每个个体的模式依然没有答案。此外,地区不确定性时用不同的形式组合在一起,新代理引入治疗医疗设备。
而化疗与辐射治疗并发现在不可切除III期非小细胞肺癌的标准治疗,没有一个方案可以被认为是标准。正在进行的研究继续尝试和确定最佳的化疗药物的组合,最有效的技术交付放疗和理想的日程管理放疗与化疗。
靶向治疗已经显示一些初始承诺在多峰性疗法,但坚实的证据一致的好处不可切除的III期NSCLC仍然缺乏。因此,他们目前没有迹象表明在日常实践中在此设置,需要进一步的调查。
越来越多的关注集中在个性化治疗,考虑各种因素包括处方特点,肿瘤组织学、治疗历史和并发症的出现。通过引入靶向治疗,通过离散的分子途径,使用生物标记物预测患者最有可能受益于一个特定的治疗是一个活跃的研究领域。这些生物标记物的最佳特征和最有用的目前表皮生长因子受体突变状态,但其他标记,如喀斯特突变和碱性易位,可能也会有价值的指导治疗决策。
为了提高不可切除的三期NSCLC患者的管理,许多关键问题依然存在。在我们看来,这些包括预后生物标记的发展,地方重点应在确定候选更高强度的系统性治疗,化疗方案的上下文中。此外,更大的升值的放疗和全身治疗,之间的相互作用和相结合的生物影响这两种模式在不同强度,是必需的。未来的研究应该包括的主要焦点附近的使用在活的有机体内模型开发的分子签名不可切除的III期肿瘤。这将促进肿瘤的治疗根据分子状态,通过使用重复活检,允许根据治疗早期治疗反应。这些步骤最终应该允许个性化和灵活的治疗方案对越来越多的病人成为现实。器官培养系统更紧密地多单元的模型,三维环境和可以用来区分肿瘤放射治疗与系统性相结合治疗的影响恶性和良性组织(109年]。这些在体外方法应该被包括在所有新的系统性的评估代理。
关于临床研究的优先考虑,抗表皮生长因子受体TKIs吉非替尼和埃罗替尼,筛选抑制剂crizotinib已经用于四期NSCLC患者的治疗。第一步可以启动i ii期临床试验的患者适当的基因改变接受系统性剂诱导治疗,然后同步放化疗。从这些研究的经验,包括后续的分子分析切片,和临床结果,包括形态和代谢成像,可以用于设计第三阶段的研究。进一步措施发展中多模式治疗将取决于这些调查的结果。
确认
编辑援助,包括起草和修订由作者的手稿,是由我提供福克纳(国际医药出版社,牛津大学,英国)由默克公司(达姆施塔特,德国)。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年9月11日。
- 接受2013年2月4日。
- ©2013人队