抽象的
慢性难治性呼吸困难是常见的,在晚期疾病中是痛苦的。尽管有I级证据支持使用阿片类药物治疗这种症状,但并非所有患者都受益。这项研究的目的是发现哪些患者特征可以预测呼吸困难的改善。
这是一个国际,多期,回顾性分析213个单独的汇集数据集,来自阿片类药物的四个临床试验,用于慢性难治性呼吸困难。“对阿片类药物的反应”被定义为1)对视觉模拟量表(VAS)和2)从基线VAS改善的相对值≥10%的相对值≥10%的绝对值。我们使用Logistic回归调查了基线预测器。
在最终模型中,较高的基线呼吸腹部强度强度得分强烈预测绝对和相对反应(P <0.001)。年轻的年龄也预测相对反应(p = 0.025);功能状态和漏洞的主导原因没有。有些证据支持描述符“不够空气”,但在统计学上没有统计学意义(P = 0.052)。
无论导致呼吸困难或功能状态的原因是什么,对阿片类药物进行治疗试验是合适的。年轻人或呼吸困难更严重的人更有可能受益。阿片类药物在慢性难治性呼吸困难的管理中发挥作用,但必须优化个人的净效益。
抽象的
阿片类药物在治疗慢性难治性呼吸困难中的作用;个人的净收益必须得到优化http://ow.ly/kRf22
介绍
慢性难治性呼吸困难仍然是一种令人痛苦和局限的症状,常见于许多晚期疾病[1- - - - - -3.].它影响病人和照顾他们的人生活的方方面面。根据定义,慢性难治性呼吸困难的改善是困难的。“完全窒息”的概念抓住了它的多因素性质;由于生理、心理和精神因素的不同相互作用而产生和加剧的呼吸困难[4,5].
这种理解反映在使用非药理学和药理学方法工具包开发和评估的呼吸困难管理的复杂干预措施中[6- - - - - -8].管理的目的是广泛的,不仅包括呼吸强度的强度,而且由于呼吸困难,掌握的增加,掌握,以及应对,呼吸,理想情况下,运动耐受性和有意义的活动增加.呼吸困难强度的甚至小的改善(在0-10数值额定秤(NRS)或0-100mm的视觉模拟(VAS)秤上的0-10个数字额定秤(NRS)或10mm的改善)锚定为0 =“无呼吸困难”和10或100=“最糟糕的可想而知呼吸困难”)可能与慢性难治性呼吸呼吸困难的人临床相关[9- - - - - -12].因此,对治疗策略的个人反应的仔细评估可能对生活质量产生重要差异。
一些问题仍未得到解答,但越来越多的证据支持使用阿片类药物缓解慢性难治性呼吸困难[13].尽管来自慢性心力衰竭患者的数据不太一致,但大多数研究证实了降低强度的有效性[14- - - - - -17].有一些数据支持与阿片类药物有关的运动耐受性的改善,尽管这是否转化为有意义的活动增加尚不清楚[13],而神经成像和运动实验室研究有助于理解作用机制[18- - - - - -21].
关于对阿片类药物的反应预测因子是什么?
来自三个研究的假设生成二级分析有助于我们目前的知识[16,22,23].首先,来自慢性难治性呼吸困难的108名参与者的安慰剂交叉随机对照试验(RCT)的数据提供了一系列疾病,提供了一些证据表明基线特征(年龄,性别,功能性质,疾病性病学,氧气使用或呼吸困难强度)可能有助于预测响应。更年轻的参与者(<75岁)并具有更好的功能状况(欧洲肿瘤学合作组(ECOG)状态<2)更有可能回应[23].以心血管疾病为主要原因的人也更可能有反应(p = 0.05),但这一组的人数非常少(n = 4)。有趣的是,更强烈的基线呼吸困难和吗啡反应之间似乎没有任何关系,考虑到更差的基线分数有更大的改进空间,这是出乎意料的。第二,来自安慰剂对照随机交叉试验的数据,吗啡或羟考酮在39名慢性心力衰竭导致呼吸困难的参与者中未能证明任何影响的性别,心脏衰竭的病因,同时进行心脏药物治疗或心衰基线严重程度(通过n端脑利钠前肽、射血分数或推荐血管紧张素抑制的耐受百分比评估)对阿片类药物的反应[16].三,在35名参与者中,评估随机连续顺序临床试验评估终癌35名参与者的突破剂量的反应,发现基线呼吸强度较低的那些对吗啡的反应比较严重呼吸困难的那些没有统计学意义(p = 0.1)[22].没有足够的研究来回答这些子组问题,所以不能得出正式的结论。
参与者和方法
设计
这是一项国际、多中心、回顾性分析,收集了178名使用吗啡或羟考酮治疗慢性难治性呼吸困难的临床试验参与者的个人汇总数据。其中,35人提供了两种不同阿片类药物暴露不同时期的数据,共计213组数据。从首席调查人员处获得匿名个人参与者数据,并对汇集的个人数据进行分析。确认国家卫生服务伦理许可不需要汇集匿名数据进行二次分析。每个有贡献的研究都获得了适当的伦理批准,所有参与者都给出了知情的书面同意。
方法
贡献的四项研究的主要特征见于表格1;这些方法在其他地方有详细描述[14,16,17,24].总而言之,三个是安慰剂对照、随机交叉试验,其中两个有足够完整的数据集,允许80%的能力检测VAS上10/100毫米的变化或NRS上的一个点。第三项是初步研究[17].这些交叉研究比较了4天吗啡和4天安慰剂,Oxberryet al。[16注射了4天羟考酮的第三只手臂。有一项II期队列研究检查吗啡剂量增加对呼吸困难的反应[24].A的研究bernethyet al。[14)和阿xberryet al。[16]为上述三项基线预测反应的初步研究中的两项提供了数据。
研究参与者
所有参与者都有慢性难治性呼吸困难。代表了各种呼吸困难的主要原因。两项研究仅包括慢性心力衰竭(CHF)的那些[16,17];另外两项研究主要包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者[14,24].因为只有一个参与者患有运动神经元疾病,这个病例被统计算法删除了,并且没有在结果中出现。
数据元素
所有四项研究共有的基线特征是;年龄,性别,疾病嗜睡,呼吸强度和功能状态的衡量标准。
测量呼吸困难
由于三项研究使用了VAS,患者报告的NRS和VAS似乎都是线性的[25]时,NRS强度评分在合并数据集中表示为相当于0-100 mm。ECOG和Karnofsky性能量表(KPS)之间的近似等效性能状态分数的经验换算表已经发布[26].使用该转换并使用ECOG参与的参与者的性能分数被输入到等效的KPS分数。没有关于纽约心脏协会(NYHA)类和KPS等同性的公布数据。但是,在o中录制了基线KPS和NYHA状态xberryet al。[16]研究,以及一项目前招募心力衰竭患者的研究(氧心衰试验;注册在www.anzctr.org.au.标识号ACTRN12609000103268;给出了176个KPS/NYHA对的组合数据集。确认两项指标之间的相关性,然后使用线性回归预测NYHA的KPS,预测得分四舍成整数,然后到10秒,然后Johnsonet al。[17]估计来自Nyha课程。在别处提供更详细的描述[27].
反应的定义
“对阿片类药物的反应”有两种定义。首先,作为VAS改善≥10 mm的绝对值,其次,作为每个参与者自己的基线VAS改善≥10%的相对值,这是Currowet al。[24].
统计分析
分析首先着眼于绝对反应者,其次是相对反应者。
我们使用logistic回归研究基线预测因子。我们使用了逐步分析与向后消除;在每个阶段,我们都移除无显著p值最大的变量,然后重复这个过程,直到没有无显著的预测因子。在回归分析中,我们将“研究”作为变量来解释国家和研究设计之间的差异。O的参加者xberryet al。[16研究包括了两次(吗啡和羟考酮组),为此我们使用了稳健的标准误差,研究中的每个人都被定义为一组。
在所有的分析中,起源研究作为变量被包括在内。由于有四个研究,为了模拟每个研究的效果,我们生成了三个变量,以允许“研究”被包括在内。参考研究为Abernethyet al。[14因为这是最大的随机对照试验。在其他三个研究中,我们添加了等于1的研究变量,表明这是该参与者的起源研究,否则为零。例如,来自C的患者的变量Currow等于1.0urrowet al。[24]的研究,否则为零,变量“Johnson”等于1.0的患者从Johnsonet al。[17学习和零其他,等.对于研究的参与者bernethyet al。[14[所有三个研究变量为零。以同样的方式,对于五种疾病类别,产生了四个变量,参考范畴是心力衰竭。
两项研究(bernethyet al。[14)和阿xberryet al。[16])也记录了参与者呼吸困难的描述(n = 107)。只有描述符3,4,5,10,11 (表2.),因为这是最常见的五个。对于绝对和相对反应,我们尝试将每个描述符单独添加到最终的基线变量回归模型中,而不是在原始的逐步回归分析中包括所有可能的描述符。
敏感性分析
由于可以预测,那些呼吸困难基线强度评分较高的患者更有可能有明显改善,因此进行了敏感性分析,去除所有基线强度评分<30 mm的患者。
结果
组合数据集的基线特征见表3;这些是研究治疗反应的可用的潜在预测因素:年龄、性别、潜在病因、基线呼吸强度和功能能力。
绝对的响应
绝对治疗反应定义为暴露于阿片类药物或安慰剂的个体观察到的呼吸强度的绝对差异。Logistic回归显示,较年轻(p = 0.039)和较高的基线呼吸强度(p<0.001)可能是绝对反应的预测因子(表4.).
逐步回归后的最终模型是,较高的基线呼吸强度(p<0.001)仍然是非常显著的反应预测因子(表5.).
相对灵敏度
相对治疗反应的定义是,暴露于阿片类药物或安慰剂的个体中,呼吸紧张强度与基线时呼吸紧张比例的差异。相对治疗反应的逐步回归模型模拟绝对反应(表5.),尽管p值越小,结果越显著;年轻仍然是一个预测因素(年轻p = 0.025;基线呼吸强度较高p<0.001)。
描述符
在绝对反应模型和相对反应模型中探索了喘息的描述符。我们将5个最常被引用的描述符(描述符3、4、5、10和11)分别添加到最终的基线变量模型中。对于绝对反应,在年龄和基线强度调整后,描述符“无法获得足够的空气”(D11)作为预测因子的证据不足(p = 0.052)。对于相对反应,同样也只有微弱的证据表明描述符“无法获得足够的空气”(p = 0.061)。没有证据表明有任何其他描述符可以预测反应。
敏感性分析
重复分析去除基线呼吸困难评分<30 mm的参与者数据包括128个数据集。较高基线呼吸困难的预测意义仍然存在绝对反应(p = 0.009),但对相对反应丢失(P = 0.055)。
讨论
这个更大的数据集证实,年轻是对阿片类药物的呼吸反应的预测者,同时控制其他关键的可用数据,包括功能状态。与先前发表的个人研究的二次分析不同,我们发现较差的基线呼吸强度是反应的一个强有力的预测因子,但疾病组或功能状态不是。
年轻的年龄
由于与性能状态的关系来自这些数据并不明显,观察到的较年轻参与者的响应率的解释不能与改善的运动耐受性相关联。慢性耐火呼吸困难似乎是晚期疾病的最终常见途径[29],独立于潜在病因,而老年人的反应减弱可能反映了呼吸困难的很长轨迹,与呼吸困难感知相关的已建立的中枢通路有关。此外,随着年龄的增长和/或呼吸持续时间的延长,中枢神经通路的可塑性可能会减弱,因此老年人通过修改中枢感知对阿片类药物做出反应的能力较弱。这项研究不包括关于呼吸困难持续时间的数据,但这将是有趣的。
基线呼吸强度
与前一个结果相比,响应不相关[16,24或更可能发生在基线呼吸强度较低的人群中[22,这个汇集的数据集显示,基线强度的增加是反应的一个非常重要的预测因素。对于基线呼吸强度较高的人来说,向均值的回归会更大,所以即使没有干预,这些参与者也会有预期的改善[30.].另一种观察的方法是,具有高度呼吸困难的人具有更多的改善范围,而不是那些只以少量开始的人。前两项研究较小,表明需要在较大的数据集上重复分析。此外,A中的参与者lear.et al。[22研究似乎是一个不同的群体;病情更严重,平均生存期只有15天。相反,Abernethyet al。[14],ohnsonet al。[17)和阿xberryet al。[16研究结束后的几个月甚至几年仍然存在。可以认为,顽固性呼吸困难患者的感知通路在Alear.et al。[22研究已经如此确定,以至于对任何干预都不太可能有反应。然而,A的这个结果lear.et al。[22很可能是在一个小群体中偶然发现的。
疾病病因学
过度交感神经流出是一种公认的病理生理反应,被认为是CHF中呼吸困难和疲劳的一种可能的统一机制;两种主要症状通过骨骼肌、麦角反射和自主神经系统之间的复杂关系发挥作用[31].由于骨骼肌异常和炎症也是晚期癌症和非恶性肺病的公认特征,阿片类药物可能在缓解呼吸困难方面具有外周和中心作用。
但是,我们发现响应和疾病的疾病之间没有关联,在观察中保持呼吸困难是许多疾病中的终末期症状[29].因为阿片类药物可以通过中枢神经通路缓解呼吸困难的感觉[32[这是支持阿片类药物对“最终常见的感知途径”的假设,而不是以任何疾病特异性方式作用。
功能状态
在我们的汇集数据集中,我们无法证明功能状态和阿片类反应之间的关系,而且,尽管分数有合理的分布,但被研究的参与者并不是生命的最后几周。
描述符
令人闷闷不乐的主观经历是复杂的。人们用来描述他们呼吸困难体验的语言可能与产生呼吸困难的机制有关。20世纪80年代后期的初始工作研究了志愿者使用的语言,使用八种不同的机制引起的呼吸诱导[28].对有疾病的人进行的进一步研究表明,在某些导致呼吸困难的疾病中,某些短语似乎更常见。讨论超出了本文的范围,但是Garrard和Williams2008年(33].鉴于初步发现,心血管疾病患者可能更有可能出现对阿片类药物有反应的呼吸困难,我们查看了该数据集中可用的描述数据。唯一有证据表明它是一个预测因子的描述符是“无法获得足够的空气”。这个短语与慢性阻塞性肺病、哮喘和CHF有关。从我们的数据来看,这些喘不过气来的描述符对于预测阿片反应似乎并不是一个有用的补充;然而,我们对具有描述数据的参与者的样本量仍然相对较小(n = 107)。
对临床实践的影响
在慢性难治性呼吸困难的药理学管理中,有一个“已知的未知”与观察有关,即与许多干预措施一样,不是每个人都受益[13,23,24].在慢性难治性呼吸困难患者中,在0-10 NRS量表中,估计需要治疗的人数为1.6,以便在1周内获得≥10%的相对改善[24].尽管所有的不良反应在停用吗啡后都得到了逆转,而且没有一例导致住院,但危害的数量被发现是4.6。尽管在这些对阿片类药物进行适当监测的研究中没有报道阿片类药物相关的严重不良事件[14,16,17,24],任何医源性伤害对疾病晚期的脆弱人士都可能是严重的[34].对阿片类药物最有可能改善慢性难治性呼吸困难患者的了解,将有助于减少暴露于伤害而没有获益的人数;识别是很重要的先天的那些最有可能做出回应的人。谨慎的滴定可以将对恶心和镇静的副作用降到最低,允许耐受性的发展,并增加对使用吗啡感到焦虑的病人和医生的信心。
限制
尽管这项研究包括了迄今为止最大的患者池,但仍然没有足够的数字来得出确切的结论,它仍然应该被认为是探索性的。这是一个重要的机会,可以在不同的度量方法中开发汇集数据的方法。我们也认识到,对于某些方面,如KPS和NYHA状态之间的关系,我们需要一个更大的数据集,我们需要继续增加数据库。它还强调了研究人员使用共同结果测量来促进这种个人汇集数据分析的重要性。
该分析仅允许检查性别,年龄和疾病等总措施。不可能进行更细致的探索,并认为在未来的研究中应考虑到基线数据收集,包括强度和呼吸困难的强度和其他维度,如令人不快,描述符“无法获得足够的空气”和实际直接测量的活动,而不仅仅是功能。
结论
这些汇集数据表明,对于慢性耐火性呼吸困难的调查结果,无论呼吸困难或功能状态的主要原因如何,都适用于患者。更糟糕的呼吸强度的人更有可能获得净利;然而,这项研究表明,对于令人闷闷不乐的人来说,这不太可能是这种情况。应密切监测阿片类药物疗法,因为治疗指数可能对老年人等患者的治疗指数较窄。同样,老年人特别是药物 - 药物和药物 - 宿主相关的不良事件的风险。因此,由于它们可能不太可能受益,因此需要密切的监测来判断是否有保证持续的阿片类药。阿片类药物在慢性耐火性呼吸困难的管理中具有作用,但必须优化个体的净利润。
致谢
作者感谢Tracey Hawkes(英国斯卡伯勒综合医院研究办公室)在结合数据集方面的帮助。
脚注
通过回答有关本文的问题获得CME认证。你可以在本刊印刷版的背面或网上找到这些资料www.www.qdcxjkg.com/site/misc/cmeinfo.xhtml
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年9月4日。
- 接受2012年12月10日。
- ©2013人队