文摘
外源性阿片类药物如吗啡,缓解呼吸困难。本研究假设是内源性阿片类物质,释放压力的运动期间,修改在慢性阻塞性肺疾病患者呼吸困难。
熟悉后,病人执行增量在跑步机上跑步机测试其次是恒定的工作锻炼10分钟。在随后的访问(相隔2到3天),患者接受两个泡芙的沙丁胺醇,有导管放置在一个手臂静脉的血液来衡量β-endorphin免疫反应性,获得生理盐水或10毫克的静脉注射纳洛酮在随机顺序,然后执行高强度恒定的工作效率在跑步机上锻炼。
均值±sd17岁的病人(8女性和9名男性)是63±7岁,和post-bronchodilator一秒钟用力呼气量是50±17%的预测。在两种情况下,β-endorphin水平从休息来end-exercise增加三倍。呼吸困难的函数回归斜率的耗氧量(主要结果),意味着评级呼吸困难的锻炼和最高评级的呼吸困难与纳洛酮显著高于生理盐水。之间没有差异,在运动生理反应条件。
总之,内源性阿片类物质修改呼吸困难在跑步机上锻炼对慢性阻塞性肺疾病患者明显改变的核心观念。
呼吸困难或呼吸困难,患者最常见的症状是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。基于神经生理学模型,参与呼吸呼吸困难发生在感官受体被激活,发送一个传入冲动中枢神经系统(CNS)。集成和处理的信号后,中枢神经系统指导一个传出冲动对呼吸的肌肉。感官受体的任何变更,中枢神经系统和/或呼吸肌肉可能导致离解或即将离任的电机之间的“不匹配”信号从中枢神经系统和呼吸系统的机械反应,从而导致呼吸困难1。
外源性阿片类药物,如双氢可待因和吗啡,减少劳力性呼吸困难患者的慢性阻塞性肺病的强度2,3。1985年,圣地亚哥和爱德曼4推测内源性阿片类物质可能是阐述了作为一个保护机制来缓解呼吸困难时发生呼吸窘迫。纳洛酮、阿片拮抗物被用于许多研究研究公认的呼吸作用的内啡肽。使用低氧,高碳酸血症,吸气阻力呼吸周期测力计呼吸道刺激和锻炼,调查人员无法证明内啡肽的作用在COPD患者呼吸和/或呼吸困难5- - - - - -7。在一项研究中圣地亚哥et al。8报告说,纳洛酮恢复通气反应增加吸气flow-resistive负载在七14 COPD患者的“负荷补偿”缺席的是谁。
在目前的研究中,假设内源性阿片类物质修改劳累型COPD患者呼吸困难症状的严重程度是检验。第二个假设是,患者将锻炼再生理盐水与内源性阿片系统的封锁。研究设计结合不同的方法,使用之前检查这些假设。常数在跑步机上工作效率而非周期肌力测试用作运动刺激,因为走路是一个有关日常活动,引起呼吸困难在更大程度上比在COPD患者中骑自行车9,10。跑步机运动的速度和坡度是个性化,这样每个病人走了至少10分钟,试图提供一个适当的呼吸系统的挑战。呼吸困难的病人报告实际的课程练习使用连续评级系统,而不是在离散跨度为提供评级“线索”11。介绍了当前的研究的初步结果作为一个抽象的12。
材料和方法
主题
诊断为慢性阻塞性肺病患者招募在达特茅斯-希契科克医疗中心当从门诊诊所(美国NH黎巴嫩)。委员会批准的协议是保护人类受试者的达特茅斯学院(NH汉诺威)。所有的病人提供明智的书面同意。入选标准是:≥50岁的年龄;慢性阻塞性肺病的诊断13;自我报告的评级气喘吁吁的基线呼吸困难指数(BDI)≤814;≥10 pack-yr吸烟的历史;在跑步机上锻炼能力;和临床稳定。
在有限信息相关的差异之间的回归斜率呼吸困难和耗氧量(V′O2;主要的结果),当前作者使用呼吸困难的±1的评级sd1在一个标准化的工作效率计算样本大小的估计15。16的样本量是用来提供电源(80%)检测标准化呼吸困难评分显著差异,与α= 0.05。
研究设计
的主要目标是比较的影响注射。生理盐水和纳洛酮对评级的呼吸困难在恒定的工作效率跑步机锻炼。研究设计是随机,双盲。熟悉设备和程序后,每个病人进行肺量测定法(CPL柯林斯模型;生NSpire,美国公司)和增量跑步机(美国全视觉Inc .,牛顿,KS)运动测试使用修改后的Balke协议16。1小时后休息,每个病人在跑步机上走建立恒定工作速度运动的速度和坡度用于后续的测试。跑步机的速度是一样的在增量运动试验,获得了每个病人在跑步机上的倾斜调整,病人可以锻炼10分钟高强度的呼吸困难11。
有两个干预研究访问,2 - 3天的间隔。病人被指示不要采取任何吸入药物12 h,避免咖啡因4 h每个访问之前。执行测试在同一时间为每个主题。患者进行肺量测定法,30分钟后吸入沙丁胺醇的两个泡芙(180μg)。肺量测定法来自Crapo预计值et al。17。一个18-gauge导管插入测量的手臂静脉β-endorphin免疫反应性。静静地坐在椅子上,呼吸主题通过5分钟的喉舌。10毫升静脉血移除后,生理盐水(25毫升)或烯丙羟吗啡酮(25毫升总量10毫克)管理注射。以随机的顺序。病人继续呼吸悄悄通过喉舌五分钟,然后执行symptom-limited常数工作锻炼测试根据推荐指南16。每个病人强烈鼓励锻炼“尽可能”10分钟为最小的目标。运动测试终止当病人表示,他/她可以不再继续。在每个运动测试病人问“为什么你停止练习:呼吸困难,腿不舒服,或都有?”
每分通气量过期气体分析(V′E),V′O2和二氧化碳生产(V′有限公司2)在休息和锻炼使用代谢测量系统(MedGraphics心肺诊断系统,圣保罗,MN,美国)。每个测试系统校准之前。血氧饱和度是记录使用脉搏血氧计(Nellcor Inc .)、海沃德、钙、美国)。
病人的呼吸困难和腿部不适在练习使用一个连续的方法,利用电脑,显示器,鼠标,如前所述11。每一次访问太阳系时,病人阅读以下书面指示。“这是一个规模等级呼吸困难和腿部不适。0代表数量没有呼吸困难和没有腿不舒服。10号是最大的最大的呼吸困难或腿部不适,你经历过。你应该调整蓝色条的长度来表示你的感知水平的呼吸困难在鼠标按下左边的按钮。你应该调整红条的长度来表示你的感知水平上的腿不舒服按正确的按钮鼠标。用书面描述右边的数字来帮助指导您的选择。你应该增加每个栏的长度只要经验改变呼吸困难或腿不舒服。”
测量β-endorphin免疫反应性,10毫升静脉血中导管使用冷冻注射器,然后立即倒在冷冻包含EDTA抗凝管,而病人坐在椅子上三次(5分钟的休息后,1分钟内完成练习,和完成后30分钟的运动)。这些标本,等离子体β-endorphin免疫反应性测量用贝克曼伽马5500系统(美国贝克曼仪器,富勒顿,CA)与数据处理器,如前所述18。
结果
总共17例(8女性和9名男性)参与本研究(图。1⇓)。均值±sd年龄是63±7岁,身高是168±8厘米,体重是74±14公斤。作为一个群体,病人报告温和呼吸困难相关的日常生活活动自行管理的计算机化的BDI (5.7±1.4)。呼吸系统药物是沙丁胺醇计量剂量吸入器(n = 17),吸入长效β-agonist (n = 11),吸入短期或长效抗胆碱能药物(n = 14),吸入糖皮质激素(n = 8)和口服茶碱(n = 3)。肺功能测量的结果在表1中给出⇓。
慢性阻塞性肺病的患者在不同的阶段根据post-bronchodilator在一秒用力呼气量(FEV1)%预测13如下。2:8;第三:8;四:一个。没有明显差异为前置或post-bronchodilator值两次之间的肺功能。
静息心率和呼吸系统变量的值之间的相似纳洛酮和生理盐水。结果从固定的跑步机运动(速度1.9±0.8英里·h−1(3.06±1.29公里·h−1);级3.8±2.1%)表2中给出⇓。
没有差异V′O2或V′E在恒定的工作效率值相比每2分钟运动两种情况下(图2所示⇓)。峰生理变量纳洛酮之间的相似和生理盐水。最高的V′O2价值观代表92%的峰值V′O2(16.7±5.4毫升·公斤·敏−1增量跑步机锻炼测试期间)获得。峰的平均比率V′E计算最大呼吸量(FEV1×40)为82%。呼吸困难的斜率和单个值V′O2图3所示吗⇓。配对t检验表明,呼吸困难和回归斜率V′O2与纳洛酮显著高于生理盐水(p = 0.02)。消除一个病人后这种差异是有统计学差异(II期疾病)表现出最伟大的纳洛酮和生理盐水的区别。最高评级的呼吸困难与纳洛酮与生理盐水相比显著提高(p = 0.05)。的个体差异意味着评级纳洛酮之间的呼吸困难在运动和生理盐水显著(p = 0.04;图4⇓)。有一个趋势显示更大的运动时间与生理盐水与纳洛酮(相比差异1.68分钟;p = 0.058)。在呼吸困难的斜率和没有区别V′E之间的治疗。之间的关系的差异意味着评级的呼吸困难和不同的运动时间是-0.07。
表3⇓显示的水平β-endorphin三跨度为免疫反应性。病人表现出增加β-endorphin免疫反应性从静止到运动高峰(p < 0.001),减少运动后与高峰值(p < 0.001)。没有显著差异β-endorphin免疫反应性之间相应的跨度为纳洛酮和生理盐水。
讨论
本研究的主要结果是:1)患者更与纳洛酮与生理盐水相比在运动时呼吸困难;2)等离子体β-endorphin水平增加同样在运动与纳洛酮和生理盐水;3)有一个患者运动再无意义的趋势与纳洛酮相比生理盐水。
内源性阿片类物质广泛分布在中枢神经系统和作为一个复杂的抑制性神经递质系统4。五组的天然的阿片肽,β-endorphins导致疼痛知觉,被广泛研究过关于呼吸4,21。β-endorphins流传,这是由脑下垂体,脑脊液中发现的水平,阐述了在大脑,增加在健康个体应对剧烈运动21。当前作者的知识,目前的研究是第一次报告的反应循环β-endorphins在COPD患者运动。当注入附近的动物的髓质,β-endorphins抑制呼吸主要是通过减少潮汐卷22。这种反应类似于口服吗啡对人类的影响23。
纳洛酮,一种阿片拮抗物,容易穿过血脑屏障,被用来揭示内源性阿片类物质的假定的影响。在目前的研究中,慢性阻塞性肺病患者报告更高评级的呼吸困难在跑步机上锻炼后纳洛酮与生理盐水相比。个人反应的变化见图3⇑和图4⇑。当前作者前瞻性地选择呼吸困难和之间的回归斜率V′O2主要结果测量指标有几个原因。首先,这个参数代表一个连续的关系整体代谢活动和呼吸困难的感觉。它提供了更全面的信息与一个评级运动isotime或end-exercise。其次,呼吸困难和之间的回归斜率V′O2在运动中是一个已经被调查人员的指标建立区分不同人群和检查治疗COPD患者的影响11,15,20.。第三,回归斜率之间的连续的呼吸困难和评级V′O2显示了响应能力19。的实际价值回归斜率与呼吸困难V′O2与生理盐水作为控制条件在当前的研究中,近似以前当COPD患者获得的价值增量跑步机进行锻炼24。
呼吸困难在高峰练习的高评级(表2所示⇑在运动(图)和平均评级。4⇑纳洛酮后管理支持主要结果的结果。的个体差异意味着评级的显示呼吸困难是一种新颖的方法,其反映了集体的经验在练习呼吸困难病人的报告。当前数据补充的一般方法计算呼吸困难和之间的回归斜率V′O2。它不可能显示呼吸困难与时间或情节V′O2因为连续报道的方法使它难以锚评级到特定的生理刺激症状。
当前作者的知识,本研究首次证明内啡肽调节劳力性呼吸困难。尽管有广泛兴趣内啡肽的作用呼吸一段时间,之前的调查没有显示任何直接影响。例如,樱桃酒et al。5纳洛酮之间没有知觉的差异反应和生理盐水在六个COPD患者进行增量循环肌力测试和评价每分钟呼吸困难的考验。在初步报告,Bertleyet al。6发现5个12例慢性阻塞性肺病患者的“反应”基础上增加评级后呼吸困难接受纳洛酮与生理盐水相比。
虽然目前的研究检查了这些调查人员提出的假说一样,使用了不同的方法。跑步机上走路,而不是骑自行车,被用来引发呼吸困难;这是基于最近的研究显示,呼吸困难是限制在走路,而腿投诉与自行车更常见9,10。当前的研究的患者在高强度训练(92%的峰值V′O2在跑步机上)在长期的工作锻炼,为了提供一个充分的呼吸压力和挑战,而增量循环肌力测试持续时间更短(∼5 - 6分钟)在先前的研究的刺激5,6。目前的研究报道症状的患者不断在锻炼;这种方法提供了几个优势与离散方法11,19。
在修改之前的实验室调查支持内啡肽的作用与呼吸的感觉呼吸困难的挑战。例如,Bellofioreet al。25发现六无症状的哮喘患者呼吸困难评分较高报道后纳洛酮与生理盐水相比当bronchoconstricted吸入乙酰甲胆碱。秋山et al。26报告说,12个健康的年轻成年人已经纳洛酮后呼吸困难,呼吸二氧化碳的增加。
作为一个次要的假说,当前提出,患者将延长运动时间与生理盐水与内源性阿片系统的封锁。虽然11 17 COPD患者锻炼时间在跑步机上用生理盐水与纳洛酮比,差异没有达到统计学意义(p = 0.058)。然而,条件之间观察到的差异运动持续时间(平均差1.68分钟)相当与改善运动时间与支气管扩张剂观察药物(安慰剂)对慢性阻塞性肺病患者肌力测试执行持续的工作周期27,28。目前的数据表明纳洛酮对跑步机运动耐力的影响。更多的患者需要调查这一假设。
阿片类药物的作用机制可能减少修改呼吸困难V′E,减少V′O2和一个改变在中央的感觉呼吸困难。图2⇑清楚地表明:V′O2和V′E纳洛酮和生理盐水条件之间的值是相同的,在锻炼。此外,之间的关系V′E和代谢参数(V′O2和V′有限公司2)在运动和纳洛酮与生理盐水相比没有改变。这些结果与其他研究结果是一致的描述静止和/或在COPD患者运动峰值5,29日。先前的研究还表明,纳洛酮对通气反应没有影响血碳酸过多症在COPD患者或健康受试者在完成跑马拉松18,29日。既不通气反应也不一样V′O2是受到政府的纳洛酮,内源性阿片类物质改变中央的感觉呼吸困难。这种机制是一致的使用外源性阿片类药物观察到的好处,比如麻醉药物,缓解晚期患者的呼吸困难或终末期疾病。
当前研究的一个限制是适度数量的患者进行了研究。有变化的个人反应,也许更多的参与者提供了足够的力量来展示锻炼耐力纳洛酮之间的显著差异和生理盐水。虽然当前作者试图研究招募更多的病人,几个人拒绝参与,因为他们担忧的位置注射。导管和可能的不利影响注射。烯丙羟吗啡酮(图1所示⇑)。另一个可能的限制是本研究中使用的剂量的纳洛酮。10毫克剂量的选择是基于先前的调查7,18。基于当前病人的体重组(74±14公斤),10毫克剂量通常超过0.1毫克的剂量·公斤−1由其他人员使用6,25,30.。可能一个剂量的纳洛酮> 10毫克可能导致更大的影响在一些病人。
当前的结果扩大了我们对自然生物反应可以修改呼吸困难的压力下体育锻炼。这些发现符合内源性阿片类药物缓解疼痛的效果。动物研究表明,运动后疼痛阈值增加,和这种效应可以部分被纳洛酮21。在人类的一项研究中,牙齿疼痛的阈值是升高了30%相比,运动后病情控制31日。索伦et al。21建议长期的有节奏的运动可以激活中枢阿片系统通过触发放电从mechanosensitive传入神经纤维收缩引起的肌肉。呼吸困难的救援是否经历了慢性阻塞性肺疾病患者进行运动训练作为肺康复是介导的一部分,在某种程度上,由内源性阿片系统,需要调查。
支持声明
本研究是一个临床试验注册www.clinicaltrials.gov(NCT00458419)。
感兴趣的语句
声明对J.C. Baird可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
确认
作者要感谢硕士Fragala,康涅狄格大学(美国斯托尔斯,CT),协助测量β-endorphin免疫反应性。
- 收到了2008年9月23日。
- 接受2008年12月1日。
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