文摘
固定剂量组合(FDC)配方目前推荐的治疗活性肺结核(TB)。我们已经进行了系统回顾,评估治疗失败或疾病复发的风险,获得性耐药,细菌转化治疗2个月后,不良事件、依从性和治疗满意度与治疗活动性结核病相关使用FDC或单独的药物制剂。
我们搜索四个随机对照试验和队列研究的电子数据库。直接从试验结果相比FDC分离药物制剂合用。分别从其他研究结果报道。
我们确认2450的引用15对照试验和四个额外的相关研究均包括在内。15个试验中没有获得性耐药的差异,细菌转化后2个月的治疗或药物不良反应与FDC或单独的药物制剂。有一个趋势与FDC失败或复发的风险更高(相对危险度为1.28 (95% CI 0.99 - -1.7))。基于个人的研究结果,只有两种试验,评估治疗满意度,也没有评估病人依从性的五种。
虽然FDC制剂简化结核病治疗,目前的证据并不表明这些配方提高活动性结核病患者治疗结果。
文摘
现有的证据并不表明固定剂量组合的一线抗结核药物改善治疗结果http://ow.ly/la48v
介绍
结核病是一个全球性的健康问题,与870万例新病例占∼每年140万人死亡(1]。此外,压力结核分枝杆菌标准抗抗结核治疗出现在几乎所有的领域向世界卫生组织(世卫组织)报告(2]。不依从治疗方案和不适当的处方结核病疗法被认为是主要的因素这一公共卫生问题(3,4]。由于大量的平板电脑用于结核病的治疗方案、固定剂量组合(FDC)平板电脑,每个组合两个或两个以上的抗结核药物,自1980年代以来一直在制造(5)简化结核病治疗和促进医生和病人的依从性和治疗建议(6]。这些FDC平板电脑也防止无意的单药治疗,这可能发生,因为处方医生错误的方案或病人错误不足有选择地只采取一种药物。此外,处理一个组合配方包含所有基本药物简化药品采购、存储和分发,并可能因此减少毒品供应管理错误和成本。
1994年,世界卫生组织和国际抗结核和肺病联盟(IUATLD)推荐使用FDC抗结核治疗(7]。后宣布这一建议,其更广泛的实现,都提出了适当的组件药物的生物利用度,尤其是利福平(RIF)由于其增强分解的异烟肼(INH) [8- - - - - -11]。因此,世卫组织和建立的IUATLD指南保证FDC抗结核药物成分的生物利用度12]。目前,世卫组织基本药物标准清单》的基本药物包括两种药物配方(异烟肼+ RIF和异烟肼+乙胺丁醇),三种药物配方(异烟肼+ RIF +乙胺丁醇和异烟肼+ RIF +吡嗪酰胺)和4个毒品配方(异烟肼+ RIF +乙胺丁醇+吡嗪酰胺)(13]。
尽管预期FDC抗结核药物的优势,它们的有效性问题没有回答。许多观察性研究和临床试验进行评估的有效性FDC药物在减少治疗失败,疾病复发和耐药的出现。在这些研究中,使用FDC药物导致优惠(14),不利的(15治疗结果[]或不变16,17]。
由于预期的优势,尽管当前冲突的证据,FDC制剂推荐治疗活动性结核病的人(18结核病医疗),国际标准(标准8)(19),和美国胸科学会20.]。
研究的问题
这项研究旨在回答如下:1)在患者治疗结核病细菌学的证实,使用FDC抗结核治疗药物制剂与低利率的细菌学的证实治疗失败,疾病复发或出现耐药相比separate-drug配方吗?;2)在接受结核病治疗的病人中,药品不良反应,病人依从性和治疗满意度比separate-drug FDC制剂优越?
方法
选择搜索策略和研究
搜索策略是为了检索文章调查FDC抗结核治疗发表在1980年1月至2011年7月之间的任何语言。使用的数据库文献检索MEDLINE(奥维德平台);MEDLINE进程内和其他非索引引用(奥维德平台);Embase(奥维德平台);Cochrane图书馆(Wiley出版的),其中包括科克伦评论,敢和中央控制临床试验注册;和紫丁香(古代船,泛美卫生组织,拉美和加勒比地区的健康科学中心信息)的数据库。下列四组搜索词结合”和“:1)对结核病方面,分枝杆菌和抗结核;2)条款限制包含异烟肼和利福平治疗方案;3)条款限制的使用组合配方;和4)自1980年以来公布的人类研究限制。更多细节关于每个数据库中使用的术语,指的是在线补充材料。
研究满足以下条件都符合全文回顾:1)随机临床试验(RCT)或队列研究(后者应该包括≥50主题);2)细菌学的证实诊断活动性结核病,基于文化或涂片分析,在包括主题;3)用一个FDC抗结核治疗配方含有至少RIF和异烟肼;4)一个有效的抗结核治疗方案(即。每日或每周至少三次RIF和异烟肼为9个月,6个月或当吡嗪酰胺添加在最初的2个月);5)测量的至少一个主要治疗结果(即。细菌学的确诊治疗失败或复发,或获得性耐药与诊断基于基线和随访药物敏感性测试);和6)在治疗随访≥5个月。
选择合格的研究逐步的方式进行:标题、摘要,全文,由两个评论家(a . Albanna和b·史密斯)独立工作。在每个阶段,所有研究选择审稿人(即。整合合格或不整合)包括全文回顾。夹杂物的研究,全文回顾后,基于一致性的两个审稿人;分歧解决了第三个审稿人(d .孟)。
数据提取
提取的数据信息包括研究的背景(研究设计、位置和时间),特点,包括对象(年龄、性别、过去的结核病治疗,艾滋病毒状况和并发症),疾病状态(疾病网站和药物敏感性)和治疗结果(完成治疗,配合治疗,药物不良反应,治疗失败,治疗期间死亡,疾病复发,获得性耐药和病人满意度)。此外,质量评估量表是改编自Cochrane协作工具来评估以下5个质量指标:1)顺序或随机分配的主题学习小组;2)分配的隐藏,在相关的情况下;3)足够的评估不完整的结果数据;4)报告预先确定或所有预期成果(排除选择性报告结果的可能性);5)充分考虑潜在的偏见的来源。确保准确和一致的数据收集,评论者独立执行数据提取的样本9的文章。重要的缺失数据通过通信研究的作者通过电子邮件联系。
结果测量
预先确定的主要结果措施“治疗失败或疾病复发”,作为一个结果,和获得性耐药。预先确定次要结果后被细菌转化2个月的治疗,药物不良反应,病人依从性和治疗满意度。预先确定亚组分析分层了基线药物敏感性测试,研究质量、出版年,治疗监督模式,类型的治疗方案和FDC制剂/制片人。我们决定分层研究的潜在的利益冲突是在收集数据(事后分析)。
数据分析
比较组之间的差异结果表示为风险率和95%的置信区间,使用按方案分析。比较相关的措施的影响集中使用DerSimonian-Laird随机效应模型。使用随机效应,而不是一个固定的效果,模型预先确定占差异相关研究的类型和严重程度普遍的疾病,保健和研究质量标准。获得有效,无偏估计,比较我们的分析集中在比较相关,代表大多数包括研究。总结影响措施的其他研究没有汇集并分别被报道。科克伦之间的异质性是评估使用卡方(Q),显示统计学意义,p < 0.1,我- - - - - -方测试。后者是解释为显示重要异质性如果值< 40%,中度异质性如果值在40%和60%之间和异质性如果值> 60%。对于中度或异质性的结果,或不一致的方法确定的研究,结果估计没有分别汇集和报道。子群和多元回归分析来检测影响因素主要结果的结果。报告偏差,包括发表偏倚,是评估使用漏斗图和食叶蛾的测试,基于线性回归分析测试协会之间的干涉效应(使用对数刻度)及其标准错误(21]。所有进行了分析使用占据(12版)(美国StataCorp、大学城、TX)软件。
结果
25 2450年引用了我们的搜索策略,满足入选标准的审查。这25篇文章报道19个不同研究的结果(图1)。其中19研究15 FDC分离相比直接相关的药物制剂,包括共有5630名受试者(表1)。其他四个代表一个队列研究(39),两个noncomparative (即。没有直接对比FDC和单独的药物制剂)相关的40- - - - - -42)和一个noncomparative队列(43包括总数的474年、310年和1888年,分别;请参考在线补充材料研究描述。
主要结果比较相关的结果
在15个相关的有一个趋势治疗失败或疾病复发的风险更高,FDC相比单独的药物制剂(相对危险度为1.28 (95% CI 0.99 - -1.7)),不同研究结果之间没有明显的异质性(图2)。失败或复发的发生率相对较低,在治疗武器(表2),总风险高出1% (95% CI -0.2 -2%)种。
见表2获得性耐药的风险,基于混合结果从四个相关的,很低的治疗武器和相对风险的估计是不确定的。
在子群分析、药物敏感性基线状况似乎修改“治疗失败或疾病复发的风险。比较FDC和separate-drug配方,风险明显高于与基线FDCs科目的地层内药物敏感结核病(集中风险比为1.48 (95% CI 1.04 - 2)),和更低的,虽然不明显,与种内耐药层。此外,FDC制剂不如separate-drug配方研究中受试者接受自行治疗,没有潜在的利益冲突(图3)。
单变量分析metaregression没有说明出版年或学习质量的一个重要影响结果的结果(图4)。协变量包括这两个药敏,治疗后监督和潜在的利益冲突变量在多元metaregression模型中,药敏是唯一的显著变量,修改结果结果(比较点估计在耐药药物敏感地层内的点估计,风险比为0.32 (95% CI 0.11 - -0.94);p = 0.04)。
漏斗图分析了对称分布的“治疗失败或复发”效应估计研究和回归直线表示,小研究,具有更少的精确估计(大标准错误),倾向于将支持FDC治疗的治疗效果图5)。然而,小型研究效应不显著(估计偏差系数-0.36 (95% CI -1.2 - -0.49);p = 0.39)。
二次结果比较相关的结果
见表2FDC治疗几乎是类似于separate-formulation治疗消除分枝杆菌分离2个月的治疗后,类似与药物不良反应。病人的依从性和治疗满意度结果的估计结果不合用,因为结果不一致的确定方法和显著的异质性(i²分别为67%和98%)包括相关的。只有一两个相关的评估治疗的满意度,也没有评估病人依从性的五种。
讨论
基于池相关的结果,FDC治疗与治疗失败或疾病复发的风险增加的趋势,统计差异无意义的出现耐药性和药物不良反应和临床重要差异在文化转换后2个月的治疗。虽然研究发现更好的治疗满意度,没有把研究发现更好的病人依从性患者结核FDC相比单独的药物制剂。
而汇集相关的结果表明,FDC治疗不能减少失败或复发的风险(风险比估计较低95% CI 0.99(1.0)接近零值),这表明潜在的增加这种风险(风险比估计上95% CI 1.7)。这可以解释为FDC组件药物生物利用度的降低(8- - - - - -12),相比separate-drug配方。因为这些结果是罕见的,绝对的失败或复发风险增加FDC治疗仅为1%,与上层95%置信区间为2%。使用非设计,包括相关的两个(16,17)表现出临床上微不足道的风险与FDCs separate-drug配方相比不利的结果。然而,本研究设计并没有解决的问题是否FDCs改善治疗结果。
尽管潜在的提供最高水平的证据在治疗干预的研究,相关的遭到了批评,因为generalisability有限的结果。相关的经常下进行最优医疗和可能低估的潜在好处使用FDC制剂提高依从性在设置不当或无监视的疗法是常见的。尽管这种限制,然而,重要的区别在依从性被发现在许多随机试验(44]。为了更好地估计治疗效果,务实的临床试验可能更适合作为这些试验的方式进行临床实践(更像往常一样45,46]。
我们设计我们的研究协议包括观察性研究,尽管他们固有的容易混淆,因为他们更好地反映真实的医疗实践。然而,只有一个比较队列研究(39),提出了原油估计没有调整了潜在的干扰,符合入选标准。未能调整了潜在的干扰在这种观察性研究可能降低了结果的有效性,因为FDC制剂的使用可能与坚持其他标准影响疾病的治疗建议的结果。因为这个限制,因为这群比较的结果明显不同从一个随机对照试验结果,结果我们没有游泳池。
这个荟萃分析的局限性之一的少数研究调查获得性耐药的风险,导致更少的精确估计。另一个限制是不一致的确定方法,病人的依从性和治疗满意度在不同的研究;因为这些不同的方法,这些研究结果我们没有游泳池。此外,我们不能评估死亡率作为一个结果,因为它是在研究(全因定义不同与TB-specific死亡率),测量了在不同随访时间,从1到5年,在一些研究中没有或没有报道归因于治疗组。
尽管有这些限制,这系统评价有许多优势。我们没有进行系统性回顾语言限制准确反映现有的证据。缺乏显著的异质性的治疗失败或疾病复发的估计不同试验允许池和增加我们的结果的精度。另一个优点是能够分层科目根据基线药物敏感性,这是一个重要的协变量因素影响治疗失败或疾病复发的风险。FDC separate-drug配方治疗相比,这种风险倾向于有更高的层内的主题与基线药物敏感结核病和较低的地层内(支持FDC)受试者基线耐药结核病。这一发现是意想不到的,因为FDC制剂,包含一线抗结核药物,是不适合疾病患者耐药的一个或多个组件。然而,耐药的结果层包括少量的患者非常异构形式的抗结核药物的耐药性。
总之,我们使用了一个严格的限制的主观选择搜索策略已发表的研究;结合研究结果只有在适当的时候,使用随机效应分析占之间的差异;和遵循的系统回顾和荟萃分析的首选报告项目(棱镜)声明47报告我们的数据。尽管利用简化的FDC制剂药品供应管理(采购、存储和分销),医生的处方,病人食用抗结核药物,这个系统评价提供了证据表明,FDC制剂并不优于separate-drug配方预防治疗失败或疾病复发。此外,没有证据表明FDC制剂将提高病人的依从性,和不一致的证据表明,FDC方案改善治疗满意度。这些发现可能不是generalisable与unstandardised设置或不受控制的医疗实践。
这个系统回顾当前的证据不支持FDC制剂的使用为目的的活动性结核病患者中改善治疗结果。为卫生政策提供高质量的证据和临床决策,进一步的研究在临床的有效性FDC抗结核制剂应利用务实试验设计来模拟真实的临床实践同时尽可能减少混淆。
确认
作者感谢Madhukar Pai(部门的流行病学和生物统计学,麦吉尔大学蒙特利尔,加拿大)和安德里亚贝内代蒂(麦吉尔大学蒙特利尔胸部研究所)协助数据分析;Ioana尼克洛和丹尼尔裕度(麦吉尔大学),刘伊敦(蒙特利尔胸部研究所)和Antje棺材(皇家维多利亚医院,麦吉尔大学)支持在外语翻译的文章;和基督教Lienhardt(日内瓦世界卫生组织遏制结核病伙伴关系,瑞士)和奥托Braendli(瑞士肺脏基金会,瓦尔德,瑞士)提供与学业相关的额外信息。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明:A.S. Albanna收到工资的支持教育部高等教育,政府的沙特阿拉伯。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2012年11月8日。
- 接受2012年12月20日。
- ©2013人队