摘要
Xpert MTB/RIF是一种快速诊断结核病和耐利福平结核病的检测方法。成本和可承受性将影响其普及程度。
我们评估了全球和36个高负担国家用于诊断结核病和耐多药结核病的两种策略的成本:Xpert后续诊断和常规诊断。成本与结核病治疗和控制的可用资金以及捐助者对艾滋病毒预防和治疗的投资进行了比较。
在全球范围内,使用Xpert诊断耐多药结核病每年将花费7000万至9000万美元,比全球和所有高负担国家的传统诊断成本更低。使用Xpert对艾滋病毒阳性患者进行结核病诊断每年也将花费9000万至1.01亿美元,在全球范围内以及在36个高负担国家中的33个国家中比传统诊断成本更低。在全球范围内,对每个有结核病症状和体征的人进行检测每年将花费4.34亿至4.68亿美元,远远高于常规诊断。然而,在欧洲国家、巴西和南非,费用只占结核病资金的不到10%。
在许多国家,引入Xpert来诊断耐多药结核病和诊断艾滋病毒阳性患者的结核病是有必要的。在一些中等收入国家可以负担得起使用这种方法对每一个有结核病迹象和症状的人进行检测,但低收入国家的财政可行性需要大幅增加结核病资金和/或进一步降低价格。
摘要
在全球范围内,使用Xpert诊断耐多药结核病和艾滋病毒阳性结核病在经济上是可行的和合理的http://ow.ly/mzPsv
简介
结核病的常规诊断检测,包括用于检测耐药形式结核病和诊断艾滋病毒感染者结核病的常规诊断检测,具有局限性,这些局限性是全球结核病护理和控制进展的主要制约因素[1- - - - - -5].痰涂片镜检是最广泛使用的检测方法,但在现场条件下灵敏度相对较低(通常在50%-70%范围内),不能用于鉴定少菌性结核、肺外结核或耐药性[6].使用培养方法进行诊断(目前的参考标准)需要实验室基础设施,而在大多数结核病负担高的国家,这些基础设施并不广泛提供,而且检测结果需要长达3个月才能获得。
2010年12月,世界卫生组织(世卫组织)批准了一种新的快速分子检测方法,称为Xpert MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA, USA)。该测试可以同时诊断肺结核和确定对最有效的一线抗结核药物利福平的耐药性。在五个示范点,该测试对结核病的敏感性(与培养相比)为91%,特异性为99%;对于利福平耐药,敏感性为95%,特异性为98% [7].测试时间<2小时,操作时间最短[8- - - - - -10].2011年5月,世卫组织发布了政策指导,强烈建议Xpert MTB/RIF应用于两类人群的初始诊断测试:怀疑患有耐多药结核病的人和怀疑患有结核病的艾滋病毒感染者[11].耐多药结核病的定义是至少对利福平和异烟肼这两种最有效的抗结核药物具有耐药性[12].
截至2012年3月底,约61个国家已开始引进Xpert MTB/RIF [13];其他国家也在积极考虑引入该制度。广泛实施有助于实现《2011-2015年遏制结核病全球计划》中确定的诊断和治疗目标[13,14].2015年,目标是诊断和治疗近700万药物敏感结核病患者(高于2010年的570万)和30万耐多药结核病患者(高于2010年的约5万)。据估计,耐多药结核病每年所需的治疗资金为20 - 20亿美元,结核病每年所需的治疗资金为40 - 50亿美元[14].该计划是在世卫组织批准Xpert结核分枝杆菌/RIF之前编制的,因此没有考虑使用Xpert结核分枝杆菌/RIF诊断结核病和耐多药结核病的成本,也没有考虑这些成本与常规诊断的成本相比如何。
关于Xpert MTB/RIF的证据和评论越来越多[9,15,16].但是,关于费用和成本效益的数据目前仅限于三个国家。在印度、南非和乌干达,与痰液显微镜和x光片的替代方法相比,使用Xpert MTB/RIF诊断涂片阴性肺结核已被发现具有成本效益[17].作者认为,有必要在他们的研究基础上,评估Xpert MTB/RIF的成本和可承受性。南非的另一项研究报告称,Xpert MTB/RIF将增加每个诊断病例的成本[18],第三项研究表明,与单独使用每种检测相比,涂片镜检与Xpert MTB/RIF(如果涂片阴性则进行)的组合具有最高的准确性和最低的成本[19].
在本文中,我们评估了使用Xpert MTB/RIF诊断结核病和耐多药结核病的成本和可承受性,与仅使用传统诊断方法相比,在全球和36个结核病和耐多药结核病负担高的国家使用Xpert MTB/RIF诊断结核病和耐多药结核病的成本和可承受性。
方法
首先应该强调的是,我们的分析侧重于从卫生系统的角度比较替代诊断方法的成本,而不考虑结核病、耐多药结核病和艾滋病毒的治疗成本,或从患者的角度考虑成本。不考虑治疗费用的原因是,在Xpert MTB/RIF和传统诊断方法诊断后,结核病和耐多药结核病的治疗方法是相同的,并且已经评估了扩大结核病和耐多药结核病治疗以实现全球目标的费用[14].我们首先承认,由于Xpert MTB/RIF使耐药结核病的诊断更加容易(当某人结核病检测呈阳性时,同时可获得利福平耐药结果),与继续单独依赖传统诊断方法相比,它可能导致耐多药结核病患者和相关治疗费用更快地增加。没有考虑患者成本的原因是,当引入Xpert MTB/RIF时,这些成本如何变化的证据还没有得到,尽管考虑到患者就诊次数的减少,它们可能会更低。
考虑的国家和目标人群
我们把世界看作一个整体,还有36个独立的国家。这36个国家出现在22个结核病高负担国家名单中的一个或两个名单中,这些国家占全球结核病病例的80%左右[1],以及27个耐多药结核病高负担国家,这些国家占世界耐多药结核病病例的85%左右[20.].
根据世卫组织的政策指导,我们确定了可以考虑Xpert MTB/RIF的三个目标人群[21].第一组是所有在卫生机构出现与结核病症状一致的体征和症状的人。这一群体的规模是根据2011年各国向世卫组织报告的结核病病例数量估算的[1),以及一个假设(以及广泛使用的“经验法则”),即每报告一例痰检阳性肺结核病例,就有大约10人根据症状和体征接受结核病检测。第二组是在卫生机构出现结核病症状和体征的所有艾滋病毒感染者(或在艾滋病毒感染率高的环境中艾滋病毒状况不明的人)。这一群体的规模是根据各国2011年向世卫组织报告的结核病患者人数和结核病患者合并感染艾滋病毒的比例估算的[1怀疑患有结核病的人数与被诊断患有结核病的人数之间的比例同样为10:1。第三组是所有被认为有耐多药结核病风险的人。根据全球计划确定的目标,这一群体的规模估计占新结核病例(具有确定的耐多药结核危险因素的结核病例)和所有以前治疗过的结核病例的20% [12,14].详情见表1而且2.
选择策略
对于每个人群,考虑了两种结核病和耐多药结核病诊断的备选策略。第一种策略是使用Xpert MTB/RIF,并在适当的情况下使用常规诊断进行后续测试。对于使用Xpert MTB/RIF发现耐利福平的病例,需要使用常规方法对异烟肼耐药进行后续检测(并在耐药罕见的情况下确认耐利福平),以确认或排除耐多药结核[21].为了估计需要后续检测的结核病患者数量,我们使用了关于新病例和以前治疗病例中利福平耐药水平的最新国家数据[23].第二种策略是根据世卫组织指南使用常规诊断算法,包括涂片显微镜、培养检查、固体或液体介质药物敏感性试验和x光片[4,12,22].中详细定义了每种诊断策略所需检测的类型和数量以及相关的证据来源表1.
我们假设所有人口组都将接受适当的测试,就像算法中推荐的那样。
成本
为了估计替代战略的年度资源需求,所有试验的单位成本以美元计算,使用的是2011年的价格。所有单位成本和各自的证据来源都在表3[17,21,24- - - - - -30.].有七点值得强调。1)培养和药敏试验(DST)的单位成本基于现有文献[17,25- - - - - -28].2)基线分析中使用的单个Xpert MTB/RIF检测的单位成本(9.98美元)基于2012年8月结束的价格谈判结果[29].3)我们假设每位测试人员需要一个Xpert MTB/RIF墨盒(不建议对同一人使用Xpert MTB/RIF进行第二次TB测试)[21].4)使用Xpert MTB/RIF进行结核病诊断的费用包括在实验室进行测试的工作人员的年度费用、制造商的年度校准费用和培训费用[21].5)常规测试所需的额外实验室设备是根据全球计划中确定的目标和各国报告的当前能力确定的(表2).6)资本成本(如.设备)按3%的标准折扣率按年计算[31],预期使用年限为5年。7)计算固体和液体培养基培养和DST的成本;结果中显示的范围的下端表示使用固体介质时的成本,范围的上端表示使用液体介质时的成本。8)所有不同的诊断策略都包含了人员成本。
每项诊断战略的年度总费用是由每个国家和目标人口的单位费用乘以每年所需的检测数量来计算的。
我们选择了8个国家,它们说明了不同地理区域的国家、低收入和中等收入国家以及艾滋病毒流行和耐多药结核病负担不同的国家的结果。然后,我们根据比较替代策略时的可比相对成本模式确定了它们所代表的国家(例如,在选定的和所代表的国家中,具有结核病症状和体征的艾滋病毒阳性患者的诊断成本低于与常规诊断相关的成本)。所有36个国家的结果可在在线补充材料中查阅。这八个国家,以及它们被认为代表的相关国家名单,定义在表4.
国家层面的负担能力
我们通过比较Xpert MTB/RIF的成本与各国已经在卫生方面投入的资金,特别是在结核病护理和控制以及艾滋病毒预防、治疗和护理(后者与使用Xpert MTB/RIF诊断艾滋病毒感染者中的结核病的成本特别相关),评估了可负担性。2011年,我们首次比较了结核病控制的成本与可用资金[1,32].其次,我们将成本与国家结核病控制规划向世卫组织报告的预算进行了比较。第三,对于结核病和艾滋病毒负担沉重的非洲国家,我们将其成本与通过美国总统艾滋病紧急救援计划(PEPFAR)分配的2011年国家预算进行了比较[33].由于第二项分析的结果与结核病治疗和控制的可用资金的比较非常相似,因此本文只报告了第一项和第三项分析的结果。
敏感性分析
敏感性分析如下:1)资本项目(建筑和设备)的预期使用年限由5年改为10年;(2)培养物单位成本的合理范围,下限为12.1美元,上限为22.8美元(表3).在这两种策略中,需要进行结核病和耐多药结核病检测的人口数量也存在不确定性,但任何变化对这两种策略的影响相同,因此不影响相对比较。
所有分析均使用STATA SE 11 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行。
结果
全球测试数量和成本
在全球范围内,每年大约需要180万次Xpert耐多药结核病/RIF检测来检测耐多药结核病高风险患者。对于有结核病症状和体征的艾滋病毒感染者,每年需要进行约380万次Xpert MTB/RIF测试来检测结核病。如果使用Xpert MTB/RIF对所有在卫生机构出现结核病症状和体征的个人进行结核病检测,每年最好估计需要2600万次检测(表5).
在世界范围内,使用Xpert耐多药结核病/RIF(包括确认或排除耐多药结核病诊断所需的常规诊断)每年的总费用从7000万至8900万美元(仅检测耐多药结核病高风险人群)到9000万至1.01亿美元(检测所有具有结核病症状和体征的艾滋病毒感染者),再到4.34亿至4.68亿美元(检测所有具有结核病症状和体征的人群)不等。无花果1而且2).在这些人群中,根据世卫组织推荐的算法使用传统诊断的总费用为1.23亿至1.91亿美元(范围的下限和上限分别为使用固体和液体培养基进行培养和DST的费用),分别为1.66亿美元和1.79亿美元。后两组没有范围,因为在第一种情况下,只建议使用液体介质,而在第二种情况下,培养和DST都不是诊断算法的一部分。
在使用Xpert MTB/RIF的策略中,Xpert MTB/RIF药盒是检测结核病症状和体征(包括艾滋病毒感染者)的总成本中最大的项目(图2).在耐多药结核病风险人群中进行检测,常规培养和DST的费用约占总费用的50%。
36个结核病和耐多药结核病高负担国家的检测数量和费用
所示的八个国家图3代表其他28个结核病高负担国家或耐多药结核病高负担国家的相对成本模式。对于每个国家来说,使用Xpert MTB/RIF诊断耐多药结核病的成本比单独使用传统诊断方法(培养和DST)更低,有时降低了大量(图3).
在艾滋病毒高发的低收入国家(如肯尼亚所示,它代表了刚果民主共和国、埃塞俄比亚、莫桑比克、坦桑尼亚、乌干达和津巴布韦的模式),使用Xpert MTB/RIF诊断艾滋病毒感染者结核病的成本低于使用传统诊断方法的成本。在艾滋病毒流行率较低的国家,根据世卫组织推荐的算法,使用Xpert MTB/RIF对有结核病迹象和症状的艾滋病毒感染者进行结核病检测,与使用传统诊断方法相比,要么成本较低,要么成本相似(如印度和缅甸所示,这代表了巴西、泰国、印度尼西亚和孟加拉国等国所见的模式)。在几乎所有国家(36个国家中有33个),使用Xpert MTB/RIF检测艾滋病毒感染者结核病的成本与世卫组织推荐的传统基于培养的诊断算法的成本相似或更低。
对于几乎所有国家,使用Xpert MTB/RIF检测所有有结核病症状和体征的人,与常规涂片镜检和对涂片结果为阴性的人进行后续胸片检查相比,成本将增加约5倍。主要的例外是南非和俄罗斯联邦。在南非,对所有有结核病症状和体征的人使用Xpert MTB/RIF的成本似乎低于使用传统诊断方法的成本。对俄罗斯联邦来说,每年的费用增加了约20%。这两个国家的结果不同的原因是,使用传统培养对结核病和耐多药结核病进行检测已经是结核病诊断的常规部分。在俄罗斯,使用Xpert耐多药结核病/RIF的成本高于传统诊断方法(与南非相比),因为俄罗斯可能患有耐多药结核病的新病例比例是南非的十倍(18%比1.8%)[1],因此更有必要进行后续试验,以确认或排除对异烟肼和利福平的耐药性。
在36个国家中,有24个国家的Xpert耐多药结核病/RIF费用占每年结核病资助的4%以下,其中包括结核病病例中耐多药结核病流行率最高的所有欧洲国家。在亚洲几个结核病高负担国家以及尼日利亚和刚果民主共和国,成本从5%(都是非洲国家)到巴基斯坦的17%不等。
在36个国家中,有18个国家(包括所有欧洲国家),对于有结核病迹象和症状的艾滋病毒阳性患者,使用Xpert MTB/RIF的费用占结核病护理和控制年度资金的不到4%,哈萨克斯坦占国家结核病资金的0.02%,津巴布韦占20%。2011年,在36个国家中,有27个国家对有结核病迹象和症状的艾滋病毒阳性患者使用Xpert MTB/RIF的费用低于结核病护理和控制可用资金的10%。在9个非洲国家中,有8个国家使用Xpert MTB/RIF的成本仅为2011年PEPFAR行动计划中批准资金的1-3%;在刚果民主共和国,这一比例为6%。
对于所有有结核病症状和体征的人,在欧洲高负担国家以及巴西和南非,使用Xpert MTB/RIF的费用占结核病护理和控制年度资金的10%以下,而在包括俄罗斯联邦在内的一些欧洲国家,费用占结核病护理和控制总支出的比例可以忽略不计。在非洲和亚洲大多数结核病高负担国家,2011年费用至少占结核病支出的20%,印度、孟加拉国、印度尼西亚和巴基斯坦的这一数字要高得多,达到80%。
敏感性分析
灵敏度分析结果见表5.如果设备的使用寿命是10年而不是5年,并且使用每个墨盒的基准价格(9.98美元),使用Xpert MTB/RIF的总成本将降低7-28%,具体取决于人群。在文献报道的合理范围内,培养单位成本的变化对使用Xpert MTB/RIF策略的总成本(<1%)和仅使用传统诊断方法检测MDR-TB的总成本(<5%)的影响非常小。对艾滋病毒感染者使用传统诊断方法检测总成本的影响更大,为±10-11%。如果购买的GeneXpert仪器仅以50%的容量使用,每人测试的单位成本将增加3美元(基线分析中约为16-18美元);如果以25%的容量使用,每人测试的单位成本将增加9美元。
讨论
这是第一项评估用于结核病和耐药结核病快速诊断的Xpert MTB/RIF的全球成本,以及所有36个结核病和耐多药结核病高负担国家的可能成本的研究。我们的研究结果表明,与仅根据世卫组织指南使用传统诊断方法相比,Xpert MTB/RIF降低了全球和所有36个国家诊断MDR-TB的成本,并且在36个国家中的33个国家以及全球范围内,它降低了艾滋病毒感染者诊断结核病的成本。因此,对于这些人群来说,Xpert MTB/RIF比传统诊断更实惠。在耐多药结核病高发国家,使用Xpert MTB/RIF诊断耐多药结核病的费用占可用结核病资金的不到4%。在大多数结核病负担严重的非洲国家,使用Xpert MTB/RIF诊断有结核病症状和体征的艾滋病毒阳性患者的结核病的费用仅占总统防治艾滋病紧急救援计划批准资金的1-3%。相比之下,在大多数国家,使用Xpert耐多药结核病/RIF对所有有结核病症状和症状的人进行结核病诊断的费用大约比传统诊断高5倍,尽管在欧洲几个耐多药结核病负担高的国家以及其他中等收入国家,该费用只占每年国家结核病护理和控制支出总额的一小部分。
我们的分析有六个局限性。1)我们可能低估了每年使用Xpert MTB/RIF的固定成本,包括员工、培训、技术援助和校准。我们使用了目前可用的最佳信息,这表明每年每台机器的成本为11 800美元[21].到2013年,早期实施者将从收集的数据中获得更多证据,我们的分析也将得到更新。2)对于使用Xpert MTB/RIF的策略,我们包括了两种药物(利福平和异烟肼)后续DST的成本。在耐多药耐药水平高的情况下,这种利福平耐药的确认是不必要的;如果只对异烟肼进行DST,成本将低于我们的估计。3)我们无法评估替代策略对患者的成本影响。考虑Xpert MTB/RIF的引入如何影响这些将是很重要的;理论上,Xpert MTB/RIF应该通过减少到卫生机构进行诊断测试的次数来降低患者的成本。若干国家正在进行相关研究[34].4)我们对所有国家的文化和夏令时使用单一单位成本。虽然这些单位成本是基于已发表文献中报告的数量,而且我们在分析中纳入了不确定性,特别是为了探索不同培养试验单位成本对总成本的影响,但更多关于不同国家环境下培养和DST成本的证据将是有用的。我们研究中使用的方法也可以在国家一级复制或调整,基于使用的常规诊断算法(如.有或没有x光片)和现有的特定国家的培养、DST和x光片单位成本数据。5)不包括培养和DST标本的运输费用;因此,传统诊断的成本可能被低估了,因为Xpert MTB/RIF是一种更分散的技术,不需要如此频繁的标本运输。6)我们没有考虑Xpert MTB/RIF墨盒由于高温、墨盒到期前未使用或断电等因素造成的损失所带来的额外成本;可能在2013年,从早期的技术实现者那里获得更多关于这些问题频率的证据,这将成为可能。
我们的分析表明,实施Xpert耐多药结核病/RIF的耐多药结核病负担高的国家应首先侧重于使用该检测方法诊断耐药结核病,而艾滋病毒流行率高但耐多药发病率低的国家应侧重于使用该检测方法诊断艾滋病毒感染者中的结核病。这完全符合世卫组织2011年发布的政策指导。从成本和负担能力的角度来看,已经将培养作为结核病诊断常规部分的国家也可以开始转向对所有有结核病症状和体征的人使用Xpert MTB/RIF。中等收入国家也可以负担得起采用Xpert检测所有有结核症状和体征的人,但要在低收入国家财政上可行,就需要大幅增加结核病控制资金和/或进一步降低Xpert MTB/RIF检测的价格。如方法部分开头所述,我们的分析着重于诊断结核病和耐药结核病的替代方法的成本。如果Xpert MTB/RIF被用于检测艾滋病毒感染者或所有有结核病症状和体征的人的结核病,与仅识别结核病的传统算法相比,同时检测结核病和耐利福平结核病将识别出更多的耐药结核病患者。因此,当在这些人群中推广Xpert耐多药结核病/RIF时,各国必须评估、规划并为可能被确定为耐多药结核病的人数调动资金,对这些人来说,较长时间和最昂贵的二线药物方案是适当的治疗方案。治疗耐多药结核病所需的大部分资金都需要在中上收入国家[14],特别是中国、印度、南非和15个耐多药结核病负担高的欧洲国家中的13个(塔吉克斯坦和吉尔吉斯斯坦除外,它们是低收入国家),这些国家的国内资助这种治疗的能力相对较好[1].在这些国家,Xpert MTB/RIF的成本较低,结果快速,对鉴定异烟肼和利福平耐药性的复杂实验室能力的需求大大减少(仅对具有利福平耐药结果的患者需要常规DST,而不是所有疑似患有耐多药结核病的患者),这也意味着使用Xpert MTB/RIF可以为促进按照全球规划目标扩大耐多药结核病的诊断和治疗做出巨大贡献。
监测结核病和耐多药结核病的治疗需要在需要时保留或扩大显微镜和培养的实验室能力。已发表的关于耐多药结核病治疗成本效益的证据表明,监测费用仅占每名耐多药结核病患者治疗总费用的3%至6%;这些费用通常包括扩大实验室能力、培养试验和药物敏感性试验[25,27,28,35].因此,从实验室监测的角度来看,当Xpert MTB/RIF实施时,耐多药结核病诊断人数增加所带来的成本影响相对较小。
结论
提高结核病和耐多药结核病的诊断能力将大大促进结核病的预防、治疗和控制。从成本和可负担性角度来看,根据世卫组织的政策指导,有必要大规模引入Xpert MTB/RIF来诊断耐多药结核病和诊断艾滋病毒感染者中的结核病。采用Xpert MTB/RIF检测方法对所有有结核症状和体征的人进行检测在中等收入国家是负担得起的,但要在低收入国家实现财政上的可行性,就需要大幅增加结核病控制资金和/或进一步降低Xpert MTB/RIF检测方法的价格。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com
利益冲突:没有声明。
本文于2016年4月修改,以更正许可证信息中的错误。
- 收到了2012年9月17日。
- 接受2012年12月2日。
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