摘要
Duchenne肌营养不良症(DMD)患儿呼吸功能的传统测量方法是基于最大吸气压力(PImax)和肺活量(VC)。嗅吸式鼻吸气压(SNIP)测量对患有神经肌肉疾病的儿童很容易进行。SNIP在呼吸衰弱纵向评估中的临床价值尚待评估。本研究的目的是纵向评估SNIP的变化,PImaxDMD患儿VC随年龄增加。我们假设他们的纵向评估将显示SNIP比VC更早的下降。
采用线性混合模型对33例steroid-naïve、5 - 20岁DMD患者进行了为期3年、间隔6个月的前瞻性随访。
SNIP测量是可靠的(session内变异系数为8%)。SNIP和VC分别在10.5和12.5岁时增加,之后下降PImax不会随着年龄的增长而改变。
在年轻DMD患者中,SNIP是呼吸肌力下降(10.5岁)较VC(12.5岁)更早的标志。当VC值保持在正常值范围内时,SNIP纵向评估在检测年轻DMD患者吸气力下降方面是有用的,并且在5岁以上的年轻DMD患者中作为新兴疗法临床试验的结果测量。
摘要
杜氏肌营养不良患儿早期鼻部吸气压低于肺活量下降的随访http:////wly/mn24k.
介绍
杜氏肌营养不良症(DMD)和贝克尔肌营养不良症(BMD)是儿童最常见的神经肌肉疾病,它们是由营养不良蛋白基因突变引起的,BMD的表型表达较温和[1].通过测量最大吸气压力来评估神经肌肉疾病的呼吸障碍(PImax)、慢肺活量(VC),以及最近的鼻部吸气压力(SNIP)。描述骨密度或DMD儿童呼吸功能纵向随访≥2年的研究是基于PImax测量(2- - - - - -4]及肺活量[2- - - - - -7].在撰写本文时,没有发表前瞻性研究描述通过SNIP测量吸气肌力量的纵向评估。SNIP具有在自然操作时测量吸气压力的优势,即使是患有神经肌肉疾病的儿童也很容易进行[8,9在BMD/DMD患儿中可能比PImax. 此外,根据正常压力-容积曲线的形状,在VC和其他肺容积下降之前,预计呼吸肌力会下降[10].因此,SNIP测量可以在疾病早期或年龄更小的儿童中检测到呼吸肌力量的下降PImax或VC,可以证明是一个更敏感的结果测量,特别是评估吸气肌肉力量。因此,本研究的目的是评估BMD和非类固醇治疗的DMD儿童的吸气压力和体积随年龄的变化,以便:1)记录这些表型中SNIP测量的自然进化,2)识别SNIP下降的年龄,PImax采用适合纵向数据的统计分析方法,对DMD儿童的VC和VC进行分析。我们的假设是,这些参数的纵向评估将显示DMD儿童的SNIP比VC更早下降。
对象和方法
主题
在2002年6月至2006年4月期间,神经儿科医生建议对51名骨密度/DMD儿童每年两次评估肺容量和吸气肌力量,为期3年。纳入的儿童有骨密度/DMD经肌肉活检证实(骨密度的营养不良蛋白改变和/或丰富,DMD的营养不良蛋白缺乏),年龄≥3岁,所有人都能进行足够的SNIP测量的吸气动作。一位骨密度患者拒绝参与。4例BMD患者和3例DMD患者不能进行可接受的嗅探操作。纳入43名儿童,10名BMD(纳入时均在活动)和33名DMD(未接受类固醇治疗,13名纳入时在活动)。9例BMD和32例DMD患者通过基因检测证实了营养不良蛋白基因突变的诊断。
从2002年6月至2009年5月,肺部功能测试(pft)和动脉化毛细血管血气分析(在线补充材料)均未在呼吸道感染后8周内进行。该研究于2001年3月6日获得了本机构伦理委员会的批准(Comité de Protection des Personnes se Prêtant à la Recherche Biomédicale du CHRU de Lille, Lille, France)。所有的家长和患者都签署了参与研究的同意书。
评估
测量或估计脊柱后凸患者的身高(从指尖到指尖)[11].
在通过对侧鼻孔进行最大嗅探时,在闭塞的鼻孔中测量SNIP;PImax在功能剩余容量(FRC)下,保持最大压力≥1 s,根据标准程序测量慢速VC [12使用Hyp Air Compact (Medisoft, Dinant, Belgium)。至少10个(通常是15-20个)最大嗅探,由FRC执行[13,以及至少5个PImax测量得到。最高的SNIP(从一个持续时间小于500毫秒的嗅探)和PImax被使用。基线结果以z-scores(在线补充材料)表示。
统计数据
中位数(四分位范围或范围)表示连续变量,百分比表示分类变量PImax和SNIP,用两个指标评价session内的重复性:变异系数(CoV),这是pft中最常用的重复性指标;和类内相关系数(ICC),与CoV相比,它的优点是可以根据测量尺度的影响进行调整,而对于VC,则可以通过最大和次最大操纵之间的差异进行调整。通过配对或非配对Wilcoxon检验比较中值,SNIP/之间的相关性PImax采用Spearman相关检验对比值和VC进行评估。采用线性混合模型(LMM)对纵向数据进行分析[14].
结果
弹道导弹防御特点
我们人口的人体测量数据在表1.10名骨密度患者中的9人进行的基因检测显示,其中6人在中心杆状结构域II中存在缺失:5名患者在外显子45-53附近存在缺失,通常与典型骨密度相关[16),最后都是动态访问(平均年龄14年,范围12 - 17岁),一个病人有一个删除在这一领域的近端部分(外显子13-41)(病人29:16年在包容、痉挛和肌痛一边小距离和首席投诉,虽然剩余步结束时的后续)。在来自同一家族的3例BMD儿童(患者34-36)中,检测到I域(dystrophin基因外显子3-7)的缺失,此前已发现与更严重的表型相关[16];34例患者进展更为严重,16岁时失去活动能力。
DMD特性
中位年龄为9.4岁(四分位范围8.3-10.4岁)。61%的DMD患者在随访期间出现脊柱侧凸:30%的患者Cobb角小于30°,30%的患者Cobb角在30°到50°之间,1%的患者>50°。36%脊柱弯曲>30°的非卧床患者进行了脊柱融合[17,18),中位年龄13.2岁(四分位范围12.5-13.8岁)。一名受试者在研究开始前已开始夜间无创通气(NIV)。直到2012年6月的随访显示,10名17岁前的受试者开始使用NIV(在更大的DMD人群中,发生过夜高碳酸血症的平均年龄需要夜间NIV [19])17岁后13例。
纳入时的数据
对100%的儿童进行了SNIP和VC测量PImax88%(纳入标准)。在BMD组,SNIP,PImax2例VC异常(< 2z), 4例VC异常(< 2z), 0例VC异常(< 2z)。在DMD组,SNIP,PImaxVC异常21例,23例,17例。DMD组的压力和体积测量值低于BMD组(表1),而年龄是可以比较的。剪断/PImaxBMD组和DMD组的比值具有可比性,分别为≥68%的患者中有1例,但与VC z评分无关(Spearman r=0.087,p=0.605)。基线测量的重复性报告见表2: SNIP的session内重现性明显好于SNIPPImax.
纵向数据
表型(BMD与DMD)不影响SNIP/的进化PImax随着年龄的增长(p=0.904)。SNIP的线性下降显著/PImax随年龄和剪断而进化/PImax在所有10岁以下的儿童中>1(图1).
相比之下,表型对SNIP年龄相关变化的显著影响(p = 0.002),PImax(p<0.001)和VC (p<0.001)。因此,这些结果分别描述了BMD和DMD。
讨论
本研究首次记录了SNIP在非类固醇治疗的DMD和BMD儿童中的自然进化。这表明SNIP测量是可重复的(表2)各个年龄相关的剪切变化反映了DMD副型型的严重程度。它提供了更准确的评估(在线补充材料)的年龄相关PImax与以前的研究相比,VC在这种肌营养不良病的两种表型和更小的儿童(5岁)中都发生了变化。它强调了BMD和DMD表型之间年龄相关压力和体积变化的差异。使用适合我们纵向研究设计的统计方法,我们确定了DMD儿童吸气压力和体积下降的年龄。我们展示以下内容。1)在BMD, SNIP,PImaxVC增加到20岁。在DMD中,SNIP和VC在10.5和12.5岁前增加,之后下降,与年龄无关PImax变化是观察。2)因此,BMD和DMD的年龄相关压力和体积变化是不同的。与BMD相比,DMD患者在6.2 - 9.5岁时观察到更低的压力和体积,在更早的年龄(6.2岁)观察到更低的SNIPPImax因此,SNIP下降是DMD患者吸气肌力下降的早期迹象,而不是缓慢的VC或VC下降PImax.
基线数据
我们的数据支持使用SNIP评估患有神经肌肉疾病的幼儿吸气肌力量。许多患有神经肌肉疾病的儿童发现做嗅探更容易[8,9]而不是静态的操纵[9]我们的研究发现,BDM / DMD儿童在执行剪辑(COV 8%)时表现出更高的会话再现性PImax演练。剪断,PImaxICC值(SNIP高于PImax测量值)与冠状病毒一致。DMD中可能存在的认知障碍可能解释了表现的高变异性PImax演习(20.],而我们研究中出色的SNIP重复性可归因于这样一个事实,即嗅探操作是在视觉反馈下进行的,并且≥进行了10次操作。事实上,大多数人在5到10次嗅吸后,压力会达到一个平台,并且在10次以上嗅吸时,可获得更可重复的最大狙击测量值[13]因此,我们在研究中采用了这一方法,符合Lofasoet al。[13用于纵向监测吸气肌力量。因此,我们的BMD/DMD儿童的SNIP重复性优于健康儿童(16-17%,10次嗅闻无视觉反馈)[21]或5 - 50岁患有神经肌肉障碍的受试者(20%,10次嗅闻无视觉反馈)[9]但与健康成年人的报告接近(分别有6%和10%的人闻了10次和12次,没有视觉反馈)[22,23].
此外,在包括,SNIP似乎准确地反映吸气肌肉力量,因为它等于或大于PImax在68%的BMD/DMD患者中,这一比例与在神经肌肉障碍儿童中观察到的比例相似[9]但高于成年神经肌肉人群的观察值(49%)[24].剪断/PImaxat纳入与VC无关,因此我们对BMD/DMD儿童的结果与H艺术et al。[24但只有2例(6%)DMD儿童的VC <40%,而其成年受试者的VC <40%。
BMD纵向数据
剪断,PImax
我们的研究具有独创性,记录了骨密度患者SNIP的自然进化。获得相同的PFT评估是有趣的,包括SNIP和PImax在BMD患儿和同样的肌营养不良但更严重的临床表型表达(DMD)患儿中,以相同的时间表进行测量。在BMD中,SNIP,就像PImax,直到20岁。然而,在一个更严重的临床BMD亚表型的患者中,我们观察到SNIP和SNIP早期下降PImax建议这些参数应该在这类患者中进行评估。
肺活量
VC似乎不能检测到更严重的临床骨密度亚表型,因为在我们所有的骨密度患者(包括29例患者)中,直到20岁时才观察到缓慢VC的增加,这与McDonaldet al。[3.].
DMD纵向数据
嗅嗅吸气压力
嗅探动作在使用跨膈压评估膈肌强度方面被证明是有价值的(P迪) [25]和隔膜的弱点是通过测量吸气P迪~ 13岁DMD受试者(横断面评估)。因此,SNIP被提出作为吸气肌力量的无创测试[26].我们的纵向研究首次记录了steroid-naïve DMD儿童SNIP的自然进化。此外,它还表明,在DMD中,SNIP评估的吸气肌力量下降(10.5年)比VC下降(12.5年)更早出现。此外,将DMD中与年龄相关的压力和体积变化与同样的肌营养不良病但表型表达较温和的患者进行比较(即。BMD), DMD的SNIP和VC分别较6.2岁和9.1岁低。SNIP是呼吸肌肉功能的一个直接指标,它的纵向评估似乎是我们年幼DMD儿童吸气肌肉力量下降的最早标志。SNIP测量可从5岁的DMD受试者中获得,可以作为一种敏感的次要结果测量方法,特别用于评估10岁以下儿童的呼吸肌强度。SNIP还可以提供有关临床DMD亚表型严重程度的信息,因为需要更早无创通气的儿童SNIP的下降更早(图5).
我们研究的优势
由于我们的纵向研究设计和数据纵向评估(在线补充材料)的统计分析,本研究能够准确描述DMD儿童年龄相关的压力和体积变化。
呼吸肌试验与金标准VC的比较
目前,DMD患者的呼吸功能是通过常规测定VC来监测的[18,是呼吸肌肉功能和肺、胸壁顺应性的指标。SNIP测量应该用于年轻的神经肌肉疾病患者,以检测呼吸无力。首先,大多数5岁以上的儿童能够进行足够的SNIP测试,而少数神经肌肉障碍儿童无法进行可接受和可重复的VC操作[8].其次,我们的研究表明,SNIP测量比VC更早地检测到DMD儿童的呼吸肌无力。最后,比较DMD患者与BMD患者的SNIP和VC的年龄相关变化,发现DMD组低SNIP值的年龄早于低VC值的年龄。然而,在继发于神经肌肉疾病的晚期限制性通气缺损患者中,VC被描述为比最大压力更敏感的疾病进展标志物[30.].
本研究的局限性
我们没有评估也有助于VC的呼气肌力量,但在7岁以下的受试者中,通常无法获得最大呼气压测量值[30.].看看这是否在BMD中有趣,这一直很有意思与正常受试者,以及健康对照组和DMD患者之间的差异有多大,但我们认为在健康儿童中进行这样一项为期3年的研究是不可行的。
结论
总之,我们的研究设计能够准确评估BMD和DMD患者3年内肺功能三个参数的变化。它强调了这些条件之间与年龄相关的压力和体积差异,即。狙击数增加,PImax年龄在5-20岁之间的人的骨密度与从10.5岁起SNIP下降,无变化PImaxVC从DMD的12.5年下降。特别是,与BMD相比,DMD表现出明显的年龄相关变化,SNIP值越早越低PImax或风投。然而,SNIP和PImax测试是互补的[24]并且应该与VC结合使用,对神经肌肉疾病患者的吸气肌力进行完整的顺序评估。我们的研究表明SNIP优于VCPImax在10岁以下的儿童中,SNIP更可行,更可重复PImax提示在年轻DMD患者VC值保持在正常范围内时,SNIP可用于检测吸气力下降。基线pft应在疾病病程早期进行,在4至6岁之间(美国胸科学会共识声明[18])卧床DMD儿童应获得坐位FVC≥6岁[31].因此,在临床护理中,我们建议:1)SNIP的纵向评估应该在疾病过程的早期开始,从5岁开始;2)当观察到SNIP下降时,应评估肺功能(包括VC)和气体交换的附加指标,以确定是否需要加强治疗。在研究中,由于SNIP纵向评估在几乎所有>5岁的患者中是可靠和可行的,而且由于它能够检测呼吸系统疾病的开始,我们建议在临床试验中使用SNIP纵向评估作为对5岁以上年轻DMD患者的新兴疗法的生理结果测量。
致谢
作者感谢参与研究的医生、护士、理疗师和里尔(法国里尔)呼吸器探索服务处调查中心的成员:L. Delassus, R. Van Bulck, M.A. Moulart, C. Zak, C. m . Methlin, C. Delille, J.M. Le Cain, S. Masson, J.M. Bruandet, B. Maisonneuve, L. Gottrand, P. Riff, J.L. desssaint, J.L. Seynave, R. Vasseur, C. Demoutier, A. Wilquin, C. Libersa and L. Miere。
作者特别感谢参与这项研究的父母和孩子。
脚注
这篇文章的补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
支持声明:该研究由美国国立卫生研究院资助法国卫生部(PHRC编号2001-1937)。
利益冲突:无声明。
- 收到2012年8月13日。
- 接受2012年12月12日。
- ©2013人队