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世界卫生组织估计,世界上有20多亿人携带潜伏结核病感染。LTBI的诊断和治疗可能对预防活动性结核病(TB)的发展产生重要影响,这种疾病每年导致140万人死亡[1].目前LTBI的标准治疗是9个月的异烟肼(INH) [2].为了提高依从性,一项多中心随机试验(CIHR MCT-94831,注册于www.controlled-trials.com/isrctn05675547.).这项正在进行的试验提供了一个机会,以研究潜在的生物标志物作为成功预防活动性疾病的替代品[3.].
脂质代谢的几种变化可能被用作LTBI处理与RIF或INH的有效性的生物标志物。RIF是妊娠X受体(PXR)的重要刺激器,已被假设以增加高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)及其蛋白质组分载脂蛋白A-1(APOA)的血液水平[4,5].这一假设得到了观察性研究的支持,这些研究表明,在服用抗惊厥药物(激活PXR)的癫痫患者中,HDLC的血浆水平增加了[6].相比之下,在一项小型研究中,INH治疗与降低血液胆固醇水平有关[7].载脂蛋白a (ApoA)和载脂蛋白B (apoB)是低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)的一种蛋白质成分,它们的血清血液水平稳定,没有餐后变化,个体间的变异性也很低[8].总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇测量成本不高,使用非空腹血样进行可靠测量,个体内变异性低于甘油三酯或低密度脂蛋白胆固醇[9].
本研究的目的是通过比较治疗前的这四种物质的水平和使用RIF或INH治疗后,对潜在的胆固醇,HDLC,APOA和Apob进行初步评估。
从正在进行的LTBI治疗多中心试验(CIHR MCT-94831)的参与者中,随机选择15个至4个月的RIF,和15个至9个月的INH,并根据年龄(2年内)和性别匹配。LTBI定义为结核菌素皮肤试验阳性和/或干扰素-γ释放试验阳性(按加拿大结核病标准定义为阳性[10])。为了限制科目之间的代谢条件的可变性,我们将参与者限制在18至45岁之间的成年人。如果他们每天食用酒精或服用可诱导细胞色素P450的其他药物(卡巴马嗪,苯妥林,苯甲虫,Felbamate,Topiramate,Lamotrigine,Griseofulvin,Nevirapine和口服避孕药),则被排除在外的受试者,因为这些药物可能影响RIF对脂质血液的影响水平。
在签署知情同意书后,参与者在治疗前和自我LTBI治疗1个月后提供血清样本。受试者在采血时没有禁食,因为正常饮食对apoA和apoB没有影响,在临床上对总胆固醇和HDLC也没有影响[8].血清样本标记研究标识号,保存在-80°C,直到总胆固醇、HDLC、apoA和apoB检测完成。参与者的身份和服用的药物只有一名调查员知道(C. Valiquette);所有其他的研究人员仍然是盲的研究药物的数据分析和解释。这项研究得到了麦吉尔大学健康中心研究伦理委员会的批准(文件编号11-046-SDR)。
使用配对t检验,通过比较治疗后和治疗前两组的血脂水平来评估治疗对血脂的影响。用线性回归统计方法比较两干预组间血脂的平均变化(治疗效果)。通过比较不同的回归模型,评估年龄、性别和其他变量(体重指数、酒精消耗量和预处理脂质水平)的残留混淆和潜在混淆,采用逐步向后回归选择最简约的模型。考虑到5-20%的生物变异性,30名受试者的样本量被认为足以检测10-20%的血脂变化[9].使用Stata V12.1进行统计分析(Statacorp LP,College Station,TX,USA)。
接受INH或RIF的受试者的预处理特征相似。除了两名受试者外,所有参与者在第一个月服用了超过80%的治疗剂量。
INH治疗显著降低了总胆固醇和载脂蛋白水平(平均变化为-0.25 g·L)−1(95% CI -0.45 - -0.06)和-0.07 g·L−1(95% CI -0.12 - -0.03) (图1).两组间血清载脂蛋白含量变化有显著性差异,平均差异为-0.1 g·L−1(95%CI -0.2- -0.004)。
相比之下,RIF治疗与apoA的平均水平增加相关(图1),虽然这种变化没有统计学意义(平均变化0.06 g·l−1(95%CI -0.01-0.13)))。
这些初步观察表明,LTBI治疗可能会显著改变脂质代谢,特别是在开始INH的一个月内。这些观察结果需要在更大的研究中得到证实,但为LTBI治疗提供了新的生物标志物的希望。
这项研究有几个重要的局限性。首先,样本量小;这限制了我们确定总胆固醇和INH治疗之间或apoA和RIF治疗之间关系的能力。我们无法评估药物对血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的潜在影响,因为我们必须依赖非空腹血清样本。然而,在抽取样本前需要禁食12小时进行脂质测量,在临床实践中对治疗性监测不太实用。此外,我们比较了两种不同形式的治疗效果,但不包括一个未经处理的对照组与自发LTBI评估这些血脂水平的变化,虽然发现RIF没有显著影响飞机观测血清水平表明,异烟肼负责更改。最后,我们不能排除未知因素的混淆。然而,由于在该患者群体中初始分配的治疗组是随机的,不太可能被未知因素混淆。
由于LTBI患者缺乏临床症状或分枝杆菌分离的方法,目前无法评估患者对LTBI治疗的反应。我们在Apob和Inh治疗之间的重大关联表明,血清Apob的变化可能是依从性的替代,并且可能也有效性inh治疗。然而,这需要进一步评估更多数量的受试者,以将这些变化与患者的粘附性和有效性相关联。此外,此次协会以前尚未调查,这可能探索控制脂质障碍的新机制。虽然我们观察到Inh治疗的影响,但在降低Apob水平的情况下,少于他汀类药物(至少20%)和其他脂质降低剂(至少10%)的效果,在健康个体中观察到具有正常的效果基线Apob水平与用脂质降低剂处理的水平不同。
我们得出结论,APOB可能是潜在的有用生物标志物,用于治疗LTBI治疗侵权;然而,需要更多患者的进一步研究,需要更长的时间和与未处理的对照进行比较。
致谢
作者感谢Norma Tink(呼吸流行病学和临床研究单位,蒙特利尔胸部学院,麦吉尔大学,蒙特利尔,QC,加拿大)在该研究期间的帮助。
脚注
支持陈述:这项工作是由cihr.(CIHR mct - 94831)。A.S. Albanna从高等教育部,沙特阿拉伯。
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.www.qdcxjkg.com.
- 已收到2013年4月11日。
- 接受2013年4月19日。
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