摘要
肾上腺皮质功能不全是治疗与吸入皮质类固醇(ICS)的电势的并发症。虽然以前的研究发现,与氟替卡松肾上腺皮质功能不全的风险最高,一种更有效的ICS,这些结果可能是由一窜偏见和伴随暴露于口服皮质类固醇解释。
我们重新审视使用的ICS和肾上腺皮质功能不全之间的关系通过的1990 - 2005年期间为呼吸系统疾病治疗的一组患者中,来自加拿大魁北克省的医疗数据库鉴定,随访至2007年一在这个队列内进行巢式病例 - 对照分析。肾上腺皮质功能不全的情况下具有高达10个对照匹配。
确定了392例(发病率1.1 / 10 000人年)。虽然肾上腺功能不全的发生率在所有ICSs的当前使用者中没有显著升高,但接受最高剂量的患者显示出更高的风险(或1.84,95% CI 1.16-2.90)。一致地,在事件发生前一年累积的最高三分位ICS剂量(或1.90,95% CI 1.07-3.37)估计增加了风险。
高剂量ICS似乎是肾上腺功能不全的一个重要的独立危险因素。开这种剂量处方的医生应该对病人肾上腺机能不全的症状和体征敏感。
介绍
急性肾上腺皮质功能不全是吸入糖皮质激素的最严重的潜在不利影响一个(的ICS)1]。肾上腺机能不全的最常见原因是慢性服用皮质激素(通常通过口服)抑制下丘脑-垂体-肾上腺功能,但其发生的频率尚不清楚[2,3.]。
这种疾病可能是特别有可能与的ICS,如氟替卡松,其具有较高的亲脂性和更延长的半衰期[发生4,5]。英国专家的调查的T进行奇等。(6,使用氟替卡松在94%的肾上腺功能不全的病例中被确定为ICSs的使用者。米ortimer等。(7]对英国一个以人群为基础的队列中的肾上腺功能不全病例进行了病例对照分析,得出结论:ICSs的绝对风险与口服皮质类固醇(OCS)相比要小,尽管它随着ICS剂量的增加而增加。有趣的是,在ICS分子中,最高的相对风险与最近的氟替卡松处方有关。然而,OCSs伴随使用的调整可能不是最佳的;这一调整是针对OCS处方的数量而不是累积剂量进行的。此外,氟替卡松通常是由英国的专科医生开的,因此,它可能被用于治疗病情更严重的病人。在英国,氟替卡松的使用与肾上腺功能不全之间存在明显的相关性,这可能就是这种渠道偏差的原因[8]。此外,受试者可以在肾上腺皮质功能不全的风险后,长时间暴露在ICS接着他们突然中断[9,10]。米ortimer等。(7]没有具体审查以往采用的ICS的作用。
因此,由于在不同的国家有不同的处方模式的,它可能是值得重新审查以测试是否观察到的相关可能不通过在该药物的窜受试者进行说明使用ICS和在不同的位置肾上腺皮质功能减退之间的关系在经历了不良事件,而不是反映了这些药物的使用[的固有风险的风险更大8,11]。窜偏向氟替卡松是不太可能在加拿大发生,因为氟替卡松是开处方的所有类别中的优选ICS占>所有ICS处方[75%12]。
在试图摆脱对肾上腺皮质功能不全和使用的ICS之间的关联进一步光,我们在加拿大魁北克省的卫生行政数据库识别一组患者进行了巢式病例对照分析。
患者和方法
研究人群
数据来自魁北克省保险医疗中心(RAMQ),该中心记录了魁北克省全部700万居民的人口和医疗保健使用信息。截至1996年,RAMQ数据库包括所有属于省级药品计划的居民处方,该计划自2002年以来已覆盖300多万人[12]。相关的MED-ECHO数据库[13]包含与从通过在住院出院小结片档案记录中的数据获得在魁北克所有住院信息。具体而言,放电诊断指示由主要和次要诊断装置,用于住院治疗的原因。该MedEcho编码规则表明,初步诊断是最重要的临床症状导致住院治疗,并需要住院期间的最大利用医疗资源。二次诊断可能是临床相关的初步诊断,包括其它并发疾病或是患者的临床历史的一部分[13]。
队列定义
人口研究中定义RAMQ组成的所有科目(n = 1 410 211), 1月1日之间,1990年和2005年12月31日被分发的处方支气管扩张剂(任何形式的β-agonist、茶碱、ipratropium和溴化tiotropium),色甘酸,白三烯拮抗剂或一个集成电路。我们形成了一个队列,确定所有的受试者在任何一年的时间和至少两个不同的日期使用三种或三种以上的这些药物处方。因此,这是一个流行的队列,而不是偶尔使用呼吸系统药物。队列条目是第三个处方的日期。在首次呼吸系统药物处方日期之前,RAMQ覆盖率不足一年的受试者被排除在研究之外。
我们也排除为谁科目,在之前入场日期的一年中,有人提到肾上腺皮质功能不全,恶性肿瘤(不包括局部非黑色素瘤皮肤癌),HIV诊断或抗HIV药物处方(中即。阿巴卡韦,阿扎那韦,去羟肌苷,依非韦伦,依曲韦林,拉米夫定,洛匹那韦,奈非那韦,奈韦拉平,利托那韦,沙奎那韦,司他夫定,替诺福韦和齐多夫定)和器官移植或使用抗排斥药物(即。环孢素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和sacrolimus) [3.,9,10]。此外,我们排除遵医嘱口服氢化可的松的人,因为这几乎只用治疗现有的肾上腺皮质功能不全[3.,7,10],而我们感兴趣的新病例。
所有的队列成员从队列进入时开始被跟踪,直到他们退出药物计划,发生了事件(肾上腺机能不全),出现了一个排除标准,死亡,或者直到2007年12月31日(队列随访结束),以两者中最先发生的为准。
病例对照的定义
病例是根据医院出院诊断肾上腺机能不全的标准确定的。他们由国际Classifiaction疾病(ICD) 9码255.4 (corticoadrenal不足)和255.5(其他肾上腺机能减退),连同ICD - 10编码E27.1(原发性肾上腺皮质机能不全),E27.2(患阿狄森氏病的危机),E27.3(药物引起的肾上腺皮质机能不全)和E27.4(其他和未指明的肾上腺皮质机能不全)。这些守则曾在肾上腺机能不全的资料库研究中采用[18,19]。放电汇总表的主要和次要诊断位置进行鉴定的情况。
在每个风险组中随机选择每个病例最多10名对照者。在肾上腺机能不全病例日历日期(指标日期)存活且无事件发生的符合条件的对照者与各自病例的年龄(±5岁)和入组队列年相匹配。匹配的对照组被分配相同的索引日期作为他们各自的情况。
风险的定义
布地奈德吸入激素暴露包括处方beclometasone,去炎松,fluticasone flunisolide,是否单独或组合分配与吸入β-agonist吸入器。根据国家哮喘教育专家小组报告2(图3-5b和图3-5c),相当剂量的估计是根据相对局部药效和专家认为的可比较剂量来选择的(图3-5b和图3-5c)。20.])和加拿大哮喘共识声明(表8在语句[21])。因此,等效剂量吸入糖皮质激素beclometasone 100μg,布地奈德80μg去炎松200μg fluticasone 50μg flunisolide 200μg。所有剂量均转换为氟替卡松当量,并按规定的每日剂量进行分类[22)最近的处方在适当的时间窗高(fluticasone每天1000μg),中等(每天500 - 999 fluticasoneμg)和低(< 500μg /天)。
我们在三个相互排斥的时间段划分ICS使用,名义上是“当前”,“最近”和“过去”的时间窗口。当前使用由最后处方紧接索引日期前的90天时间内的ICS的分配定义。最近使用被定义为前指数日91-180天的时间窗口期间的任何时候分配的最后ICS处方的发生,但中在事件之前90天无处方。过去曾经暴露在ICS是在索引日期和事件之前,在180天内没有分配的ICS中的前一天181-365时间段由ICS中的最后一个处方的分配来定义。
“目前使用的”,“最近使用”,“过去使用”和ICS中的在今年的指数日之前“没有用”是个案及其匹配的对照之间进行比较,估计肾上腺皮质功能减退和ICS使用之间的关联。最后,暴露在其中“当前”和“最近”的用户最近的限定日剂量和累积用量(以三分位数)来进一步定义。在病例对照分析时机的这种分析使我们先前以识别ICS停止接触哮喘死亡的风险增加[23],以及肺炎的风险随时间在患者减弱与慢性阻塞性肺疾病(COPD)分配的ICS [15]。
协变量
有关对肾上腺皮质功能不全的风险因素,以及那些被识别为的ICS和肾上腺皮质功能减退之间的关联的潜在的混杂因素的协变量从MedEcho和RAMQ数据库[鉴定12,13]。
年龄和在发生事件进行了调整设计(选配),而性别是在分析控制的时间段。我们量化呼吸系统疾病的严重程度,独立地ICS的,通过住院与COPD或哮喘,呼吸道药物分配处方数(的主要诊断数即。β-agonist、茶碱、ipratropium tiotropium溴,色甘酸和白三烯拮抗剂)和抗生素,并访问一个呼吸内科医生的数量,所有在前一年指数衡量的日期。此外,由于结果之间的关系和接触女性可能会混淆,暴露在口服避孕药(ocs肾上腺机能不全的危险因素和患者规定高剂量的女性可能更严重的呼吸道疾病和更普遍接受口服避孕药),女性之间的关系和肾上腺机能不全是调整处方的数量或累积剂量的口服避孕药在同一时间窗采用定义接触女性。口服皮质激素的处方使用以下等效剂量转换为强的松(5 mg):可的松25 mg,甲基强的松4 mg,曲安奈德4 mg,倍他米松0.75 mg,地塞米松0.75 mg [24]。
其他可能与肾上腺机能不全有关的共患病,则是根据过去一年所开的与治疗有关的疾病有关的各类药物的处方而作出调整,而我们过去已成功地这样做了[14,15]。在本文中,糖尿病是胰岛素或口服降血糖剂的分配的处方的基础上定义的;对于cardiotropes或抗高血压药或利尿药或血管扩张药处方的基础上的心脏疾病;中枢神经系统的药物包括苯二氮卓,帕金森氏病主要镇静剂,抗惊厥药,抗抑郁药和药品;骨质疏松药物包括钙,维生素d和双膦酸盐类;和风湿药包括金盐,氨甲喋呤,硫唑嘌呤,羟氯喹。非甾体抗炎药(NSAIDs)和麻醉剂也被考虑。
数据分析
在队列中计算感兴趣结果的发生率密度。我们使用条件logistic回归来计算肾上腺功能不全的优势比,对于这里使用的时间匹配嵌套病例对照法,可以准确的估计出比率比和相关的95%置信区间[25]。除了年龄、性别、入组日历年和以logistic回归为条件的随访时间外,我们还对上述混杂因素进行了调整。
进行了两次敏感性分析,以验证我们的发现的稳健性。
首先,所有的模型都使用更严格的病例定义重新运行,因此病例仅限于那些被编码为主要出院诊断的病例。其次,为了验证慢性阻塞性肺病或哮喘患者潜在合并症和年龄差异的影响,我们对这两种情况进行了分层分析。根据我们以前的工作[17,如果患者在队列进入时≥55岁,但没有哮喘的早期诊断(初级或次级),则被归类为可能的慢性阻塞性肺病。所有其他病人都被认为有可能患有哮喘。
使用SAS 9.2版TS2M3进行统计分析(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)。
这项研究已经获得批准,从犹太总医院(蒙特利尔,加拿大)的伦理委员会。
结果
我们确定了368个238呼吸系统药物的普遍用户的队列;他们的平均年龄是在队列的条目,有更多的女性(56.9%)比男性(43.1%),49.2±27.5年(1-108范围内)。在队列392例肾上腺功能不全的鉴定,给予1.1%10 000人年,在风险的发生率。
大多数情况下(n = 342)被编码为二次放电诊断,和“corticoticoadrenal不足”(n = 318)是最常见的代码,紧随其后的是“其他肾上腺机能减退”(n = 38),“其他和未指明的肾上腺皮质机能不全”(n = 26),“药物引起的肾上腺皮质机能不全”(n = 6),“原发性肾上腺皮质机能不全”(n = 2)和患阿狄森氏病的危机(n = 2)。
表1描述病例和对照组的人口统计学和临床特征。均值±sd年龄为67.9±18.0年和案件的42.9%为女性。例有更严重的呼吸系统疾病如哮喘和COPD的住院治疗的较高频率中所示,以及由较高数目处方呼吸道药物,抗生素和OCS的累积剂量的。其他合并症也病例中更为普遍。
表2显示调整后的OR在当前使用情况下(OR 1.22, 95% CI 0.85-1.70)没有显著升高,尽管估计值似乎高于近期使用情况(OR 0.78, 95% CI 0.46-1.36)和过去使用情况(OR 0.74, 95% CI 0.43-1.30)。当根据ICSs最新处方的剂量对当前使用进行进一步分类时,暴露于高剂量ICSs(或1.84,95% CI 1.16-2.90)的患者的风险明显更大。
此外,在指标日期前一年累积的最高剂量的三分位数(或1.90,95% CI 1.07-3.37)的肾上腺功能不全的风险显著增加(表3)。当上述分析仅在ICSs的近期用户中进行时,没有发现明显的相关性。
对于OCSs,多变量模型显示,每增加一个OCS处方,肾上腺功能不全的风险就增加65%(或1.65,95% 1.52-1.82)。沿着这条线,当研究前一年OCSs累积剂量的独立效应时,每增加1000 mg OCS,肾上腺功能不全的风险增加5.2倍(或5.2,95% CI 3.76-7.19)。
从限制在例肾上腺皮质功能不全的主要放电诊断的灵敏度分析所获得的结果与初级分析(累积剂量的第三三分位:OR 2.48,95%CI 0.40-15.33)是一致的。尽管如此,他们表现出更广泛的置信区间不包括由于样本规模较小的影响。
当我们根据可能存在的慢性阻塞性肺病或哮喘对分析进行分层时,接触当前每日最高ICSs剂量(调整或2.13,95% CI 1.11-2.07)的慢性阻塞性肺病患者的风险明显大于哮喘患者(调整或0.73,95% CI 0.25-2.07)。
讨论
用户群体的普遍的呼吸系统药物,我们发现患者暴露于高剂量的女性患肾上腺机能不全的风险更高,是否定义根据过去的处方剂量分配在前90天或以前年度积累的风险敞口。
到目前为止,ICSs与肾上腺功能不全相关的证据主要来自病例报告[6,26- - - - - -28,以及在英国进行的一项观察性研究[7]。风险似乎更大氟替卡松,但是这可能反映了专科医师照顾更严重影响患者使用这种强效剂。此外,男ortimer等。(7]认为,肾上腺功能不全风险的主要增加可归因于口服而非吸入皮质类固醇[7]。
在本研究中,我们认为窜偏见是由事实最小化氟替卡松是加拿大[主要规定了ICS12]。通过调整前一年的累积剂量,我们能够更好地解释OCS的混杂效应。此外,魁北克的数据库还提供了关于配药而非处方药的信息,从而减少了药物误分类的可能性,从而模糊了两者之间的联系。我们通过调整ICSs以外的呼吸系统药物的处方数量、抗生素的使用所反映的呼吸系统疾病的恶化、慢性阻塞性肺病或哮喘恶化的住院治疗来说明呼吸系统疾病的严重程度。然而,由于氟替卡松是高剂量ICS处方的主要成分,我们无法将氟替卡松与其他ICSs在同等剂量下的风险进行具体检查。
我们无法证明超额风险肾上腺功能不全的受试者没有加过ICS的处方,在过去的3个月(最近的用户),哪一个可能将发现肾上腺机能不全将优先发生在那些已经打断了他们的使用10]。这可能是由于我们无法精确定义使用ICS中的中断,因为符合这些药物是可变的,因此很难确定患者用药运行出来的实际日期。
有趣的是,在慢性阻塞性肺病患者中,与当前高剂量使用ICSs相关的肾上腺功能不全的风险似乎更高。虽然这些结果可能暗示由呼吸系统疾病(即。不同的炎症成分[29哮喘和慢性阻塞性肺病可能改变肾上腺功能不全的风险),这必须谨慎解释,因为这些亚分析的样本量减少了。
这项研究有几个局限性。首先,肾上腺机能不全的诊断尚未得到正式的证实。然而,在将病例限制在出院诊断的首要位置后观察到的结果的相似性提供了一些保证。其次,虽然我们已经对疾病的严重程度进行了调整,但仍然有可能存在严重程度的残留混杂。然而,我们相信ICSs的影响与OCS对肾上腺功能的不良影响无关,因为我们能够调整OCS的使用(即。处方数量或累积剂量)在相同的时间窗口内接受,用于确定接触ICSs。第三,由于数据库的性质,我们无法调查ICSs或OCS的终身累积暴露情况。最后,虽然数据库包含配药的信息,但我们不能保证病人确实服用了配药。因此,降低依从性可以减弱实际风险的增加。
总之,我们发现在使用高剂量肾上腺皮质激素的患者中,肾上腺功能不全住院的风险增加。然而,与OCS相比,风险更小。尽管ICSs的不良反应比OCS少,但它们并非没有不良反应。因此,它们应以最低有效剂量使用,如果如现行指南所建议的,在过去3个月内哮喘控制得以维持,则剂量应减少[30.]。对于COPD患者的ICS的好处是较具争议[31]。减毒的好处与哮喘需要权衡潜在的副作用,包括肾上腺机能不全,1000 fluticasoneμg日报,相当于女性的高剂量增加肾上腺机能不全的风险在当前的研究中,是ICS剂量ICS联合β-agonist和吸入器常用于慢性阻塞性肺病治疗试验。
最后,医生照顾病人呼吸道疾病采取女性,尤其是在每日剂量相当于fluticasone≥1000μg每天应该敏感的症状和体征肾上腺机能不全的病人。
脚注
对于编辑评论见9页。
利益冲突:披露能够随本文的在线版本中找到www.www.qdcxjkg.com
- 收到5月23日,2012年。
- 接受2012年9月28日。
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