摘要
高同型半胱氨酸血症与慢性阻塞性肺疾病有关。然而,血浆同型半胱氨酸水平和肺活量测量之间的关系尚未在一般人群中进行调查。我们的目的是确定同型半胱氨酸水平是否可以预测当前健康吸烟者肺功能的快速下降。
从2004年到2006年,对参加日本高畑市社区年度健康检查的受试者进行了采血和肺测量(n=3257)。2009年对147名男性吸烟者进行了肺活量测定。
初步评估预测的强迫肺活量(FVC) %和1秒内强迫呼气量(FEV)1.)%预测值与同型半胱氨酸水平呈负相关,并预测同型半胱氨酸水平,与各种临床因素无关。同型半胱氨酸水平在限制性、阻塞性或混合性通气障碍患者中较高。此外,与对照组相比,同型半胱氨酸水平在混合性通气障碍患者中较高在随访中,受试者FEV下降1.Logistic回归分析表明,同型半胱氨酸水平可预测FEV的下降1..
FVC和FEV1.%pred与同型半胱氨酸水平显著相关,高同型半胱氨酸血症预测FEV的年下降率1.男性吸烟者。
介绍
长期吸烟会损害呼吸系统,导致慢性阻塞性肺疾病(COPD)等疾病[1.].即使是健康人,吸烟也会导致肺功能下降[2.].此外,COPD患者还存在多种共病,包括动脉粥样硬化、恶病质、糖尿病和骨质疏松症[3.–8.].这些合并症被认为与全身炎症有关,这是由于介质从肺部局部炎症部位泄漏,这是与疾病相关发病率的一个重要决定因素[9].
同型半胱氨酸在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用[10–12]提示其可能参与COPD的发病机制[13–15].血浆同型半胱氨酸水平在COPD患者中被发现升高,这被认为与COPD的分期有关[15].然而,同型半胱氨酸水平受其他因素的影响,如性别[16],体重指数(BMI)[17],吸入香烟烟雾[18,19]、血压(BP) [20.],糖尿病肾病[21], hyperlipidaemia [22],肝功能[23]及肾功能(血清肌酐水平)[24].因此,与同型半胱氨酸水平相关的发现需要仔细评估,并考虑受试者背景的变化。迄今为止,同型半胱氨酸水平和肺活量测量之间的关系尚未在一般人群中进行调查。此外,目前尚不清楚同型半胱氨酸水平是否预示当前吸烟者肺功能的快速下降。
在这项横断面研究中,在日本高沼市的年度健康检查参与者中调查了肺活量参数与同型半胱氨酸水平之间的关系。对147名男性吸烟者进行了后续肺活量测量,并对肺功能下降与同型半胱氨酸水平之间的关系进行了评估塞德。
方法
研究人群
本研究是高畑研究的一部分,以年龄≥40岁的居民参加的年度社区健康检查为基础。该研究得到了机构伦理委员会的批准,所有参与者都给予了书面知情同意[2.].对2004 - 2005年入组的受试者(n=3165)肺活量测定数据的横断面分析以前有报道[2.,25–27].研究对象的登记一直持续到2006年,这些研究对象的额外数据最近才可获得。3520名受试者(1579名男性和1941名女性)被登记。263名受试者被排除在分析之外,因为他们的肺测量数据不符合规定的标准。最终对3257名受试者(男性1502名,女性1755名)的数据进行统计分析。受试者使用一份自我报告问卷来记录他们的吸烟习惯。一生的香烟消费被表示为Brinkman指数(每一个day×years吸烟的香烟数量)。在523名男性吸烟者中,有147人在2009年进行了后续肺活量测定。
测量
用水银血压计测量收缩压和舒张压。平均血压计算为舒张压+ 0.33 ×(收缩压-舒张压)[25].从禁食受试者的输卵管前静脉采集血样。
使用酶促同型半胱氨酸测定试剂盒(MBL,名古屋,日本)测定血浆同型半胱氨酸总浓度[28].
肺活量参数(用力肺活量(FVC)和1秒用力呼气量(FEV1.)采用标准技术进行测量,受试者使用CHESTAC-25 part II EX器械(Chest Corporation, Tokyo, Japan)进行FVC操作,根据日本呼吸学会指南[29].肺活量测定前未使用支气管扩张剂。分析中使用了每个受试者至少三次FVC操作的最高值。肺活量测定的下降率(ΔFEV1.每年(%)和Δ年FVC(%)计算为([第二次肺活量测定值-第一次肺活量测定值]/第一次肺活量测定值)× 100/观察间隔(年)。
统计分析
对于连续变量,数据以均值±表示sd或中位数(四分位间距(IQR))参数数据采用t检验,非参数数据采用Mann–Whitney U检验,以分析两组之间的差异。多重比较采用单因素方差分析,然后采用Student–Newman–Keuls检验。两个变量之间的相关性采用皮尔逊积矩相关系数进行评估过去,单变量回归分析用于检查同型半胱氨酸水平与本研究中考虑的每项肺活量测量之间的相关性。然后进行多元线性回归分析,以确定在调整所有其他变量后,每项肺活量测量是否有助于同型半胱氨酸水平模型中包括es。采用逐步变量选择方法保留达到0.20显著性水平的变量。多元逻辑回归分析结果以优势比和95%置信区间表示。双侧p值<0.05推断出统计显著性。进行所有统计分析使用JMP版本8软件(美国北卡罗来纳州卡里SAS研究所有限公司)。
结果
2004年至2006年Takahata研究结果评估
2004至2006年登记的受试者的特征载于表1.在该研究人群中,64.4%的受试者从不吸烟,Brinkman指数没有显示正态分布(中位数(IQR)0(0-175.5))。同型半胱氨酸测量值的分布向更高的值倾斜(中位数(IQR)10.3(8.7-12.3))因此,同型半胱氨酸值在分析前进行对数转换。与女性受试者相比,男性受试者的年龄、Brinkman指数评分、平均血压和丙氨酸转氨酶(ALT)、血清肌酐、甘油三酯和对数同型半胱氨酸值显著高于女性受试者。相反,总胆固醇水平、FVC%pred和FEV1.% pred在雄性显著低于雌性。BMI和血红蛋白(Hb)A1c水平在男性和女性之间没有显著差异。
图1显示肺活量参数(FVC和FEV)之间的关系1.)和同型半胱氨酸值的对数。这些肺活量参数与对数同型半胱氨酸水平呈负相关关系。
单因素回归分析显示年龄、性别、Brinkman指数、平均血压、ALT、血清肌酐、甘油三酯、总胆固醇、FVC % pred和FEV1.% pred与log同型半胱氨酸水平显著相关(在线补充表S1)。采用多元线性回归分析确定这些肺活量测量是否独立影响同型半胱氨酸水平(表2).作为FVC%pred和FEV1.%pred呈强相关(r=0.85;p<0.0001),分别评估这些参数以避免混淆(表2).所示表2, FVC % pred和FEV1.% pred可预测同型半胱氨酸水平,与其他因素无关。
研究了同型半胱氨酸水平升高与肺功能受损之间的可能关系。受试者根据其肺活量测定数据进行分类,如下所示。正常肺活量测定:FVC≥80%pred和FEV1./ FVC≥0.7;纯限制:FVC <80% pred和FEV1./FVC≥0.7;单纯梗阻:FVC≥80%pred和FEV1./FVC<0.7;混合性通气障碍:FVC<80%pred和FEV1./ FVC < 0.7 (图2).肺功能异常(受限、梗阻或混合性疾病)的受试者同型半胱氨酸水平高于正常肺功能受试者(图2)此外,患有混合性通气障碍的受试者的同型半胱氨酸水平显著高于患有限制性或阻塞性障碍的受试者。
高畑研究中肺功能纵向变化与血浆同型半胱氨酸水平的关系
在523名参与该研究的男性吸烟者中,147人在2009年进行了随访肺活量测定(这些受试者的特征总结见表3).BMI、Brinkman指数、平均血压、HbA1c、ALT、血清肌酐、甘油三酯、总胆固醇、同型半胱氨酸、对数同型半胱氨酸、FVC % pred和FEV1.%在2004-2006年接受评估的523名男性吸烟者和2009年进行随访肺活量测定的147名男性吸烟者之间,pred没有显著差异(数据未显示)。然而,这147名受试者的平均年龄显著低于2004-2006年评估的523名受试者(平均±)sd56.40±9.06对59.77±10.40岁;p=0.0004)。
显示ΔFVC和ΔFEV的直方图1.每年显示在在线补充图S1中。作为FVC(在线补充图S1a)和FEV下降的最低五分位数1.(在线补充图S1b)分别为-1.2%和-2.5%,用于识别肺功能快速下降的受试者的截止值定义为年下降率等于或大于这些值。28名受试者FVC下降,29名受试者FEV下降1.(表4).尽管FVC%pred和FEV1.% pred在第一次访视时显示FVC下降或没有显示FVC下降的人之间没有差异,在第二次访视时显示FVC下降的人的值显著降低(表4).FEV1.与没有出现FVC的患者相比,FVC下降的患者第一次就诊时的FVC明显降低。然而,在第二次就诊时并没有观察到这种差异。年龄、BMI、Brinkman指数、平均血压、HbA1c、ALT、甘油三酯、总胆固醇和同型半胱氨酸水平在有或没有FVC下降的受试者之间没有差异,但血清肌酐值(表4).
FVC和FEV1.%在第一次就诊时,FEV下降或未下降的受试者之间的pred没有差异1.(表4).而第二次就诊时,FVC % pred和FEV1.% pred在出现下降的受试者中显著降低。FEV1./FEV下降的受试者首次就诊时的FVC显著降低1.第二次来访时,这种差异更大。虽然年龄、BMI、平均血压、HbA1c、ALT、血清肌酐、甘油三酯和总胆固醇水平没有差异,但受试者的Brinkman指数和同型半胱氨酸水平显著升高,显示FEV下降1.(表4).
研究同型半胱氨酸水平是否可预测FEV1.下降,进行多元逻辑回归分析。同型半胱氨酸水平显著预测FEV1.谢绝(表5).
通过接收者工作特征曲线分析,确定鉴别FEV下降的同型半胱氨酸的最佳临界值1.在吸烟者中。同型半胱氨酸的最佳截断值为11.1 μM,曲线下面积为0.7,灵敏度为0.9,特异性为0.5(在线补充图S2)。这些受试者的肺功能值相对于同型半胱氨酸水平(截断值11 μM)显示在在线补充表S2中。第一次肺活量测定时,FVC % pred, FEV1.% pred和FEV1./FVC在同型半胱氨酸水平≤11或>11 μM的受试者之间无显著差异。第二次肺活量测定,FVC % pred和FEV1.%同型半胱氨酸水平>11μM的受试者的pred显著低于同型半胱氨酸水平的受试者≤11μM。FEV的年平均下降率1.同型半胱氨酸水平>11 μM的受试者显著高于同型半胱氨酸水平≤11 μM的受试者。
讨论
本研究表明,在参加年度健康检查的受试者中,肺活量指标与同型半胱氨酸水平之间存在显著相关。此外,多元线性回归分析表明,FVC % pred和FEV1.%pred可显著预测同型半胱氨酸水平,与年龄、性别、BMI、Brinkman指数、平均血压、HbA1c、ALT、血清肌酐、甘油三酯或总胆固醇水平无关。我们可以得出结论,在日本普通人群中,肺活量测量与同型半胱氨酸水平之间存在显著相关性ort,FEV下降的受试者1.他们的同型半胱氨酸水平比没有的人高。Logistic回归分析显示同型半胱氨酸水平是FEV下降的决定因素1..
同型半胱氨酸是蛋氨酸生产半胱氨酸的中间代谢产物[30.].导致高同型半胱氨酸血症的因素是维生素B缺乏[31],老化[16)、高血压(20.],肾功能不全[24],糖尿病肾病[21]和吸烟[18,19]。多种因素可能调节同型半胱氨酸水平,因此,确定个体受试者高同型半胱氨酸血症的主要原因是复杂的。先前的研究表明COPD受试者的同型半胱氨酸水平升高,尽管其机制尚不清楚[14,15,32].
K人工智能等[14]COPD患者的同型半胱氨酸水平升高,同型半胱氨酸水平与FEV呈正相关,而非负相关1.%在少量慢性阻塞性肺病患者中。这一发现表明轻度气道阻塞患者可能有较高的同型半胱氨酸水平。此外,气流限制的严重程度与同型半胱氨酸水平呈负相关,而同型半胱氨酸水平与FEV的年下降速率呈正相关1.[14].seemungal等. [15]COPD患者的同型半胱氨酸水平也升高。然而,他们证明同型半胱氨酸水平与FEV呈负相关1.%在少量慢性阻塞性肺病患者中。这些先前的研究在气流阻塞的严重程度和同型半胱氨酸水平之间的相关性方面显示出对比的结果。本研究通过在大量人群中证明肺功能差与高同型半胱氨酸水平相关来澄清这个问题。此外,高同型半胱氨酸水平被证明是FEV的一个预测因子1.男性吸烟者人数下降。
F伊莫格纳里等[32]证明COPD患者的同型半胱氨酸水平升高,低水平的叶酸和维生素B12以及高甘油三酯血症是高同型半胱氨酸血症的独立预测因子。在COPD患者中观察到的高同型半胱氨酸血症的机制可能只是叶酸和维生素B12减少或甘油三酯增加水平。不幸的是,在本研究中,我们没有测量血清叶酸和维生素B12的水平。如所示表2,甘油三酯水平与同型半胱氨酸水平相关,与其他变量无关,尽管甘油三酯水平在FEV下降或未下降的受试者之间没有差异1.(表4)今后可能需要对该人群的甘油三酯水平与肺活量值之间的关系进行评估。
慢性阻塞性肺病的主要原因是长期吸入香烟烟雾[1.].氧化剂和抗氧化剂的不平衡是慢性阻塞性肺病发展中最重要的机制之一[1.].肺和全身性炎症被认为是COPD的重要特征,与气流阻塞的发展有关,同时也被认为是如动脉粥样硬化、体重减轻和骨质疏松等共病[33].seemungal等[15]还报道了COPD患者同型半胱氨酸水平和C反应蛋白水平之间的相关性。据报道,大鼠急性服用同型半胱氨酸会导致血液和大脑细胞因子浓度升高[34].这表明高同型半胱氨酸血症可能是COPD患者全身炎症的部分原因。
高同型半胱氨酸血症是众所周知的心血管疾病的危险因素[10–12].据报道,高同型半胱氨酸血症引起的内皮功能障碍在动脉粥样硬化病变的发展中起着重要作用[35],同型半胱氨酸与内皮祖细胞凋亡有关,内皮祖细胞在血管内皮稳态中起重要作用[36]因此,假设使用维生素B降低同型半胱氨酸水平可能会潜在地减弱动脉粥样硬化的发展。然而,一些随机对照试验显示,使用维生素B治疗高同型半胱氨酸血症不会减少血管事件,这表明高同型半胱氨酸血症只是ove的一个标志血管风险[37–39].
心血管疾病是COPD患者常见的共病[40].越来越多的证据表明,肺内皮功能障碍参与了COPD的发病机制[41–43].我们之前已经证明了冲刷率123i - metaodobenzyl胍,一种特殊的闪烁显像分子,能够测量内皮功能在活的有机体内,在COPD患者中降低[41].许多危险因素,包括高血压、高血糖、高血糖、高胆固醇血症和吸烟,都有助于动脉粥样硬化的发病和发展。因此,即使受试者接受维生素B治疗以降低同型半胱氨酸水平,心血管事件也可能不会减少,因为其他危险因素,如高血压、高血糖、高血糖、高胆固醇血症和吸烟。与动脉粥样硬化相比,COPD发生的危险因素很简单,吸烟是最重要的危险因素。尽管维生素B对心血管事件影响的试验结果为阴性,但与动脉粥样硬化相比,COPD发生的危险因素很简单反义词[37–39],降低同型半胱氨酸水平的治疗可保护肺部免受香烟烟雾引起的损伤。可能需要进行临床试验,研究降低同型半胱氨酸治疗对COPD患者的潜在作用。此外,测量同型半胱氨酸水平可能有助于识别COPD患者,这些患者发生血管事件的风险较高,肺功能下降更快。
如前所述,同型半胱氨酸水平受各种其他因素的影响,包括年龄、性别、血压、血糖水平和肾功能。因此,需要仔细考虑这些其他因素来评估肺功能和同型半胱氨酸水平之间的关系。在本研究中进行回归分析以控制除同型半胱氨酸水平外的其他因素对肺功能的影响zkan等[44]的研究表明,严重睡眠呼吸暂停综合征患者血清同型半胱氨酸水平明显高于对照组,提示组织缺氧可能与血清同型半胱氨酸水平有关。然而,在该人群中没有测量动脉氧张力和饱和度,这是我们研究的局限性。
另一个限制是抽样偏差。高畑镇现有常住人口15222人,年龄≥40岁(男性7109人,女性8113人)。共有3257名受试者(男性1502名,女性1755名)的数据进入最终的统计分析。在1502名男性受试者中,有523人积极吸烟。然而,2009年仅对147名继续吸烟的受试者进行了肺测量随访。其余受试者未进行随访或在随访前戒烟。随访受试者人数不多;然而,在第一次评估中,这147名受试者似乎代表了523名男性活跃吸烟者。这些组之间唯一显著的差异是年龄(见结果部分)。此外,由于上述原因,公共机构和许多公司的工作人员没有参加这项研究计划[25].参与者和非参与者之间的就业类型、社会经济地位或生活方式(包括维生素B摄入量)的差异可能影响了结果。
在本研究中,所有的受试者都是日本人,并且被评估为FEV下降1.共有147名男性积极吸烟者。受试者人数可能不足以获得同型半胱氨酸的准确临界水平,以区分FEV下降的人群1.此外,该临界值(同型半胱氨酸>11μM)可能不适用于其他种族群体或女性。需要进一步调查,以根据种族和性别确定同型半胱氨酸的临界值。
总之,同型半胱氨酸水平与FVC%pred和FEV显著相关1.%在日本普通人群中,pred是FEV下降的一个重要预测因素1.在男性吸烟者中,测量吸烟者的同型半胱氨酸水平可以通过提供个体对香烟烟雾的易感性及其对肺功能下降的影响来促进戒烟。
致谢
我们感谢Aita大幸子、中村美子和筑田英二(日本山形大学)、西崎美智子(日本斋盛县山形市医院)、和田东弘(日本斋盛县山形市医院)、町村俊一(日本山形县日本本开总医院)、平山北幸(日本山形县山形县国立医院)、Noriaki Takabatake(日本山形县东北中央医院)和Makoto Sata(日本大阪国家大脑和心血管中心)对他们的贡献和出色的协助表示感谢。我们还感谢Toshiro Tango(日本东京医学统计中心)和Sharon Forsyth(生物医学编辑国际,华盛顿州,澳大利亚)分别评估统计分析和英语编辑。
脚注
这篇文章的补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究得到了日本科学促进会(F03)全球卓越中心计划的资助。
利益冲突:未声明任何利益冲突。
- 收到了2012年4月24日。
- 认可的2012年10月21日。
- ©ERS 2013