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不对称二甲基精氨酸(ADMA)是一种天然类似物l-精氨酸,作为一氧化氮合酶(NOS)的内源性抑制剂。ADMA是心血管疾病的已知危险因素,可导致慢性内皮功能障碍[1].最近,有人提出ADMA也是过敏性气道疾病的中介物,动物研究表明ADMA可能在气道高反应性、肺炎症和纤维化的发展中发挥作用。外源性ADMA已被证明可增强哮喘小鼠模型中气道对methacholine的反应性,并在哮喘患者肺匀浆和痰标本中观察到ADMA水平的增加[2].然而,有关ADMA与哮喘之间关系的人类数据有限。因此,我们在儿童哮喘预防研究(CAPS)的一个队列中研究了系统ADMA水平与当前哮喘之间的关系。
研究对象包括来自澳大利亚悉尼的314名8岁儿童。他们最初在产前被纳入一项从出生到5岁期间避免室内尘螨和改变饮食脂肪酸的随机对照试验。所有的受试者都有一个或多个父母或一个年长的兄弟姐妹患有哮喘或喘息疾病。这项试验的详情已在其他地方公布[3.].在616名产前入组的受试者中,有314名8岁时的临床和实验室数据可供分析。该研究得到了当地人类研究伦理委员会的批准,并得到了家长或法定监护人的书面知情同意。
8岁时的当前哮喘定义为在过去的12个月里存在喘息,并报告医生诊断为哮喘或存在气道高反应性。肺活量测定,气道对methacholine的高反应性,呼出的一氧化氮(F伊诺)和特应性状态的评估,如前所述[4].血清保存在-80°C,用ELISA (immunodiagnostics AG, Bensheim, Germany)分析ADMA和forl-精氨酸的高效液相色谱分析。ADMA和l-精氨酸重复测量,并记录平均值。
独立样本t检验(双尾)用于比较目前有和没有哮喘的人。基线变量在参数测试前进行了对数变换。的参数之间的关联l精氨酸代谢和F伊诺使用一般线性模型进行分析,并检验与当前哮喘的相互作用。p值<0.05为差异有统计学意义。
在314名儿童中,160名(51%)为男性,72名(23%)符合我们目前的哮喘标准。支气管扩张剂后1秒用力呼气量(FEV)1)、强迫肺活量(FVC)和FEV1/FVC比率在有和没有哮喘的受试者之间没有显著差异。然而,患有哮喘的儿童比例更高F伊诺与无哮喘儿童相比,哮喘浓度、对甲胆碱的剂量反应比更高(气道反应性更强)、特应性患病率更高,更有可能吸入糖皮质激素([表1).
ADMA和l-精氨酸水平在有和没有哮喘的儿童之间没有显著差异。ADMA与l-精氨酸用于NOS利用l-精氨酸与ADMA比值可能是较好的反映l-产生一氧化氮的精氨酸生物利用度[5].l-精氨酸与ADMA比值在哮喘患儿和非哮喘患儿之间也无显著差异([表1).
日志(F伊诺)与ADMA无显著相关性(β=0.06, 95% CI -0.09-0.2;p = 0.42),l-精氨酸(β=-0.001, 95% CI -0.002-0.0005;p = 0.27)l-精氨酸/ ADMA比值(β=-0.0003, 95% CI -0.0009-0.0002;p = 0.21)。在这些关系中,与目前的哮喘没有显著的相互作用(图1).
在目前患有哮喘的患者中,21%的人在过去12个月内每天接受吸入性糖皮质激素治疗。吸入皮质类固醇的使用并没有改变任何相关检测的结果(相互作用的p值>0.17)。
本研究不支持ADMA循环水平或l-精氨酸与儿童哮喘或气道炎症有关。据我们所知,这是对ADMA及其与儿童哮喘关系的最大研究。这项研究的关键优势在于,它在8岁儿童群体中规模相对较大,因此可以根据我们的结果得出可靠的结论。
最近的研究表明,失衡的潜在贡献l-精氨酸代谢与哮喘气道高反应性和气流阻塞的发展[6] - [8].ADMA是NOS所有亚型的内源性抑制剂,通过甲基化产生l-精氨酸残基。对其在哮喘发病机制中的可能作用的理解正在不断发展,并主要由变应原诱发哮喘的动物模型支持。年代科特et al。[2,在过敏性气道疾病的小鼠模型中,发现卵清蛋白刺激后ADMA水平升高。此外,向challenge-naïve小鼠外源性给予ADMA可夸大其对methacholine刺激的气道高反应性。在另一个小鼠模型中,W尺和同事(7], [8结果显示,循环ADMA水平升高,肺胶原沉积增加,气道炎症加重。
我们的研究结果似乎与目前可用的人类数据形成了对比。一项来自严重哮喘研究项目的最新研究发现,患有严重哮喘的成年人ADMA水平较高,并且测量了全身的ADMAl-精氨酸生物利用度与气流阻塞程度相关[6].这种影响仅限于那些患有严重哮喘的人,但在那些轻度至中度哮喘的人中没有观察到。米鸢尾草et al。[9,在儿童和成人混合的人群中,显示出系统性的显著减少l-精氨酸水平(小于50%的控制值)在哮喘急性加重。最近,Riccioniet al。[10也发现了较低的血液l-精氨酸和ADMA水平在儿科哮喘临床人群与对照组比较。我们的研究结果与以前的研究之间的差异可以解释如下。首先,我们的研究是一项基于人群的队列研究,总的来说,我们研究中的哮喘儿童的表型较轻,这可以从他们肺功能的良好保存得到证明。其次,尽管所有目前患有哮喘的儿童在过去的12个月里都有喘息(根据定义),但他们没有在急性加重期间进行评估,可以想象是系统性的l-精氨酸代谢可能在疾病恶化期间改变。最后,ADMA在儿童和成人哮喘发病机制中的作用也可能不同。
我们只能评估系统ADMA和l-精氨酸水平在我们的研究对象中未采集呼吸标本。我们研究的一个重要局限性是不能排除ADMA/失调的可能性l-精氨酸代谢可能被划分到气道,因此,在血液样本中未检测到系统性溢出效应。然而,我们相信,我们的研究提供了一个重要的对比,以前较小的临床基础研究的系统性改变l-精氨酸代谢在我们以人群为基础的轻度哮喘儿童研究中不明显。最后,最近的一项小型随机对照试验未能证明口服的任何有益的临床效果l-精氨酸在中度至重度哮喘中的补充[11].
总之,目前的哮喘和气道炎症与全身ADMA和气道炎症的改变无关l一项8岁儿童的大型横断面研究显示-精氨酸水平。然而,ADMA在哮喘发病机制中的作用还需要进一步的研究,包括气道标本的检查。
脚注
感兴趣的语句
没有宣布。
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