摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)常与其他慢性疾病和共病并存,对患者的健康状况和预后有显著影响。对于心血管疾病(CVD)尤其如此。然而,目前还没有评估慢性阻塞性肺病药物对这两种疾病患者心血管疾病影响的试验。
该“研究,以了解在COPD死亡率和发病率”(SUMMIT)的目的是测定丙酸氟替卡松/维兰特罗组合的影响,各个组件上的患者的生存中度慢性阻塞性肺病以及一个CVD病史或有心血管疾病的风险增加。
SUMMIT是一项多中心,随机,双盲,平行组,安慰剂对照的16名患者的试验有中度COPD与替卡松糠酸酯/维兰特罗(100/25微克)随机分配到每日一次治疗,糠酸氟替卡松(100微克),维兰特罗(25微克)或匹配的安慰剂;死亡率是主要终点。该研究是一种事件驱动试验搭载糠/维兰特罗的比较与安慰剂。次要终点是在用力呼气量下降在1秒和效果上的复合心血管终点。本文介绍了本次峰会的研究设计。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病率和死亡率持续上升[1]。越来越多的人认识到慢性阻塞性肺病常常与其他慢性疾病同时存在,并且并存病可对患者的健康状况和预后产生影响[2,3]。慢性阻塞性肺病患者出现的一些变化被称为慢性阻塞性肺病的肺外表现,通常包括被认为与慢性阻塞性肺病进展相关的特征,如骨骼肌功能障碍[4]、精益质量消耗[五]、骨质疏松症及骨质减少[6]。
其他合并症与疾病进展的关系并不明显,包括心血管疾病(CVD)。几项前瞻性研究报告了肺功能受损与心血管发病率和死亡率之间的关系[7-10]即使在调整了可接受的心血管病危险因素后。流行病学数据表明,COPD患者处于心血管疾病的风险更大与无COPD年龄和性别匹配的对照组[11]。此外,轻度至中度COPD死于肺癌和心血管疾病(如冠状动脉疾病和中风)的患者比死于COPD的呼吸作用的患者多[12-14]。系统性炎症被认为在解释慢性阻塞性肺病与CVD风险增加之间的联系方面具有潜在作用[15]。其他因素也涉及,包括自主神经失调,血管内皮功能障碍,低动脉顺应性和心律失常。然而,即使是轻微的慢性阻塞性肺病也可能导致体力活动减少[16可能会增加心血管疾病的风险,以及其他共病。
对阻塞性肺疾病(GOLD)战略文件目前全球倡议突出了COPD需要评估和治疗合并症[1]。对于大多数心血管病,建议是治疗合并症,就像患者没有慢性阻塞性肺病一样,治疗慢性阻塞性肺病,就像没有慢性阻塞性肺病的患者一样。然而,治疗慢性阻塞性肺病合并疾病的证据基础薄弱,大多数建议来自专家声明或大型研究的二次分析。后者的一个例子是TORCH(朝向慢性阻塞性肺病健康的革命)研究的二次分析,该研究聚焦于慢性阻塞性肺病药物治疗合并CVD患者的安全性,并纳入了这项为期3年的大型研究[17]。除了对单独使用沙美特罗或联合使用丙酸氟替卡松治疗这些患者的安全性提供信心之外,该研究还表明,联合使用沙美特罗和丙酸氟替卡松治疗可能对心血管不良事件的风险产生有益的影响。类似地,联合治疗似乎在原火炬报告中对呼吸和心血管死亡率有类似的效果[14]。因此,它似乎是合理的推测,联合治疗可能有COPD患者和伴随CVD对生存有益的影响。
这项研究理解死亡率和发病率在慢性阻塞性肺病(峰会)设计前瞻性比较的功效fluticasone糠酸盐/ vilanterol(100/25μg)相结合,fluticasone糠酸盐(100μg)或单独vilanterol仅对匹配的安慰剂(25μg)每天一次通过新型干粉吸入器对慢性阻塞性肺病(COPD)患者生存的影响。这项研究将测试假设治疗联合吸入激素(ICS)和长效β-agonists将减少死亡率与安慰剂相比。因为大多数患有严重或非常严重的气流受限的患者需要使用长效支气管扩张剂和ICS进行治疗,而且由于共病似乎与气流受限的严重程度无关[2-五,这项研究将只包括有中度气流限制的病人。本文描述了本研究中所采用的方案设计和方法,我们预计这些设计和方法将对慢性阻塞性肺病患者的未来治疗产生重要的影响。
方法
峰会研究设计
这是一项国际、多中心、安慰剂对照、双盲、随机、平行组试验,患者预期贡献15-44个月的研究时间。该研究包括一个4-10天的磨合期,一个治疗阶段和一个1周的随访阶段。治疗期的长短将取决于研究中的死亡率;这项研究将持续到有1000人死亡的记录。所有先前使用的ICS和吸入长效支气管扩张剂将在进入运行期时停用。寻求的人群是那些患有慢性阻塞性肺病的患者,医生认为他们可以在没有这些药物的情况下得到充分的治疗。患者将在门诊接受治疗,临床访问将在筛选、随机化、4周、然后每12周进行一次,直到研究达到所需的事件数。
干预措施
总共有16000名患有中度慢性阻塞性肺病(COPD)、有心血管病病史(或有心血管病风险增加)的患者被随机分为以下四个治疗组:安慰剂组;每天换一次ICS糠酸盐(100μg);每天一次吸入β2激动剂维兰特罗(25微克);或糠酸氟替卡松/维兰特罗组合(100/25微克),每日给药一次通过新颖的干粉吸入器。一个单独的随机化时间表将产生为每个国家。谁从研究治疗过早退出患者仍然会通过定期的接触,直到研究终止随访,以确定生存状态。这项研究被列在ClinicalTrials.gov(www.clinicaltrials.gov标识符NCT01313676)。
组织委员会
这项研究是由外部由临床专家和葛兰素史克公司(英国伦敦)的代表组成的指导委员会负责。一个独立的安全性和有效性数据监测委员会通过定期审查中期分析和严重不良事件的累积数据的结果,监督病人的伦理和安全利益。临床终点委员会是独立审查和分类的死因,以及是心血管复合终点为其中一个事件已被记录每位患者的部分活动。
病人参与
招聘于2011年3月开始,预计将于2013年底结束。患者年龄40-80岁,吸烟史≥10包年,临床诊断为COPD伴用力呼气1 s (FEV)1)/用力肺活量<0.70,气流受限,定义为沙丁胺醇/沙丁胺醇后FEV1≥50和预测正常值的≤70%,使用美国国家健康和营养调查III参考方程[计算18,19]。此外,患者需要有CVD病史或CVD风险增加。纳入和最重要的排除标准总结在表1。
在磨合期需要全身皮质类固醇治疗或住院治疗的COPD加重的患者将没有资格进行随机分组。除了ICS、长效支气管扩张剂和长期口服糖皮质激素外,患者可以服用COPD药物。在基线时不允许使用噻托溴铵。然而,如果在双盲治疗阶段,受试者出现严重的COPD加重(即需要住院治疗),需要额外的治疗或经历多次中度恶化,可以添加噻托溴铵。如果研究者认为添加噻托溴铵可以改善受试者疾病的管理,那么他也可以在与研究医学监视器讨论之后添加噻托溴铵。所有患者都将得到沙丁胺醇作为缓解药物。
这项研究是根据赫尔辛基宣言和良好临床实践指南进行。所有患者将参与研究之前已经给书面知情同意书。所有参与机构的伦理和审查委员会已经批准了该协议。
功效和健康结果的评估
主要的终点指标将是全因死亡率。次要终点和其他目标列于表2。一个重要的次要终点是心血管复合终点,包括治疗中的心血管死亡、心肌梗死、中风、不稳定心绞痛和短暂缺血发作。
生存现状
每次随访时记录受试者的生存情况。对于任何过早退出的受试者,生存状态将通过电话或其他形式的联系,以3个月为间隔进行记录。准确地确定死因是至关重要的。研究者将根据与主治医师的接触(如可能)、死亡证明书上的详细信息、尸检结果(如有)和任何其他可获得的临床证据来确定死因。死亡原因的分类也将由临床终点委员会统一进行,该委员会将审查研究数据和任何可获得的额外信息(如。死亡证明书、尸检结果及任何其他现有临床证据的详情)。临床终点委员会指定的死因分类将是所有特定死因分析的主要依据。临床试验终点委员会将以TORCH研究中制定的决策规则为基础[20]。
临床安全评估
研究期间的每一不良事件或并发疾病都将记录在病例报告表中。在本研究中,中度COPD加重被定义为使用抗生素和/或全身皮质类固醇治疗的加重,而重度COPD加重则需要住院治疗。在本研究中,肺炎被定义为与肺实质感染和/或肺实质/空气空间疾病的放射学证据相一致的听诊新发现。确诊的肺炎必须记录为不良事件。在研究治疗期间,慢性阻塞性肺病状态恶化或进展性心血管疾病的患者可以接受其他药物治疗,或如果在研究者看来,患者病情恶化阻碍了持续参与,则可以退出。退出的原因将被记录下来,并对患者进行随访,直到研究结束。
从任何原因的死亡时间,一个正式的中期分析,除了最后的分析计划。它的目的是,当死亡总数的〜50%,已经观察到了这种分析将被执行。造成这种情况的分析方法将是相同的是,在最后的分析中使用,即Cox比例风险模型。
统计分析
此事件驱动的研究被设计为具有在90%的功率,以检测在所有原因的死亡率的风险降低了30%(危害比0.70)丙酸氟替卡松/维兰特罗与双面1%显着性水平安慰剂相比。为了检测这种减少,478个事件(上替卡松糠酸酯/维兰特罗和安慰剂组合)是必需的。
组分(糠酸氟替卡松和维兰特罗)的效果预计比为替卡松糠酸酯/维兰特罗更低。该研究未通电的部件安慰剂或用于组合部件的比较。如果真死亡率的成分丙酸氟替卡松/维兰特罗和安慰剂之间的中间,那么可以预料,到时候有氟替卡松之间的478人死亡酸莫米松/维兰特罗和安慰剂组应该有一个组件上的大致相同的数武器相结合,这将使一共有956对四个臂。但是,由于研究是盲,这将是未知到底有多少人死亡将对氟替卡松发生酸莫米松/维兰特罗和安慰剂的胳膊,当它停了,一个天平必须确保其之间取得运行足够长的时间对这些武器起租478人死亡与持续超过必要的时间学习。因此,1000人死亡(四支臂之间)的总数将用于触发停止研究的最终分析。
的时间的主要疗效终点为全因死亡率将使用Cox比例风险回归模型允许重要预先定义的协变量,其可包括被分析,但不限于,基线FEV1、身体质量指数、地理区域和吸烟情况。
讨论
慢性阻塞性肺病通常与其他疾病并存,尤其是心血管疾病。重要的是,一种疾病的存在会显著影响另一种疾病的预后。在此背景下,有必要以证据为基础的结果来支持治疗慢性阻塞性肺病合并CVD患者或其危险因素的治疗方式的疗效。因此,SUMMIT试验的目的是评估吸入性慢性阻塞性肺病(COPD)治疗对伴有或高危CVD的中度慢性阻塞性肺病患者全因死亡率的影响。
慢性阻塞性肺病和心血管疾病可能共存的原因有很多。建议的最主要机制的列表显示在表3。吸烟显然是一个重要的共同危险因素,身体活动和由COPD引起功能失调可以清楚地有助于心血管疾病的风险。然而,也可以是这两种疾病为全身性炎症的结果是常见的两种疾病之间病理生物学联系。在小气道炎症已被确定为在COPD的发病机理的初始事件[21,22],其大小与气流阻塞的程度有关[22]。近期研究提示,慢性阻塞性肺病部分患者的系统性炎症可能促进动脉粥样硬化的发展[23,大多数缺血性心脏病的潜在病因。另外,与COPD相关的全身炎症(即内皮功能障碍可导致结构改变(如。弹性蛋白的断裂和变性,以及胶原蛋白的增加和功能的改变(如。主动脉壁和中型动脉中减少的一氧化氮导致弹性降低和刚度增加[24]。动脉硬化增加是高血压患者全因心血管疾病发病率和死亡率的独立预测因素[25-27],并可预测一般人群的心血管事件[28,29]。
这些类型的数据在多大程度上适用于慢性阻塞性肺病患者是越来越感兴趣的。Zureiket al。[三十]显示颈动脉-股动脉脉搏波速(tid-股骨脉搏波速,PWV)与FEV呈负相关1。此外,年代再et al。[31]将COPD患者PWV与健康吸烟者和无心血管疾病的已戒烟者进行比较,证实其与FEV呈负相关1。此外,通过多元回归分析,循环细胞因子白细胞介素-6是本研究PWV的强预测因子。慢性阻塞性肺病患者的队列研究显示,与经过验证的临床预测因素相比,血清炎症标志物的存在提高了预测死亡率的能力[32]。与年龄和吸烟史相匹配的对照组相比,慢性阻塞性肺病患者PWV升高和血清c -反应蛋白(CRP)升高也已被证实[33]。后一项发现可能很重要,因为CRP与心血管风险相关,并且是心血管风险的预测因子[34]。最后,在一项横断面研究中,MC一种llisteret al。[35结果显示,经定量高分辨率计算机断层扫描评估的肺气肿严重程度与动脉硬化独立相关。这些观察结果增加了COPD中观察到的肺部和全身炎症之间可能存在的联系的可能性,即较大动脉顺应性受损是干预研究中观察到的心血管发病率和死亡率增加的一个重要因素[10,14]。颈股PWV将在美国和英国站点的患者在SUMMIT试验的子集进行测量。
ICS还没有被证明可以降低慢性阻塞性肺病的死亡率。然而,ICS做改善肺功能,减少急性加重,单独和结合长效β-agonist [36,37]。恶化本身的减少可能导致CVD事件风险的降低。中号C一种llisteret al。[38最近的研究表明,患有COPD加重的患者在这一发作期很可能发生缺血性事件。在EUROSCOP(欧洲呼吸学会对188bet官网地址慢性阻塞性肺疾病的研究)研究中,长期使用布地奈德治疗可降低轻度慢性阻塞性肺疾病患者的缺血性心脏事件[39]而不会显著影响严重恶化的风险。因此,ICS本身可能对伴有CVD的患者有好处。
SUMMIT试验包含一个安慰剂组,这需要一些考虑。所有患者都将使用短效支气管扩张剂进行缓解,这符合当前COPD的管理策略[1]。另外,尽管有潜在的重要性,在SUMMIT上测试的药物类没有一个被证明对COPD患者有长期的益处,这是证据基础上的一个重要缺口。SUMMIT试验是慢性阻塞性肺病的一项长期研究,它可能容易出现在慢性阻塞性肺病长期试验中观察到的一些偏见,特别是由于戒断所致[40]。然而,使用事件驱动的设计可能会降低稀释偏差的风险。该研究将采用与TORCH研究相同的严格的试验审查,包括死亡和心血管疾病事件的强化随访和裁定。SUMMIT研究将是最大的多中心、长期慢性阻塞性肺病研究之一,也是首次调查吸入药物对慢性阻塞性肺病患者及其伴发心血管疾病的影响。收集到的数据可能为这两种疾病的自然史提供新的线索。
致谢
作者的关系如下。J. Vestbo:丹麦欧登塞大学医院和南丹麦大学呼吸内科J,英国曼彻斯特,南曼彻斯特大学医院NHS基金会曼彻斯特学术健康科学中心呼吸研究组;J. Anderson:研究与开发,葛兰素史克,斯托克利公园,英国;布鲁克:美国密歇根州安阿伯市密歇根大学卫生系统心脏病学系;P.M.A.卡尔维利:英国利物浦大学安特里大学医院利物浦大学临床科学中心医学系;B.R. Celli:肺科和重症监护科,布里格姆和妇女医院,哈佛医学院,波士顿,马萨诸塞州,美国;C. Crim:研发,葛兰素史克,Research Triangle Park, NC, USA;霍曼:研发,葛兰素史克,斯托克利公园,英国;F.J.马丁内斯:美国密歇根州安阿伯市密歇根大学卫生系统肺科和重症监护医学部;J. Yates: Research and Development, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, USA; D.E. Newby: Centre for Cardiovascular Science, University of Edinburgh, Edinburgh, UK.
指导委员会的成员是R.D.布鲁克,P.M.A.卡尔弗利,B.R。小区i,F.J. Martinez的,D.纽比,J. Vestbo(共同主席),J.安德森,C. CRIM,B. Haumann(共同主席)和J.耶茨。
安全性和有效性数据监测委员会的成员如下:P. Lange(主席;R. Kay (RK Statistics Ltd, Great Longstone, UK), M. Dransfield (Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, University of Alabama, Birmingham, AL, USA)和S. Rajagopalan (DHLRI Vascular Research, Ohio State University Medical Center, Columbus, OH, USA)。
是终点委员会成员如下:R.怀斯(主席,约翰·霍普金斯大学哮喘和过敏中心,巴尔的摩,MD,USA),D Niewoehner(肺科,VA医学中心,明尼阿波利斯,明尼苏达州,美国),C.戈麦斯(阿拉巴马州神经病学研究所,伯明翰,阿拉巴马州,美国),S Madger(重症监护科,皇家维多利亚医院,蒙特利尔,加拿大),和M. Denvir(中心心血管科学,女王医学研究所,英国爱丁堡)。
脚注
支持声明
这项研究是由葛兰素史克,英国伦敦投资。
临床试验
这项试验是注册在www.clinicaltrials.gov与标识符NCT01313676。
感兴趣的语句
有关利益冲突的资料,请参阅本文的网上版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年6月2日。
- 公认2012年8月1日。
- ©2013人队