文摘
EvA的研究是一个欧洲Union-funded项目根据第七框架计划(FP7)之下,它旨在定义新的标记为慢性阻塞性肺疾病(COPD)及其亚型。缩略词是来自肺气肿与呼吸道疾病,表明这两个主要项目目标疾病的表型。伊娃的研究是基于概念,肺气肿和呼吸道疾病是由不同的病理生理过程,是由不同的基因差异表达基因和肺。定义这些基因,病人和non-COPD控制招募临床检查、肺功能分析和计算机断层扫描(CT)的肺。CT扫描是用来定义基于肺密度和气道壁厚的表型。这是紧随其后的是支气管镜检查以获得样本气道和肺泡。这些组织样本,随着血液样本,然后受到言论和结社全基因组分析和识别标记与表型。伊娃的人口研究不同于其他慢性阻塞性肺病研究人群,从当前患者口服糖皮质激素,抗生素和加重或当前吸烟者被排除在外,这样的信号检测的分子分析是由于不同的炎症性肺气肿和COPD气道疾病的过程。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是不完全可逆的气流限制(1]。慢性阻塞性肺病是一种炎症性疾病显示随着时间的推移逐渐发展和严重的恶化(加重)将导致进一步的肺功能下降(2]。炎症变化发生在近端和远端气道和肺实质增加白细胞数量如中性粒细胞、巨噬细胞、CD8淋巴细胞可以找到(3]。这些白细胞及其释放的介质(如。细胞因子和蛋白酶)导致组织改造和破坏的航空公司和实质4]。
这种疾病是由香烟烟雾吸入从[5,6]或接触其他有毒粒子,比如从明火用于烹调或加热在通风不良的家庭(7,8]。除了这些环境诱因,疾病是由基因控制的发展建议的发现只有∼20%的吸烟者死于慢性阻塞性肺病(9),观察这种疾病在家庭(10,11]。
为了定义基因,大量患者协会的研究了慢性阻塞性肺病遗传标记所定义的单核苷酸多态性(SNP)使用血液白细胞DNA基因分型。这些研究揭示了协会等几个候选基因染色体4问轨迹(HHIP), 4号染色体的时候轨迹(FAM13A)和15号染色体q25轨迹(CHRNA3 / CHRNA5 / IREB2),所总结的年代ilvermanet al。(12),但目前尚不清楚是否和各自的基因编码在这些位点如何参与疾病的病理生理学。
困难之一确定相关的标记与COPD的关系是,慢性阻塞性肺病不是一个实体,而是用不同的表型是一种异质性疾病。而固定的气道阻塞,为评估post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1),是慢性阻塞性肺病的标志,这气道阻塞可以通过不同的机制产生。一个是由于肺泡炎症破坏和弹性纤维导致肺气肿。这里的航空公司倒闭,因为它们不正确嵌入和不被周围的肺组织。另一个机制是更直接和由于气道管腔缩小,因为炎症气道壁的增厚,这一过程称为支气管炎或呼吸道疾病。
伊娃的项目是基于概念,很多慢性阻塞性肺病患者显示肺气肿和呼吸道疾病但其他人现在要么肺气肿(E)的优势与呼吸道疾病(A)。这些表型可能有不同的临床课程,他们可能对治疗的反应不同,重要的是,他们可能是由不同的基因控制的。因此重要的是要通过强劲的技术定义肺气肿和呼吸道疾病。
计算机断层扫描(CT)的肺已经成为一个这样的技术。使用肺CT评估的肺气肿是研究Hayhurstet al。(13]。肺气肿的程度是反映在肺密度的降低。数字图像分析全部肺扫描现在可以表达这Hounsfield单位。然而,呼吸道疾病的程度反映在气道壁的增厚,这可以确定气道壁面积的比例相对于整个气道面积从适当的CT扫描。是阻塞的小航空公司(< 2毫米内直径)与COPD气道阻力增加有关(14,15),但评估维度的这些小航空公司超出了CT的分辨率。
然而,N赤野光信案件et al。(16)表明,近端气道的维度评估CT与小航空公司的维度作为组织学评估,表明小气道疾病反映在的尺寸较大的近端航空公司。此外,评估CT气道维度被证明与肺功能参数,比如FEV至关重要1在几个报告(17,18]。重要的是,N赤野光信案件et al。(17)表明,CT图像分析为肺气道尺寸和密度可用于慢性阻塞性肺病表型的描述。
CT表现型的这种方法目前被用于一些大型研究为了发现标记与肺气肿和呼吸道疾病表型相关19,20.]。关键的肺细胞,所表达的遗传标记即。肺泡巨噬细胞、支气管上皮细胞,然而,不是在上面的调查研究。伊娃的研究使用病人的CT方法定义人口和执行支气管镜检查,以恢复这些细胞灌洗和支气管刷。基因表达在这些组织检测协会E和慢性阻塞性肺病的表型追求新的诊断和治疗的目标。
的目标是
伊娃项目的目的是识别小说为COPD及其主要表型标记,即。肺气肿和呼吸道疾病,通过研究基因表达在肺支气管和肺泡样本病人相比,匹配控制。
联盟结构
伊娃的研究是一个汇集了欧洲Union-funded项目10个临床中心五个欧洲国家,四个诊断中心包括一个中小企业和欧洲呼吸学会。188bet官网地址l . Ziegler-Heitbrock EvA-Coordinator (Helmholtz-Zentrum慕尼黑和Asklepios医院,慕尼黑Gauting,德国)。这个项目是由一个指导委员会报告整个财团将最终决定在其年度会议。
总体设计
招聘的病例进行研究和控制在3年时间内(2009年2月至2012年3月)。这项研究旨在进行支气管镜检查在300控制,CT和支气管镜检查的500例。参与者被邀请参观三次临床中心的4 - 6周内最好。下面的调查。访问:详细询问病史,临床检查,6分钟步行距离(6随钻测量)测试,bioimpedance临床实验室、心电图和bronchodilation前后肺量测定法。访问两个:CT扫描。访问三:支气管镜检查与刷牙的气管和支气管肺泡灌洗的肺泡。
基因表达的两种类型的肺组织,即。支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞,然后比较CT-defined肺气肿和呼吸道疾病表型。下面给出本研究的细节。
招聘
招聘的情况下和控制是由使用小型报纸广告活动。候选人预选的电话采访中,研究方案详细信息和同意形式邮寄。此外,多语言的网页(www.eva-copd.eu / eva /英语/)通知候选人的细节研究。当研究中心邀请参与者被提醒不要把他们的呼吸系统药物在那一天。招聘这类研究需要相当长的一段努力因为志愿者将受到广泛调查包括辐射,但最重要的是他们需要同意接受侵入性支气管镜检查的程序。同时,我们必须考虑,会有一小部分参与者决定后期研究中不进行支气管镜检查。
在访问一个初步检查
在访问一个候选人愿意参与有机会讨论所有方面和知情同意获得符合赫尔辛基宣言和基于当地伦理委员会批准。
临床历史,包括吸烟久,是和医学研究委员会(MRC)呼吸困难评分决定。肺功能执行之前和之后使用身体体积描记法最大bronchodilation使用四地吸入100μg每次舒喘灵。评估肺功能参数包括:氧张力;二氧化碳张力;转移因子的肺一氧化碳/肺泡体积(TL,有限公司/V一个);肺活量(TLC);吸气量;残余体积;FEV1;用力肺活量(FVC) bronchodilation FEV1;bronchodilation后和FVC和阻力。肺功能分析将排除许多病人因为哮喘组件(ΔFEV强劲1之前和之后bronchodilation > 400毫升)或因为他们post-bronchodilator FEV1/ FVC比≥0.7,这样他们不符合慢性阻塞性肺病。同时,四期病例和那些FEV1< 1 L被排除在外。
历史涵盖一般医学方面和吸烟习惯的细节(香烟,雪茄和烟斗被忽略)和呼吸道疾病。Bioimpedance测量了身体成分6随钻测量测试执行的一部分身体质量指数,气流阻塞、呼吸困难和运动能力(波德)评分和等渗盐水solution-induced痰是吸入后恢复。
执行详细的临床检查和血液被广泛的临床化学为了文档并发症和识别疾病可能影响健身参与。心电图进行排除任何可能阻止支气管镜检查心脏疾病。
排除标准
虽然许多其他研究慢性阻塞性肺病包括疾病的任何阶段,伊娃集团因为侵入性支气管镜检查过程的不同,这样最严重形式的慢性阻塞性肺病FEV非常低1随着年龄的增长和氧含量和患者被排除在参与(表1)。而且,由于肺部的炎症过程研究了EvA我们排除当前吸烟者为了避免烟雾诱发炎症。频繁的发作导致住院患者被排除在外,因为这些急性事件的后遗症可能仍然对炎症反应的影响时,支气管镜检查。通过这种方法我们想确保标记,我们将确定在COPD肺,是由于慢性阻塞性肺病而不是其他炎症过程。我们也排除患者口服糖皮质激素因为这些药物可能大幅减少肺部炎症。
为了关注被烟雾诱发COPD患者我们排除低烟暴露(< 5 pack-yrs),接触过多的烟(> 80 pack-yrs)和年轻的年龄。此外,其他疾病,导致肺破坏,如α1抗胰蛋白酶缺乏症和免疫球蛋白G不足,被排除在外。明显的哮喘患者组件(> 400毫升FEV的改进1post-bronchodilation)被排除在外,因为是固定障碍物的可能性在一个烟民不是由于慢性阻塞性肺病,但慢性哮喘的结果。为控制捐助者应用相同的排除标准,但哮喘是允许的。
CT在访问两个
CT扫描对COPD患者和数量有限的健康对照组(n = 30)将在10年内完成临床中心使用通用电气(美国MI Sterling Heights)或西门子(德国埃朗根)扫描仪。设置和侦查是预定义的,这样有最小偏差在不同扫描仪。
的全部肺EvA-E扫描覆盖整个肺从隔膜深处到顶端。这种扫描用于评估肺密度。EvA-A有限扫描包括该地区从船底座以下2厘米的主动脉。有限的扫描将用于确定维度的第三代航空S1。所有执行扫描最大的灵感与呼吸。记录从基地到顶点,这是重要的为了避免全部肺扫描运动文物在20年代末的隔膜呼吸控股。手术前患者吸入4×100μg舒喘灵使用间隔15分钟后,他们放置在扫描仪。包含三个幽灵棒不同的密度是胸骨地区安装在胸部。
扫描记录的旋转时间0.5秒,120千伏的管电压,管电流的40 (EvA-E)或50 mA (EvA-A);这剂量对所有病人保持固定21]。密度分辨率EvA-E协议是最优的空间分辨率为代价的。相反,EvA-A协议,音调和速度较低,它允许一个更好的空间分辨率对气道的分析。然而,这与更高的辐射剂量。为了保持低辐射EvA-A扫描覆盖有限的一部分肺(包括正确的S1节段支气管),该协议可在剂量为0.42毫西弗(毫西弗)。的总辐射扫描是2.1毫西弗。从辐射防护有关部门获得批准。
CTs临床检查为临床报告的放射科医生值班。结节患者> 10毫米不会前进EvA支气管镜检查但将被进一步诊断和治疗潜在的恶性肿瘤。当这些发现有被调查患者可以重新进入EvA的研究。例结节< 10毫米可以继续EvA支气管镜检查,将被进一步管理。
整个肺EvA-E扫描分析肺密度使用CMS的表示“肺”软件(而Medis特价、莱顿、荷兰)和表达为Perc15(胡),即密度Hounsfield单位降低15百分位的肺。额外的读数将肺组织的比例不同的肺密度的否决(如。-950胡)和不同地区的肺将会分析。调整吸气肺密度的水平将使用薄层色谱进行源自身体体积描记法的基础上,“海绵模型”(22]。
在有限的EvA-A扫描研究了S1支气管气道壁区域使用Emphylx-J(公元前温哥华英属哥伦比亚大学,加拿大)。正确的S1运行几乎垂直于CT片,因此它的内外直径可以直接评估没有调整斜角度。然后气道壁的面积表示为整个气道面积的百分比(%)。为了评估航空公司的任何方向三维软件包将被用来研究体积气道壁尺寸为一系列的航空公司第六代。
正常化,一系列的幻影,提供不同密度和不同气道壁区域,使用。沃里克幻影是考文垂和沃里克大学,考文垂,英国,由9芯的聚氨酯泡沫与不同程度的扩张在固体水内举行。气道幻影是生成的莱斯特大学,莱斯特,英国,包含九个聚四氟乙烯套管在聚苯乙烯块大小不同的。一个商业幻影(CTP674 Catphan®;幽灵的实验室,萨勒姆,美国纽约)还含有不同尺寸的套管。这三个幻影,加上密度棒上面所提到的,扫描和EvA-E EvA-A协议在所有10个扫描仪和阅读都用来确定校正因素Perc15胡锦涛和WA %。
Perc15胡锦涛和WA %值将用于定义明显肺气肿患者和很少或没有气道壁增厚(肺气肿主导),很少或根本没有肺气肿患者和明显的气道壁增厚(呼吸道疾病占主导地位)根据方法N赤野光信案件et al。(17)的截止值定义基于值的分布。表型的定义将协助测试等其他相关参数TL,有限公司/V一个。表型来自CT扫描分析将对关联分析的DNA, RNA和蛋白质标记内产生EvA的研究。
支气管镜检查访问三个
支气管镜检查,病人要求不使用吸入药物。病人被放置在一个semi-recumbent位置和轻度镇静通过静脉访问。灵活的内窥镜是插入通过鼻孔和航空公司进行检查。刷子和灌洗肺的样本取自定义区域所示图1。为了确保统一的方法由bronchoscopists视频产生的过程和可以被所有合作伙伴在伊娃数据中心平台上。
刷牙执行正确的肺与护套刷直径5毫米猪鬃水平(# 5010 bc - 202 d;奥林巴斯,德国汉堡)。三中风后气道的刷旋转5次,然后刷resheathed和恢复。三刷从S1的子分段右上叶和汇集为一个样品和三个刷从右边下叶从子分段S8, S9和/或S10池作为一个样本。刷子被转移到RNAprotect (# 76526;立即试剂盒、希尔登,德国)。执行灌洗在左肺上叶或海豆芽总量150毫升无菌,pyrogen-free, 37°C盐水,灌输给20毫升分数通常进入左S1片段的愿望卷20毫升注射器。立即灌洗液是旋转和细胞计数和转移到RNAprotect。病人监控,直到完全康复了,体检后出院。
方法允许一个门诊病人支气管镜检查由于没有全身麻醉和洗胃的体积非常低,从而减少气体交换的任何障碍。同时它将提供两种类型的肺癌样本,即。支气管上皮细胞和支气管肺泡灌洗,主要由肺泡巨噬细胞组成。
数据存储和质量控制
数据都是进入了一个基于web的中央存储、基于冷聚变/ Java接口系统与H2关系数据库和所有的条目都记录在单独的文件中。数据管理包括合理性,检查范围和协议违反被标记。带时间戳数据备份以及整个系统的镜像拷贝是每天晚上到第二个服务器运行。数据访问仅限于用户确认的密码在数据库只有惟一id的研究渊源者。
标记分析
编码细胞从血液和肺样本储存在-20°C, DNA和RNA隔离批次处理。根据数量和质量将会评估完整性的RNA样品。使用最先进的技术,将转录组决定,目的是识别记录显示慢性阻塞性肺病表型之间的微分表达式;DNA是用于SNP分析和全基因组测序,以评估获得的突变的数量和性质。同时,单核苷酸多态性与基因表达数据将受到考验。流体分析蛋白质编码的基因显示慢性阻塞性肺病和控制之间的微分表达式和表型之间的慢性阻塞性肺病。此外,候选人蛋白质嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,嗜酸性粒细胞X和髓过氧物酶蛋白,人类中性粒细胞lipocalin,溶菌酶,磷脂酶B-II和sCEACAM8以及中性粒细胞α-defensins和抗菌肽hCAP18 / LL-37确定液体从血液和肺。
标记的DNA决定的,然后mRNA和蛋白水平检测协会与慢性阻塞性肺病和慢性阻塞性肺病表型E和a .最后数据分析的SQL出口正在准备和导入R统计分析系统,进一步从DNA和RNA序列数据集被合并。2.12 R R Studio 09.4下运行包括许多库包括R Bioconductor。主要分析我们将执行最后一个慢性阻塞性肺病的分类情况下和控制而肺气肿例COPD主要亚型分析将测试对呼吸道疾病病例。病例后基线特征和控制我们将计算原油优势比为不同类别的风险因素从这两个2×2表,而对于一个高级的分析指标以前的疾病我们将使用多元线性和逻辑回归模型,同时考虑混杂因素像目前的治疗。更多的探险的基因表达分析支气管和肺泡将使用主成分分析和其他聚类方法来定义独特的概要文件和相关的生物学途径慢性阻塞性肺病亚型。
讨论
许多慢性阻塞性肺病的遗传学的研究,在过去,调查有关的基因的疾病等一个实体subphenotypes逃避检测。因此,在EvA的研究中我们定义慢性阻塞性肺病表型肺气肿和呼吸道疾病使用CT图像分析和寻找与这些相关的标记,是做在其他正在进行的研究慢性阻塞性肺病(18,19]。除了观察DNA标记对肺泡和血液中我们把样本航空公司为了研究转录组肺泡巨噬细胞和支气管上皮细胞,分别。
招聘这种类型的研究显然是一个挑战,因为入侵的过程中,这样的病人和控制那些愿意参与慢性阻塞性肺病研究不愿被包括在支气管镜检查。因此,对于一个侵入性诊断研究EvA很难预测数量的支气管镜检查的目标能否真正实现。
伊娃的人口自有几种排除标准研究是独特的,这意味着:1)关注真正的慢性阻塞性肺病;2)避免目前的吸烟和免疫抑制基因表达的影响;和3)防止伤害参与者在支气管镜检查。后者包括扣除四期COPD患者,FEV1< 1 L和长期氧疗法,因为FEV非常低1和呼吸衰竭的风险高血氧水平下降在支气管镜检查,和包容这样的病人不能道德合理当没有医疗指示的过程。此外,并发症如冠状动脉疾病症状、心律失常(如。心房纤颤),不受控制的高血压和严重的肝脏和肾脏疾病导致排斥。
目前的吸烟会介绍许多文物包括呼吸道的炎症反应。同时,主动吸烟者肺泡巨噬细胞的数量增加,含有焦油和受损的功能(23]。当我们想要研究基因受慢性阻塞性肺病的肺气肿或呼吸道疾病进程,目前的吸烟很可能干扰模糊模式。因此,所有参与者必须抽过烟了一年多。
有人可能认为,排除晚期严重疾病的患者,即。低FEV1和要求的氧气疗法,不给完整的慢性阻塞性肺病的光谱。同时讨论了疾病的患者迅速发展成为一个独立的表型,许多四期患者已经开始有轻微疾病和逐渐发展。因此他们是研究慢性阻塞性肺病患者在稍后的时间点。转录组的分析在第四阶段患者在缺氧,甚至可能误导流动限制及使用氧气治疗可能对基因表达的影响,模拟一个独特的表型。
独特的构图患者人群总是时必须考虑EvA下获得的数据与其他研究相比允许因素调节炎症和使用非侵入性的方法。因此,伊娃的研究发现将会确认整个频谱的慢性阻塞性肺病包括四期病人,吸烟者和那些年龄> 75岁。
一个问题选择合适的患者从哮喘是慢性阻塞性肺病的分化。Fabbriet al。(24)观察到固定的气道阻塞在成人有哮喘病史的患者可以非常相似COPD的历史。人口的人与一个固定的气道阻塞可能包含案例一直告诉他们有慢性阻塞性肺病因为他们吸烟。这种情况下可能是可识别的基于高嗜酸性粒细胞计数在痰22),此参数将用于事后排除在EvA的研究。
项目的一个挑战是,与不同的扫描仪扫描得到(通用电气和西门子)和不同的模型使用的伊娃合作伙伴和重要的是标准化这些使用幻影。为此,标准化对空气、标准密度棒和一系列新生成的幻影。我们希望这一战略大大提高资料解释在这个多中心研究。测定的肺气肿和气道壁增厚程度研究协议要求两个不同的专用CT扫描。同时扫描气道壁区域提供了一个更高的分辨率,也可以确定多个航空公司使用维度较低分辨率的扫描整个肺部,即。这种扫描可能被用于评估肺气肿和呼吸道疾病。
支气管镜检查将执行一个灵活的仪器和轻度镇静,参与者不需要留在医院过夜。这是一个安全程序;然而,它与任何侵入性程序,感染和出血的风险,作为一个罕见的事件,气胸。因此,不仅伦理批准还需要保险。刷牙获得气道上皮细胞将目标专门的S1支气管肺癌和这里子分段(图1)。这种类型的样品预计将是非常有益的,因为它来自我们的网站确定气道壁厚在CT图像分析。这将是令人兴奋的厚度相关航空公司在这一领域与上皮细胞的基因表达从S1。
伊娃的研究设计,样本收集肺在3年的时间里。只有当收集完成后会在大批量的分子分析。特定的平台和分析的深度将当时的决定基于可用的技术。
伊娃的研究正在其他正在进行的研究方法是不同的。ECLIPSE(评价慢性阻塞性肺病纵向识别预测代理端点)是一个纵向研究一群超过2000患者,旨在识别标记和参数与临床相关的慢性阻塞性肺病亚型,包括CT表型和预测疾病进展(19]。生物标志物评估在血液、尿液、唾液和呼出的气息。与500年相比,EvA研究患者的横断面,除了血液和唾液取样,进行支气管镜检查和气道刷样品和支气管肺泡灌洗样品恢复。因此,伊娃的研究更接近主要的器官受到慢性阻塞性肺病,它旨在识别标记表示在肺组织DNA, RNA和蛋白质水平。
COPDGene (COPD)的遗传流行病学是一个全基因组关联研究的目标10000个病人的参与(20.]。类似于伊娃将确定肺气肿的程度和使用CT扫描气道壁增厚。从血液中提取DNA用于运行SNP确定数组和关联参数的肺气肿和气道壁增厚的CT扫描分析。相比之下,在EvA的研究中,与单核苷酸多态性只是一个次要目标,将限制确认已知的关联。血COPDGene仅限于分析EvA着重于基因表达在肺。加入了伊娃的患者数量低相对于前面提到的研究。这可能是抵消由严格的排除标准(表1),这导致一个更明确的患者人群,例如,污染小的哮喘病例。此外,动力计算研究表明,足够动力检测E和20%的区别(双尾α-error 5%是94.6%)。
总的来说伊娃是一个欧洲范围内的病例对照研究慢性阻塞性肺病,旨在定义慢性阻塞性肺病表型由CT图像分析和注重分析基因表达在肺组织样本。我们希望这种方法提供了令人兴奋的新小说数据标记可用于诊断和治疗慢性阻塞性肺病的表型的目标。
确认
我们感谢他们的支持的欧洲呼吸学会启动该项目。188bet官网地址
作者联系如下。l . Ziegler-Heitbrock i Heimbeck和d . Burggraf: EvA研究中心,Gauting、德国亥姆霍兹慕尼黑中心的。m .私生子:综合Pneumonology中心,慕尼黑,德国亥姆霍兹慕尼黑中心的。m . Wjst:肺癌生物学和疾病研究所,慕尼黑,德国亥姆霍兹慕尼黑中心的。k . Haussinger: Asklepios医院Muenchen-Gauting Gauting,德国。c . Brightling和s·古普塔:肺部健康研究所的莱斯特,英国莱斯特大学。D·帕尔和D萨勃拉曼尼亚:呼吸医学部门,考文垂和沃里克大学医院,英国考文垂。d·辛格和美国Kolsum:曼彻斯特大学,药物评价单位和南曼彻斯特大学医院信托基金会,曼彻斯特,英国。p . Boschetto和a . Potena:部门的临床和实验医学,费拉拉大学意大利费拉拉。d . Gorecka和a . Nowinski:第二次呼吸医学部门,国家肺结核和肺部疾病研究所,华沙,波兰。 I. Barta: Dept of Pathophysiology, National Koranyi Institute for Pulmonology, Budapest, Hungary. B. Döme: Dept of Tumour Biology, National Koranyi Institute for Pulmonology, Budapest, Hungary. J. Strausz: National Koranyi Institute for Pulmonology Budapest, Hungary, and Division of Thoracic Surgery, Medical University of Vienna, Vienna, Austria. T. Greulich and C. Vogelmeier: University Hospital of Giessen and Marburg, Dept of Respiratory Medicine, Marburg, Germany. R. Bals: Division of Pulmonary Diseases, University Hospitals Saarland, Homburg, Germany. J.M. Hohlfeld: Dept of Clinical Airway Research, Fraunhofer Institute for Toxicology and Experimental Medicine, Hannover, Germany. T. Welte: Dept of Respiratory Medicine, Hannover Medical School, Hannover, Germany. P. Venge: Dept of Medical Sciences, Uppsala University, Uppsala, Sweden. I. Gut: Centre Nacional D'Anàlisi Genòmica, Parc Cientific de Barcelona, Barcelona, Spain. A. Boland, R. Olaso and J Hager: CEA Genomics Institute, National Genotyping Center, Evry, France. P. Hiemstra: Dept of Pulmonology, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands. K.F. Rabe: Center for Pulmonology and Thoracic Surgery, University Kiel and Krankenhaus Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germany. M. Unmüßig, J. Müller-Quernheim and A. Prasse: Dept of Pneumology, University Medical Center Freiburg, Freiburg, Germany.
脚注
支持声明
伊娃的研究是一个欧盟资助项目(# 200506)第七框架计划(FP7)之下。
感兴趣的语句
语句对k . Ha¨ussinger, c . Brightling d·帕尔·d·辛格J.M. Hohlfeld, p .铁刀木,p . Hiemstra K.F.瑞芭和a . Prasse可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年8月19日。
- 接受2011年12月23日。
- ©2012人队