抽象的
含有皮质类固醇和长效β-激动剂的联合吸入器用于降低严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的加重率。
前进(培养48周的试验在COPD中减少COPD的加剧)严重COPD患者的临床试验是与外列蛋白质的组合吸入器组合吸入器中的预甲基塞洛替纳酮二丙酸酯和福莫特罗的比较;共初级终点在48周超过48周的加剧率,并且在12周内超过1秒的强制呼气量。传统的医生诊断加剧的诊断是一种共同原发结果,慢性肺病工具(精确)收集患者报告的结果数据的加剧也被用于增强出现恶化事件的检测。使用数字平台技术的新颖应用收集确切的数据。
因此,FORWARD有望在大型临床试验环境中提供关于精确检测和测量病情恶化能力的信息。本文介绍了FORWARD的研究设计。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种渐进式,其特征在于气道炎症和持续气流限制。COPD患者经常经历加剧,这是症状超出正常日常变异的症状的急性恶化[1].COPD的恶化,与更糟糕的生活质量有关[2]以及死亡率的增加[3.],在冬季更为常见[4,5],与呼吸道病毒感染日益流行有关[6].这些冬季加剧在住院和恢复方面对患者产生了更大的影响[5].最近的工作描述了一种易受频繁恶化的COPD患者的亚组,并且加剧的先前历史预测了加剧的未来风险[7].
病情恶化通常是在患者报告症状/体征增加后由医生诊断的事件。然而,许多病情加重并未由患者报告[2].在临床试验中,这种漏报导致对恶化频率的低估[8].患者日记可以改善症状收集的标准化,减少未报告事件的数量。慢性肺病工具(精确)的加剧是最近开发的收集患者报告的结果(Pro)数据的手段,这有助于不仅捕获恶化的频率,而且有助于严重程度和时间过程,即。发病,持续时间和恢复[9,10.].该工具是专门开发和验证的,以满足临床试验中PRO测量所需的标准。在观察性研究中,精确提供稳定状态的可重复测量,并且对恶化期间症状的变化敏感[11.].
长效β-激动剂(LABAs)是用于控制COPD患者症状的支气管扩张剂[12.].在严重的COPD患者中,建议将吸入的皮质类固醇(ICS)添加到Labas中,频繁加剧[12.].单组合吸入器经常用于提供IC / Laba组合,因为这是患者的实用方法,这提高了在航空公司共沉积后药物之间协同相互作用的可能性[13.].含有氟替卡松丙酸甲酸盐/萨尔梅托尔(FP / S)和蛋白质/甲酚(Bud / F)的单组合吸入器是在COPD患者中使用的许可,因为它们既有改善肺功能和降低与Laba组分相比的加剧率[14.- - - - - -16.].
含有BECLOMERSONE双丙酸酯和Formoterol(BDP / F;FOSTER®; CHIESI FARTMATICI,PARMA,意大利)的IC / LABA组合已经在加压计量剂量吸入器(PMDI)中,使用氢氟烷烃推进剂在加压计量剂量吸入器(PMDI)中开发,以提供能够到达的外列制剂小气道[17.]. 这种组合吸入器被授权用于哮喘患者,因为它能有效改善中重度疾病患者的肺功能和症状[18.],与其他固定剂量ICS/LABA组合相比,使用更低的日剂量吸入皮质类固醇(400 μg /日)获得的疗效相当[19.,20.].由于外列化配方的优化肺沉积特性,因此可以降低每日剂量。COPD患者的一项研究表明,Extrafine BDP / F和Bud / F组合导致1 s中强制呼气量的改善(FEV1)两种组合单独优于Formoterol [21.].然而,与单独的Formoterol相比,这些组合均未显示出优越性,仅用于减少COPD加剧。对此发现的最可能解释的是,注册的人口具有低的恶化率,部分原因是研究设计,这需要患者在入学时非常稳定(即。在学习筛查前和在4周的运行期间之前没有加剧≥2个月,因此,此后的可能性不太可能加剧。BDP / F外氮平组合对频繁加剧的患者需要进一步研究潜在的有益效果。
BDP / F外品组合具有最大限度地减少COPD患者的长期皮质类固醇相关副作用,因为所使用的皮质类固醇剂量低于其他固定剂量IC / LABA组合[21.].然而,有必要证明这种下皮质类固醇剂量减少了恶化率。我们展示了前瞻性临床试验的设计(培养48周的试验,减少COPD中的加剧),其研究了与单独的Extrafine Formoterol相比,同时对患者的加剧率加剧患者加剧历史的加剧率。试验设计已被优化以测量恶化率;招聘是全球三个冬季浪潮,以捕获冬季季节性峰值的加剧,并准确地用于增强出现恶化事件的检测。采用数字平台技术收集该专业技术,以提高数据捕获效率(Healthdiary,Inc.,加拿大多伦多[22.]);医生将能够在每天的基础上实时监测EXACT评分。医师对病情加重的传统诊断是本试验的主要结果,但该试验也有望提供关于EXACT在大型临床试验环境中检测和测量病情加重能力的重要信息。
方法
研究目标
主要目的是研究BDP/F每日两次联合用药是否优于福莫特罗每日两次治疗重度COPD患者:1)在48周治疗期间,缓解加重率;2)通过给药前早晨FEV的变化测量肺功能的改善1从基线到第12周。主要的次要目标是评估BDP/F组合的疗效,包括从基线到早晨服药前/服药后肺功能的变化以及第一次COPD加重的时间。治疗的安全性还根据不良事件、生命体征和血液参数进行评估。结束点在表格1.
学科
招募严重COPD的患者> 40年的患者。至少1,102名患者将随机化,≥952名患者基于估计的辍学率为13.5%,≥952名患者≥952名患者。纳入标准是支气管扩张剂FEV130-50%的预测值与FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, a smoking history of ≥10 pack-yrs, a documented history in the patient’s medical records of one or more exacerbation within the previous 12 months that required healthcare utilisation (hospitalisation and/or emergency department admission) or treatment with antibiotics and/or oral corticosteroids and the ability to use EXACT questionnaire loaded onto a BlackBerry® (Research In Motion, Waterloo, Canada) digital platform. Exclusion criteria are a previous diagnosis of asthma, allergic rhinitis or atopic diseases such as eczema, obstructive symptoms in childhood, unstable concurrent diseases, significant hepatic or renal impairment, significant concurrent pulmonary diseases such as tuberculosis or lung cancer, serum potassium levels <3.5 mmol·L−1,在筛查前4周和磨合期间,对COPD加重患者进行抗生素和/或口服皮质类固醇治疗>12小时·天−1或使用机械非侵入性通风。此外,以下患者被排除在外:在筛选访问前2个月内用仓库皮质类固醇或长效抗组胺药治疗的那些,并在筛选前的一周内用β-oplatters治疗的患者。允许患有脱喉或茶碱的患者进入研究并继续这些药物,只要在筛选前的3和2个月内,这些药物的剂量,时间表或配方也没有变化,分别在3和2个月内。所有患者均提供书面知情同意,研究是道德批准的。该研究在ClincinalTrials.gov(NCT00929851).
招聘是在捕获冬季加剧季节的三个浪潮中进行;在2009年10月,第一波在西欧(奥地利,捷克共和国,德国和英国)举行。从2010年4月开始,第二波招募了南半球(阿根廷,澳大利亚,智利,新西兰和南非)的患者。第三波在2010年10月举行的欧洲(保加利亚,捷克共和国,法国,德国,匈牙利,意大利,荷兰,波兰,罗马尼亚,西班牙,土耳其和英国)。
研究设计
这是一个48周,双盲,随机,跨国,多期,双臂,并行组,对BDP / F的固定组合的固定组合通过PMDI(FOCTER®)对单独Formoterol(Atimos®; Chiesi Farmaceutici)。研究设计如图所示图1,病人正在接受八次门诊治疗。在第0次访视(V0)时,获得同意并解释研究访视。在V1(筛查访视)时,评估患者的资格,包括服用400μg吸入沙丁胺醇前后的肺活量测定。接下来是为期2周的磨合期,所有患者每天两次服用12μg福莫特罗加沙丁胺醇。随机访视(V2)之后是48周的治疗期,随机分配患者接受BDP/F联合治疗或单用福莫特罗治疗。患者每天两次吸入BDP/F 100/6μg,或一次吸入福莫特罗12μg,每天两次。双盲设计通过在福莫特罗臂中添加安慰剂罐来确保,该安慰剂罐遵循与福莫特罗相同的给药模式,即。每天一次吸入两次。在整个研究中使用Salbutamol作为救援药物。服用脱毒液的患者需要在每次访问临床(V1-V7)之前停止72小时,然后在访问后允许重启。
诊所访问随机化后4,12,24,36和48周发生。在这些访问中,FEV1测量了FVC(预剂量和2小时后)和生命体征。在整个研究中记录了COPD Exacterbations和不良事件。ST乔治的呼吸问卷(SGRQ)在V2和V7施用,血液学和血液化学和ECG的评价在V1和V7处进行。如果早期停药,应进行V7评估。使用患者使用BlackBerry®每天记录救援药物和确切分数,并每天作为加密数据传输到集中数据库服务器。
测量加剧
COPD Exacterbation被定义为患者病症(呼吸困难,咳嗽和/或痰液产生/纯度)的持续恶化来自稳定状态,超出正常的日常变异,急性发生,并且需要未经安排的医疗干预,领先对全身性皮质类固醇和/或抗生素的处方或参观急诊部或住院期间的处方[23.]. 医生诊断的符合上述标准的COPD加重,对应于医疗资源利用(HCRU)加重,将用于分析加重率作为共同主要终点。
精确评估呼吸困难,咳嗽和痰,胸部症状和生活质量,使用14件商品调查问卷,总分从0到100。在前正研究中,每个患者的基线确切的总分将根据该患者计算first 14 days’ scores after the screening visit. Each investigator can review individual EXACT scores通过网络。在治疗期间,在连续两天与基线相比的总分变化自动触发到调查员的警报,通过数字平台,症状发生了重大变化。同时,BlackBerry®还提供个性化的信息(如果您的症状发生这种症状,请记得呼叫您的医生“)发生这种症状。在研究期间,此消息也定期送到患者。在12点增加警报时,调查员然后通过电话检查患者的临床状况,并决定是否安排临床访问以进一步评估症状。确切的分数将用于评估研究中的加剧模式作为探索性结果;将与精确检测事件的探索性结果进行比较HCRU Exacterbations的共同原发性终点。
统计数据
已经计算出样本大小以证明与Formoterol相比,用于COPD Exacterbation速率和剂量前的早晨FEV的变化相比,BDP / F的优越性1从基线到第12周。每组551例随机患者,每年每年患者每年患者每年0.64个患者,福莫特洛尔组中的0.8次,辍学率的指数分布在末端的累计百分比为13.5%研究,过度分散因子10%(即。变化的变化= 1.1×均值的均匀次数)和双面意义水平为0.05,模拟表明,使用泊松回归的力量将是82.6%。在每组第12周的530名可评估患者中,该研究将有80%的功率来检测预剂量早晨FEV的50毫升的平均差异1,假设标准偏差为290毫升,使用未配对的T检验,双面显着性水平为0.05。基于先前的长期临床试验选择50ml的差异,显示ICS / Laba组合单独显示出在Laba上的这种优越性,这与健康状况和加剧率的差异有关[14.,15.,16.,21.].进一步的统计分析细节在于在线补充材料。
对每个治疗组的不良事件和不良药物反应的频率分布。从生命体征中基线变化的平均值和95%的置信区间将在每个治疗组内计算。将在每个治疗组的实验室参数方面向治疗结束到治疗结束的换档表。
讨论
与Extrafine Formoterol对COPD患者的加剧率和肺功能相比,前瞻性研究将评估Extrafine BDP / F组合吸入器的潜在益处。该研究设计允许在最大风险的患者的特定亚组中确定Extrafine BDP / F组合的IC分量的影响。该研究中使用的招聘方法专门设计用于通过确保促进易患恶化的患者来丰富患者人群。COPD Exacterbations的频率和严重程度在冬季更糟糕[4,5]研究设计是优化的,通过在冬季急性加重高峰之前将患者随机分组来捕捉这些季节性事件。此外,每天使用数字传输的准确分数可以提供检测和监测恶化事件的敏感方法,从而能够准确确定研究治疗之间的差异。
FORWARD研究的共同主要终点是48周治疗期间恶化率的降低和FEV的改善1从基线检查到第12周。在先前的研究中,对COPD患者的加重率和肺功能进行了调查,比较了超细BDP/F、BUD/F和福莫特罗单独使用的效果[21.].在FEV方面,两种联合疗法均优于福莫特罗1在前行研究中,预期改进,以及类似的结果。在Extacerbation率方面,缺乏Formoterol的蛋白质和Bud / F的优势是出乎意料的,与之前的研究结果相比,呈现出在Laba上的芽/ F和FP / S的优越性[14.- - - - - -16.]. 在先前的超精细BDP/F研究中检测到的低恶化率(∼与之前的研究相比(TORCH中每个患者年>0.8)(迈向COPD健康革命)[14.]及≤INSPIRE每年每名患者1.6例(调查新的预防标准以减少病情恶化)[24.])可能掩盖了Extrafine BDP / F在减少加剧症的有益作用。因此,向前旨在招募具有更高的加重频率的COPD群体,以评估BDP / F组合对该终点的功效。
每日确切评分传输增强了患者和医生之间的接触。自动警报到医生,每当特定患者的得分连续两天增加≥12点,可能会增加需要HCRU的医生诊断的恶化的数量。因此,精确可以减少未报告的加剧事件的比例,同时增加HCRU。
除了研究需要额外治疗的加剧率外,前瞻性研究将包括一系列关于症状模式和使用精确评估的加剧的探索性分析。9,10.].这可以包括但不限于频率,严重程度和恶化的持续时间。确切的问卷似乎能够始终如时地量化与加剧相关的症状[11.[可以提供一种有用的工具,用于量化临床试验中的恶化。
在我们的研究中,所有患者在移动设备上填写他们的EXACT问卷,这将有可能比较这种基于症状的方法和基于事件的加重率计算。每日的调查问卷在完成后,会以匿名和加密的方式传送到专门为FORWARD研究开发的数字平台上。该研究设计的独特之处在于,它为研究人员提供了来自EXACT COPD加重报告的患者临床状态的每日信息。这是研究设计的一个重要部分,促进事件的早期发现,以便对患者的症状变化作出即时反应。已知的病情加重漏报情况,当使用基于额外治疗的更传统的病情加重定义时,将导致对病情加重率的保守估计[8].使用精确可以在临床试验环境中向我们报告的程度提供更多关于报告的程度以及这种现象的分布。此外,吸入皮质类固醇的治疗不仅减少了恶化率,因为它们也被证明减少了加剧的严重程度[25.].在前瞻性研究中使用精确分数可能使我们能够通过评估两种治疗组中的症状来比较恶化严重程度。最近显示COPD Exacterbations遵循明显的发病和恢复模式[26.]并且精确有可能准确测量随机处理是否在该临床试验中改变这种模式。
由于精确提供的信息,早期检测症状的变化应该在两个治疗臂中同样发生,因此我们不希望使用精确的使用将导致仅在一个治疗臂中增加偏差。可以说,某些科目的确切通过BlackBerry®设备的管理将难以困难,例如那些没有能力使用移动电话的人。然而,已经简化了BlackBerry®的操作以准确地施用,并且在COPD患者中已经开发和验证了该技术[9- - - - - -11.],所以我们不指望这是一个主要问题。
SGRQ分数和救援药物使用将被衡量为次要端点以评估生命质量和呼吸性。这些测量通常用于COPD临床试验[14.- - - - - -16.,24.].我们已经限制了所执行的其他辅助端点测量的数量,以便专注于在主要终点测量中实现质量,并且还出于实际原因,不重载临床程序的患者。
以前的研究表明,COPD中的IC / Laba组合还允许使用广泛规定的长效抗胆碱能脱氢硫醇,或者在脱毒液许可之前进行[14.- - - - - -16.].我们允许服用噻托米摩的患者在前行的研究中继续进行这种药物,因为它允许将Extrafine BDP / F的比较与患者进行正常和推荐的COPD药物的患者进行。这与COPD中以前的IC / Laba研究不同[14.,21.而且,可以说,这是一种更“现实”的研究设计。此外,要求严重的COPD患者为研究目的而推迟一年以上的有效药物治疗和仅使用福莫特罗治疗存在伦理问题。在测量肺功能前的72小时内噻托溴铵不能使用,因此,在不考虑噻托溴铵同时给药的支气管扩张剂效应的情况下,可以评估研究治疗之间的电位差异,因为噻托溴铵同时给药可能导致解释困难。
含有FP / S(Seretide®; Glaxosmithkline,Uxbridge,UK)和Bud / F(Symbicort®; Astazeneca,伦敦,英国)的组合吸入器已经广泛用于治疗COPD。具有这些组合的关键COPD研究已经用干粉吸入器(Diskus®(glaxosmithkline)和Turbohaler®(Astrazeneca)进行了[14.- - - - - -16.].许多患者喜欢使用PMDI器件;因此,Extrafine BDP / F PMDI为这些患者提供替代装置。此外,PMDI外列剂配方增强了小型气道中的沉积,这是COPD患者中的气道炎症的重要部位[27.]. 向小气道提供治疗对于减少该部位炎症和阻塞的进展可能很重要。事实上,已经证明,与BUD/F或福莫特罗相比,BDP/F对COPD患者FVC的改善更大,表明与小气道通畅相关的空气潴留有效减少[21.].此外,与IC和Labas的其他固定剂量组合相比,Foster®的Extrafine配方提供了减少有效剂量的吸入皮质类固醇(每日400μg)。这种较低的日剂量可以降低IC副作用的速率,包括在火炬中观察到的肺炎的频率增加[14.].
总之,前瞻性研究将评估Extrafine BDP / F组合对严重COPD患者在频繁加剧历史的恶劣COPD患者中的加剧率和肺功能的影响。前瞻性研究还将提供关于在大型临床试验中使用的使用。将探讨医生诊断的恶化期间确切评分的变化,并探讨了定量评分的能力,以增加关于治疗对加剧特征的影响的额外信息。使用精确分数,加上全球冬季加油峰的捕获,可以提供敏感的研究设计,用于研究药物治疗对COPD患者的加剧率的影响。
脚注
本文提供了补充材料www.www.qdcxjkg.com
临床试验
这项研究是注册Clinicaltrials.gov.使用标识符号码NCT00929851.
支持声明
这项研究得到了Chiesi的支持。Chiesi捐赠了Foster®和Atimos®,并通过Chiesi租赁了Blackberrys。
兴趣表
所有作者和研究本身的兴趣陈述就可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml.
- 已收到2011年11月26日。
- 接受2012年4月4日。
- ©ERS 2013