引人注目的女性优势在特发性和家族性肺动脉高压(PAH)出版以来已经有据可查的美国国立卫生研究院(NIH)注册中心在1987年[1]。在大多数PAH注册、女性至少两倍被表示成男性,女性男性比率高达四比一[2 - 6]。值得注意的是,这些性别差异并不完全用微分分布已知的危险因素来解释PAH的性行为,如自身免疫性疾病或anorexigen曝光。综上所述,这些流行病学数据显示,其他sex-associated因素,包括性激素,可能会影响多环芳烃发病机理。
内源性和外源性性激素曝光代表多环芳烃的生物可能的潜在风险因素。性激素决定在子宫内器官的发展,推动组织早期生活的变化和整个寿命产生了进化的影响作为他们的绝对和相对浓度转变[7]。毫无疑问,性荷尔蒙,能够调节血管张力,炎症和重塑,发挥着基础性的作用在决定心血管表型[8]。新兴的数据的重要性性激素在肺动脉高压的动物模型提供诱人的证据表明,肺血管生物体的表型是依赖于这些多向性的信号分子(9、10)。
在这个问题的欧洲呼吸杂志Y胡安et al。(11]表明,野百合碱(MCT)创建一个oestrogen-deficient在老鼠的特点是低血浆雌二醇(E2)和改变肺的表达雌激素受体和酶负责E2合成代谢(减少)和分解代谢(增加)。在缺乏足够的内生(即。妇女)或外生,雌二醇的前导,抗凋亡和vasoconstrictive表型出现部分介导的通过减少一氧化氮和内皮,内皮素增加。救援的表型通过提供外源性E2说明了自我平衡的雌激素信号对这些动物的肺循环。这些数据深度添加到越来越多的文献,探讨雌激素的机制,以及其代谢产物[12]和受体(13、14),防止MCT-exposed鼠肺动脉高压。
现在我们面对的挑战是如何翻译和应用这些发现对我们理解人类的多环芳烃。这些模型系统的研究提供了巨大的洞察雌性激素的生物学信号肺循环。虽然这种生物是至关重要的在人类和动物肺血管表型,在多环芳烃的故事还远远没有完成。目前的动物模型只能提供有限的洞察PAH的性别差异,由于“雌激素悖论”,雌性动物的发病率相对保护肺血管重塑,右心室衰竭和死亡的挑战时缺氧或MCT相比男性[15]。这种区别的重要性凸显了人类PAH调查性别上同种二形性的决定因素。
的流行病学研究多环芳烃的挑战是罕见的疾病,但一些已经进行了迄今为止表明外源激素和生殖事件多环芳烃。美国国立卫生研究院注册报道,口服避孕药使用的历史早期发病多环芳烃(30.9岁与39.9年,p < 0.002) [16]。年代weeney和Voelkel(17]报道高口服避孕药和激素替代疗法使用的队列前和绝经后的女性多环芳烃。尽管这些研究没有包括对照组的影响女性,他们认为女性与多环芳烃可能有不同程度的接触外源性雌激素(口服避孕药和/或激素替代疗法)比一般人。怀孕也有明确的证据表明,在多环芳烃与恶性肿瘤有关,并可能致命的多环芳烃和右心室衰竭的进展(18 - 20),虽然还不知道这是由于激素或右心室的血管影响代谢失调的妊娠增加等离子体体积和心输出量。最后,硬皮病患者当中,绝经后的状态是一个强有力的预测多环芳烃发病率[21]和提供激素替代疗法可能会减弱这种风险[22]。
新兴PAH预后数据增加了更多的复杂性与性有关的因素如何影响多环芳烃的问题。而女性代表大多数PAH病例诊断,事实上他们享受一个相对长的生存与男性相比。男性强烈预示着死亡的多环芳烃(23、24),及其与年龄的影响放大[25],提高了有趣的可能性,一个动态的激素环境,定义的相对贡献的男性和女性的性激素变化随着时间的推移,影响肺血管和右心室。是否这个微分生存结果转向一个更动情的状态在男性更年期,混淆,影响预后有利因素更常见于女性,或微分右心室功能的性[26]仍然未知。或者女性可能获得更大的治疗受益于批准PAH疗法,最近支持的假设分析G的内皮素受体拮抗剂的临床试验阿伯勒et al。[27]。性别上同种二形性的这些示威活动需要进一步调查性激素的影响肺循环和右心室的反应肺血管阻力增加,以提高我们的理解不仅发病机理还多环芳烃的进展和结果。
矛盾在性之间的关联和多环芳烃,跨物种,他们之间或疾病发病率和进展,可以部分解释的证据表明,遗传和环境因素之间复杂的交互管理的疾病。实际上,一些证据表明性别基因交互PAH发病机理。女性性增加骨形态形成蛋白受体的突变的外显率二世(BMPR2)家庭遗传的多环芳烃,特别是在青春期[28]。在人类淋巴细胞BMPR2微分表达式按性别、雌二醇和调制的雌激素receptor-dependent时尚[29]。修改BMPR2突变的外显率在CYP1B1多态性,雌激素新陈代谢酶[30]。此外,在唯一的病例对照研究多环芳烃在晚期肝病患者,我们已经表明,常见的单核苷酸多态性芳香化酶(CYP19A1)和雌激素receptor-α(ESR1)是与雌二醇水平较高和PAH的风险显著增加[31]。这些数据提供了一个潜在的致病的性激素和人类多环芳烃之间的联系。
尽管如此挑衅的财富数据在动物模型和研究招收PAH患者,没有控制作用的流行病学研究生殖事件或激素暴露PAH发病率。每百万PAH的罕见(15例)限制了流行病学调查,临床研究主要限于小型试验,病例分析和疾病登记(2 - 3),方法不能确定多环芳烃的相关因素发病率[32]。病例对照设计能够有效地适用于罕见疾病的风险因素的研究,但多环芳烃在转诊中心管理构成了重大挑战,确定适当的对照组在这些情况下,[33]。
研究罕见的人类疾病的发病和进展是固有的挑战任务的装配足够的样本大小和生物银行受影响的组织和识别有效控制人口。尽管如此,努力估计生殖和荷尔蒙的危险因素之间的关系和多环芳烃是值得的,因为这样的流行病学证据可以说明长期存在显著性别差异的问题多环芳烃和激发新的治疗策略。已经应用于研究其他罕见的条件[34],协作研究池从高质量的数据和biospecimens现有PAH注册中心和军团可能提供朝着这个目标前进了一步。
当我们越来越理解动物性激素信号的复杂性和肺动脉高压模型,我们应该提醒质疑这些模型系统的generalisability人类的多环芳烃。常用的动物模型研究肺动脉高压具有独特的属性,但没有被认为是令人满意的人类疾病的代表。因此,它是至关重要的,我们的多环芳烃的性别差异的研究也从人群的调查。转化科学的学科框架鼓励我们研究一个双向的概念,知识产生的床边或人口可以翻译科学实验室的长凳上,和反之亦然(35、36)。例如,观察性流行病学研究可以产生新颖的设计和假设,可以使用更容易处理的实验方法检测在临床和基础科学。我们必须应用这些转化哲学建立在学科研究合作调查PAH的性别差异。使用这样的方法,我们将准备知识差距的速度关闭有关性和多环芳烃发病机理,和更迅速地确定新的治疗目标。
脚注
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