目前的哮喘治疗指南建议对所有持续性哮喘患者使用吸入糖皮质激素。尽管这些药物的使用越来越多,但在一小部分对现有疗法没有完全反应的个体中,哮喘仍然控制得很差。这些患者的医疗需求促使人们寻找新的药物,抑制被认为在哮喘发病机制中起关键作用的特定分子靶点。
白细胞介素(IL)-13是一种细胞因子,其代表哮喘发育和持续存在的潜在关键因素。最初在1993年发现,通过激活的人T淋巴细胞的分子克隆鉴定IL-13 [1].后续体外研究表明,IL-13具有广泛的活性,包括对淋巴细胞的作用(将b细胞合成的免疫球蛋白(Ig)M转变为IgE) [2])、嗜酸性粒细胞(增加对血管内皮的粘连[3.]并增加细胞生存[4]),肥大细胞(增殖和激活[5]),上皮(上皮渗透增加增加[6],诱导脚螺细胞分化和生长[7])、成纤维细胞(转化为肌成纤维细胞及产生胶原蛋白[8])和平滑肌(响应β-激动剂的弛豫减少[9]响应乙酰胆碱而增强收缩力[10.])。
与上面的一致体外IL-13在气道疾病中的潜在作用已经在动物研究中进行了研究。在小鼠过敏性哮喘模型中,IL-13的中和作用导致气道高反应性和炎症的逆转,而IL-13的使用足以诱导哮喘的病理生理特征,而不依赖于IgE和嗜酸性粒细胞[11.,12.].从动物模型中已经显示出与人类中的哮喘可能相关的这些观察,因为IL-13已被识别出在血液中上调[13.),痰液(14.]、支气管肺泡灌洗液[15.[支气管粘膜[14.与非哮喘患者相比。
近期针对IL-13的单克隆抗体的最新发育现在提供临床调查人员,有机会更好地确定IL-13在哮喘中的相关影响,并确定IL-13抑制是否有效地对现有疗法难以令人难以理解的患者。随着我们踏上这些代理商的临床试验,出现了许多重要问题。首先,由于IL-4已显示与IL-13共享大多数活动,并且还在哮喘患者的痰和支气管组织中鉴定出来[13.,单独针对IL-13的药物是否有效?在过敏性气道疾病的小鼠模型中,IL-13已被证明在诱导气道高反应性和慢性重塑改变(包括平滑肌增生和上皮下纤维化)方面比IL-4更重要[11.,12.].这些发现的部分原因可能是致敏小鼠中IL-13的肺浓度明显高于IL-4 [16.].这种现象似乎也适用于人类哮喘,因为产生il -13的细胞数量明显超过产生IL-4的细胞[17.].因此,由于IL-13可能是两者的主要细胞因子,针对IL-13特异性拮抗的治疗可能有显著的治疗效果。其次,鉴于越来越多的证据表明哮喘的病理生理异质性,是否有临床、免疫学或生化特征能够预测IL-13抑制的阳性反应?虽然这个问题的答案只是部分确定,但新的数据为我们提供了大量的实验室测试,这些测试与气道来源的IL-13和t辅助细胞(Th) 2型炎症显著相关。血清总IgE和血液嗜酸性粒细胞都是Th2炎症的标志物,因此可能是抗il -13反应的有用预测指标[18.].最近,通过气道上皮产生的许多血清蛋白质,包括肝素,氯化物通道调节剂1和蛇肽酶抑制剂,所有这些都被证明在哮喘患者中升高,患有肺IL-13水平和TH2表型的水平[18.].此外,IL-13已被证明可以调节一氧化氮合酶,从而直接控制肺部产生和呼出的一氧化氮的数量[19.].因此,一种或多种这些参数可以用作气道中IL-13活性增加的替代标记,并帮助鉴定最有可能从抗IL-13治疗中受益的哮喘学。
在Piper等.[20.在这一期的欧洲呼吸杂志,哮喘受到患者的患者,患有高剂量吸入糖皮质激素的有或没有其他药物用于哮喘药物,用于针对IL-13(ralokinumab)或安慰剂的人源化单克隆抗体。研究的主要终点是6件哮喘控制问卷调查问卷,通过主动治疗并未显着提高。但是,强制呼气量IN1 S(FEV1)和β-激动剂的补充使用均明显改善患者接受曲洛单抗。一个后HOC.IL-13水平升高(>10 pg·mL)−1)的FEV有数值上更高的提高1与价值低于这些阈值的受试者相比,表明残留IL-13的存在与更大的FEV相关1响应。然而,该亚组患者数量太少,无法进行充分的统计分析。
这些数据与最近发表的一项lebrikizumab(另一种抗il -13单克隆抗体)在哮喘患者中的试验结果有很多共同之处[21.].接受lebrikizumab的治疗组在FEV中有一个重要的平均改善1,比接受安慰剂的患者高5.5%。作为分析的一部分,在试验开始时确定患者血清骨膜蛋白浓度高于或低于组中值。血清骨膜蛋白浓度高的患者FEV改善更明显1在lebrikizumab治疗期间,而那些骨膜蛋白水平较低的患者有FEV1与安慰剂没有显著差异的值。测量呼出的一氧化氮也有类似的区别作用后HOC.分析显示,高于组中位数的患者FEV有更大的改善1而接受lebrikizumab治疗的患者则没有接受低水平的lebrikizumab治疗。
这些来自tralokinumab试验的数据令人鼓舞,并使临床研究人员更接近于在难治性哮喘患者中使用抗il -13抗体。人们急切地等待着更大规模的试验,既要证实这些初步发现,也要探索这些药物可能对哮喘加重和患者报告的结果有什么影响。tralokinumab和lebrikizumab的研究都表明,IL-13抑制在有证据表明IL-13残留活性并伴有持续性Th2炎症的患者中可能最有效。确定哪种诊断检测方法对评估表型状态最具成本效益将有望在这些制剂的后续III期研究中得到证实。
脚注
感兴趣的语句
可以在努力找到J. Corren的兴趣表www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
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