文摘
portopulmonary高血压患者的治疗数据(PoPH)是有限的,因为他们通常被排除在随机对照试验与肺动脉高血压(PAH)特殊疗法。这项研究调查了短期和长期疗效/在这些患者中,应用波生坦的安全性以及其药物动力学。
所有患者连续34 PoPH应用波生坦治疗一线(2002年12月至2009年7月)进行回顾性评价。评估包括纽约心脏协会(NYHA FC)功能类,血液测试,血液动力学,6分钟步行距离(6随钻测量)和风平浪静状态。儿童患者应用波生坦的药物代谢动力学情况在五(c p)乙级肝硬化与特发性肺动脉高压患者相比。
显著改善从基线观察NYHA FC, 6随钻测量和血液动力学,主要是在后续维护。肝硬化患者c p B类(n = 9)有明显大的均值±后血液动力学的改善sd5±2个月。平均随访时间是43±19个月;4名患者死亡,7患者肝酶的重要高程(年增长率5.5%)。等离子体应用波生坦浓度较高的c p B级比观察肝硬化患者在特发性肺动脉高压。
这些数据证实PoPH患者应用波生坦治疗的好处。血液动力学的改善更严重的肝硬化患者尤为明显。应用波生坦的安全性是与先前的研究一致。
Portopulmonary高血压(PoPH)被定义为肺动脉高压(PAH)与门脉高压,有或没有先进的肝脏疾病。疾病分类为第1组肺动脉高压(PH) PH值在当前分类1]。虽然股票很多特征与特发性肺动脉高压(IPAH),包括肺微脉管系统的病理生理改变,血液动力学PoPH可以在较高的基线不同心输出量,降低肺血管阻力。
据估计,2 - 6%的患者门脉高压和∼1 - 2%的肝硬化PoPH [2- - - - - -5]。PoPH PH值是一个比较常见的原因,代表15%的病人参加法国PAH注册表(6]。估计患者的生存PoPH发表的研究中差异很大(7- - - - - -10]。美国注册表来评估早期和长期PAH疾病管理(揭示)数据库,收集> 2700名患者的数据,确定PoPH PAH患者增加死亡率的独立预测指标(风险比为3.6,95%可信区间2.4 - -5.4)(11]。相比之下,我eP用等。(7]发现1 -,3 -和时间埋葬后患者的生存几率在法国国家转诊中心(le克里姆林宫Bicetre友谊医院、Bicetre、法国)分别为88%,75%和68%,分别,这表明这些病人可能有那么严重的结果7]。贫穷的预后与儿童(C p)类B或C肝硬化,右心房压力高、心脏指数低。肝脏疾病的严重程度的差异在时间之间的第一次评估不同的系列可能部分解释结果的不一致。
与其他类型的关联的多环芳烃相比,PoPH患者被排除在大型临床试验中多环芳烃和没有控制的研究只在PoPH PAH-specific疗法。大多数治疗PoPH数据,因此,来自案例系列和案例报告。很多这样的报道表明,双重内皮素受体拮抗剂(时代)应用波生坦是耐受性良好和有效的在这个人口(12- - - - - -18]。在一项小型研究,应用波生坦治疗被证明是有效和耐受性良好c p a肝硬化患者(19,20.]。此外,应用波生坦的药物及其代谢产物在患者c p A类没有相关程度差异与健康受试者(21]。然而,到目前为止,只有一个应用波生坦病例报告,患者的在一个更高级的肝病患者(17]。缺乏相关数据主要是出于安全考虑受损的代谢和潜在的风险增加在晚期肝病患者肝功能异常。事实上,应用波生坦不是批准C p类B和C的病人。
本研究提供了数据的短期和长期疗效PoPH患者应用波生坦的使用,以及安全、耐受性和药代动力学数据。这是第一个研究探讨PoPH和肝硬化患者的治疗效果,其中包括c p B类病人。
患者和方法
研究对象
这是一个回顾性研究,旨在描述了短期和长期的结果没有PoPH患者应用波生坦治疗一线,包括noncirrhotic门户高血压患者和患者c p a和B类肝硬化。
数据分析的连续34 PoPH患者应用波生坦治疗一线2002年12月至2009年7月在法国参考中心严重的PH值。
多环芳烃是正确诊断的心catheterisation (RHC)显示平均肺动脉压(P巴勒斯坦权力机构)> 25 mmHg,肺毛细血管楔压< 15毫米汞柱,肺血管阻力(PVR) > 3木单位(22]。急性血管舒张药测试与吸入一氧化氮(10 ppm)中执行所有的病人,如前所述[23]。原发性肺部疾病和post-embolic PH值被执行排除肺功能测试,计算机断层扫描的胸和肺通气/灌注扫描。
门静脉高压的诊断是基于血液动力学的测量肝静脉压力梯度的> 5毫米汞柱,或存在食管静脉曲张内镜或门静脉血栓形成由多普勒诊断腹部超声。肝硬化是由肝脏活检发现的历史记录或典型的临床和/或生物的迹象。
根据法国法律,伦理委员会协议和提供知情同意不需要回顾性收集数据对应于当前的实践。匿名数据库,编制内的限制性要求委员会国家Informatique等自由,该组织致力于隐私,信息技术,在法国和公民权利。本研究经当地机构审查委员会批准(CHU Bicetre、法国)。获得知情同意的药代动力学研究。肝硬化患者5 c p B类和三个IPAH患者包括在药代动力学substudy (ac - 052 - 114),经伦理委员会批准。
治疗
所有患者接受非特异性支持性疗法依照当前的指导方针,利尿剂控制右心衰的症状和体征(包括外围水肿),和长期氧疗法如果低氧血在场24]。抗凝血剂通常不管理存在严重的肝细胞不足和/或thrombocytaemia由于脾机能亢进。
应用波生坦规定是根据欧洲产品特点总结为62.5毫克b.i.d。4周的时间,其次是125毫克b.i.d。之后。所有患者肝酶浓度低于正常上限的3倍(ULN)启动前应用波生坦。7例(4 c p B级肝硬化和3 c p类肝硬化),药物剂量的维持在62.5毫克b.i.d。因为轻度增加肝酶浓度小于3倍的ULN基线。肝功能测试执行期间每2周之后第一个6周和月度。应用波生坦的肝酶升高,停止或减少剂量,依照目前的建议(25]。
评估
所有的病人在开始应用波生坦治疗之前,经历了一个完整的基线评估包括评估修改纽约心脏协会(NYHA FC)功能类,体格检查,血常规检查后,非鼓励类6分钟步行距离(6随钻测量)和血流动力学变量衡量RHC休息。患者重新对所有在短期和长期的跨度为参数。应用波生坦启动后的血液动力学的评估是重复3 - 6个月,然后每年或临床恶化。非侵入性评估也重复每4 - 6个月。第一个和最后一个评价应用波生坦单方进行分析研究。
风平浪静的状态被定义为生存时间没有引入环前列腺素类似物和/或5型磷酸二酯酶抑制剂疗法,应用波生坦中断或急性右心衰竭需要住院静脉利尿剂和/或多巴酚丁胺输液。
药物动力学
5 c p B级肝硬化患者包括在药代动力学substudy并与三个IPAH患者。血样测定血浆浓度的应用波生坦及其三个代谢物(Ro 47 - 8634, Ro 48 - 5033和Ro 64 - 1056)被定期(pre-dose, 1、2、3、4、5、6、9和12 h后药物摄入量)在剂量间隔后患者应用波生坦在稳定了至少≥14天。Ro 48 - 5033是唯一的药物活性代谢物。血浆浓度测定,验证了液体chromatography-tandem质谱分析(26]。药代动力学变量被noncompartmental评估分析(WinNonlin;Pharsight,山景、钙、美国)。
c p B级肝硬化患者都包含在药代动力学substudy应用波生坦开始后14天,患者的62.5毫克b.i.d。两个IPAH患者应用波生坦治疗125毫克b.i.d。和一个在62.5毫克b.i.d。的药代动力学substudy。药代动力学变量正常化的剂量125毫克b.i.d。这是合理的小剂量范围研究在这项研究中,因为应用波生坦的药物代谢动力学情况是在剂量范围宽(与剂量成正比27]。
分析
结果表示为±sd或值。基线和post-baseline值6随钻测量和血液动力学的变量使用一个双边配对t检验进行比较。子群的病人来说,基线数据,4个月后,数据最后评价,使用方差分析进行了比较。改变NYHA FC使用卡方检验进行比较。假定值< 0.05是被认为具有统计学意义。分析风平浪静状态进行使用意向性治疗方法和kaplan meier方法。应用波生坦治疗的起始日期是确定后续的持续时间和估计的起点生存。失访患者应用波生坦被审查,最后的日期的处方。
结果
2002年12月至2009年7月,77名新诊断的患者PoPH在我们中心进行评估。其中,10没有收到任何PAH-specific治疗,17与一线西地那非治疗,11注射。epoprostenol,与和四个吸入性伊洛前列素联合治疗(应用波生坦在协会与西地那非或epoprostenol)。最后,34个病人被给予一线应用波生坦单方,构成了本研究的患者人群。患者在基线人口统计学以及肝脏疾病的目的,所示表1。6个门户血栓没有肝硬化患者。28肝硬化患者中,19人是分为c p类和9成类B . 5 c p B级肝硬化患者包括在药代动力学substudy。没有病人显示积极的急性血管舒张反应先吸入一氧化氮在血液动力学的评估。
短期疗效
短期评价均值±后执行sd应用波生坦5±2个月后启动。显著改善从基线观察6随钻测量,NYHA FC和血液动力学的变量(表2)。肺血液动力学的数据明显改善心脏指数的增加和减少PVR的意思是39%和31%,分别。
短期内血液动力学的响应明显好于c p B级肝硬化患者与c p类与肝硬化或noncirrhotic门静脉高压(图1)。肝硬化患者个体数据c p B类的第一评价治疗后所示表3。值得注意的是,个人都是near-normalised或正常化(< 3木单位)的一个子集肝硬化患者c p B类应用波生坦经过4个月的。
第一次评价后,应用波生坦单方在27个病人和添加西地那非持续7。所有这七个病人有肝硬化c p类。
长期疗效
24例应用波生坦治疗,评估了至少三次。最后的评估这些患者进行了35±16个月(范围12 - 75个月)后应用波生坦发起。剩下的10个病人不接受长期的评估与应用波生坦单方的原因如下:7个患者接受西地那非应用波生坦除了第一次评价后,介绍了西地那非替换应用波生坦在一个病人因为肝毒性和两个患者接受应用波生坦单方但在截止只有一个评价。患者评估至少三次,改善血流动力学变量在短期内观察到的主要是维护与NYHA FC显著改善和增加心脏指数在基线和PVR (表2)。6随钻测量从这组患者基线显著提高最终的评估。患者个体数据c p B类37±25个月后治疗所示表3。
应用波生坦治疗对整体的影响,风平浪静的生存
在截止日期(2010年5月31日),平均随访期为43±19个月。风平浪静生存估计是82%、63%和47%,分别为2和3岁。风平浪静生存曲线相似noncirrhotic患者肝硬化门静脉高压或c p类和更严重的c p B级肝硬化患者(图2一个)。
12个病人需要额外PAH-specific治疗随访期间。他们收到了西地那非结合应用波生坦。
4名患者死于随访21岁,36岁,分别为61和67个月。三个有肝硬化c p类和1有肝硬化c p类b,死因是右心衰三个病人和一个病人的肝细胞癌(图2 b)。
安全
肝酶的一个重要高程(> 3×ULN)在七个病人,对应的年增长率5.5%。在这七个病人中,应用波生坦停止在3 c p类后肝硬化患者6日15 - 33个月,其他两个c p B类肝硬化16和58个月后由于增加肝酶。应用波生坦在三个病人停止适度高剂量(62.5毫克b.i.d。),因为适度的肝酶升高的基线1 - 3×ULN。在所有情况下,介绍了西地那非替换应用波生坦。年度增长率肝酶为4.1%(95%可信区间0.2 - -8%)患者noncirrhotic肝硬化门脉高压和c p A类,和12.4%(95%可信区间0.7 - -25.6%)在肝硬化患者c p B类(无统计学意义)。在6例,肝转氨酶水平正常化是在3个月后观察应用波生坦剂量减少或中止。在另一个案例中,持续异常肝酶水平是由潜在的肝细胞癌。
讨论
目前有几个数据在PoPH PAH-specific疗法的使用,尤其是在更高级的肝脏疾病患者。本研究在这个病人迄今最大的人口和第一个包括相当数量的患者c p类b应用波生坦治疗与短期改善功能状态,6随钻测量和长期维持血液动力学。更高级的肝病患者c p B类,血液动力学的反应是大导致正常化near-normalisation PVR的一些病人。此外,长期应用波生坦治疗轻度或更严重的肝硬化患者的耐受性良好。
47±20个月的平均治疗时间使一个适当的评估潜在的应用波生坦治疗这些患者的长期利益。显著改善血流动力学变量之间的基线和随访评估是令人鼓舞的,因为它是与一个更好的预后相关(7]。事实上,患者较低的心脏指数通常在更高的死亡风险(7]。因此,改善心脏指数在这项研究表明应用波生坦可能是有益的和改善生存。在这些门脉高压患者,应用波生坦似乎至少有效如前所观察到双盲,安慰剂对照研究IPAH和PAH患者结缔组织疾病(28- - - - - -30.]。
明显改善肝病患者中观察到c p B类特别感兴趣。这是一个重要的结果,因为死亡的危险性更高PoPH更严重的肝病患者(7]。尽管存在较严重的肝硬化患者肝功能异常,c p B类,这是一个贫穷的预后因素,风平浪静生存相当于noncirrhotic或轻度肝硬化患者门脉高压和更严重的肝硬化患者。正常化或血液动力学异常与near-normalisation PAH-specific治疗患者IPAH或多环芳烃与伴随疾病有关。这种类型的反应通常是观察患者的多环芳烃与炎症相关条件,如艾滋病毒感染或结缔组织疾病(31日,32]。患者的炎症过程更重要更高级的肝脏疾病,这就可以解释这些患者明显改善。患者门脉高压,门体静脉的分流术的发展,减少肝脏吞噬能力和频率的增加促进肺细胞因子的循环,肠道细菌易位pro-angiogenic因素或木糖醇,这可能引起肺血管内皮功能障碍和内皮素的增加产量。数据从这个研究还表明内皮素在PoPH的病理过程中的作用。此外,有证据表明,endothelin-1可能在门静脉高压和肝纤维化的病因论的相关改造(33- - - - - -36]。
另一种假说解释差异的反应更严重的肝硬化患者应用波生坦可以增加系统性接触和/或其活性代谢物在这样的病人由于受损的代谢。药代动力学的结果substudy这里介绍表明,确实是这样,应用波生坦的最大浓度远远高于在PoPH肝硬化患者比那些IPAH c p B级,即使肝硬化患者服用低剂量的应用波生坦的药代动力学substudy。这种差异可能是一个潜在的机制有机阴离子转运蛋白肽的效率,减少运输负责应用波生坦吸收进入肝细胞,而非酶负责应用波生坦在肝脏代谢(细胞色素P450同功酶),因为增加曝光的程度是相似的应用波生坦及其代谢物。虽然只有三个IPAH患者包括比较器在这项研究中,获得的药代动力学结果非常类似于一大群PAH患者(27]。更详细的药代动力学的研究是必要的调查的影响更严重形式的肝硬化性格的时代。
时代的使用与转氨酶水平升高的频率增加,和每月的肝功能测试所需的所有患者。因此,潜在的存在对安全的关切或肝硬化患者肝功能受损,比如分析在这项研究。肝损伤也可能改变应用波生坦的新陈代谢在这样的病人。然而,这里给出的结果表明,患者没有区别PoPH和其他形式的多环芳烃。肝酶的年增长率海拔在这项研究中观察到类似于之前报道的上市后监测应用波生坦(37多环芳烃[]和其他试验28- - - - - -30.]。他们通常逐渐发展,保持无症状,一般是可逆的自发或减少剂量或停药后。我们观察到更高的趋势应用波生坦的年增长率,转氨酶升高和高发病率的患者停药更严重的肝硬化。在所有情况下,肝脏障碍是可逆的,没有对肝脏疾病演变的影响。然而,密切监测肝酶应该进行更严重的肝硬化患者c p类b .尽管好晚期肝病患者的血流动力学反应观察,应用波生坦应该被使用在这些患者谨慎和考虑使用替代治疗后没有肝脏责任作为一线治疗。此外,药代动力学的结果substudy和响应治疗中观察到更高级的肝病患者可能表明,应用波生坦的使用剂量为62.5毫克b.i.d。可能是足够的。
最近发表的观察性研究报告了ambrisentan的影响,选择性拮抗剂等一个受体亚型,在13个严重PoPH与轻度肝硬化患者(c p A)。治疗与显著减少的意思P巴勒斯坦权力机构和PVR没有不利影响肝功能测试(38]。这种药,这被认为是对肝功能的影响很小,也可能是一个有趣的选项更严重的肝硬化患者。这个选项必须正确评估。
我们的研究的主要限制是它回顾开放式设计。因此,本文提供的数据进行解释时应特别谨慎。另一个限制是潜在的选择性偏差的长期数据分析研究;可能病人人口丰富病人对治疗。特别是长期6随钻测量分析。因为小数据和剂量的可变性,药代动力学数据也必须小心解释。不幸的是,等离子体应用波生坦水平并不以所有的病人,尤其是当样本获得的只有三个控制病人。然而,应用波生坦的药动学特性在这些控制患者密切按照评估的一个更大的历史对照组(27]。此外,应用波生坦没有测量等离子体水平,至少在某些c p A类患者,也是一个研究的局限性。应用波生坦在c p类患者的药物动力学研究了之前(21),但这些病人没有诊断出患有PoPH。最后,等离子体水平可能没有必要反映组织的药物作用受体。然而,这项研究代表了一个相当大的进展之前可用数据,为进一步的研究提供了一个理论基础调查这一重要的患者人群。不太可能,任何未来的研究将安慰剂对照,鉴于PAH患者的不良预后不接受治疗(39]。未来的开放性试验将提供有价值的数据。此外,药理数据应由更大的丰富之间比较应用波生坦的药物动力学研究轻度肝硬化和更严重的肝硬化患者。
这些数据证实的好处PoPH患者应用波生坦治疗,特别是对于血液动力学的改善。特别是,这项研究表明,最积极的c p B级肝硬化患者的血流动力学反应。PoPH患者应用波生坦的安全性通常与先前的研究一致包括PAH患者没有肝硬化。然而,必须采取特别的照顾与更严重的肝硬化患者由于潜在的肝毒性的治疗。
脚注
感兴趣的语句
语句对l . Savale x洁,d . Montani m·亨伯特j . Dingemanse Simonneau和o . Sitbon可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年7月10日。
- 接受2012年5月14日。
- ©2013人队