肺血管具有独特的结构和功能性。肺循环是一种高流量,低阻力,低压系统,主要由肺血管床的两个重要特征解释:肺预毛细血管的高度依从性,其特征在于薄介质和高容量招募血液流量增加的船只。响应于各种血管活性分子的局部变化,例如缺氧和一氧化氮,是众所周知的,但是对这些刺激的感测的分子机制仍然模糊不清。与全身动脉相比,缺氧刺激诱导肺动脉的血管收缩,随着血管直径的降低而更明显的效果[1那2]。不同的钾通道以几种类型的肺动脉平滑肌细胞(PA-SMC)表示并分布,并有助于这种大功能多样性。虽然电压门控钾通道(kV.)1.2,kV.1.5,K.V.2.1,K.V.3.1b和kV.9.3在PA-SMC中发现的缺氧抑制钾电流中起重要作用,KV.1.5 [3.]。除了kV.家庭,钙激活(k加利福尼亚州)[4.],双孔结构域(K2P)[5.] ATP敏感的钾通道[6.已记录在设置静止膜势时发挥至关重要的作用(E.m)在基础或缺氧条件下的PA-SMC中。TWIK相关的酸敏感钾通道(任务)-1-3属于K2P系列。任务-1被认为是稳态和病理生理学的关键因素。实际上,任务-1频道在此中发挥作用E.m并使这些可激发的细胞敏感到各种血管活性因子。此外,任务-1通道是组成脑激活的,并且对生理范围内的细胞外pH和挥发性麻醉剂敏感,例如异氟烷。已经证明,任务-1频道受到缺氧的抑制,但精确的机制仍然模糊[7.那8.]。
在这个问题上欧洲呼吸杂志,nagaraj.等等。[9.]提出了一项研究的结果,提供了任务-1和SRC系列之间的直接联系的证据。SRC系列的酪氨酸激酶参与了不同细胞内信号转导途径的调节,从而在调节中发挥着重要作用,包括增殖,粘附,运动,分化和存活。SRC系列包括九个成员:其中三个(SRC,FYN和YES)是普遍存话的,其中六个(BLK,YRK,FGR,HCK,LCK和LYL)根据组织而不同地表达。C-SRC在血管组织中丰富[10.]和nagaraj.等等。[9.]发现人PA-SMCS表达了同种型C-SRC,FYN和是的mRNA。这些非接种蛋白酪氨酸激酶在细胞溶质或质膜的内表面中磷酸化大量不同的底物,或在细胞基质或细胞 - 细胞粘附处。Nagaraj.等等。[9.]报告任务-1和SRC在人PA-SMC的质膜中共定,并且SRC是任务-1的功能所必需的。他们还注意到缺氧降低了SRC的磷酸化状态并抑制任务-1活性。此外,他们发现SRC抑制显着衰减了人PA-SMC中的缺氧诱导的细胞内钙升高和钾电流。最后,他们还发现PP2或Dasatinib,两种有效的SRC拮抗剂,减少了全细胞钾电流(kV.和K.加利福尼亚州)并导致来自小鼠的分离的肺血管收缩的大幅增加。这些调查结果明确建立了SRC家族和任务-1之间的联系,支持SRC系列在调节钾电流方面有助于调节细胞的正常休息E.m在人类PA-SMC中。
使用法式肺动脉高血压登记处,我们最近报告了达斯替尼诱导的肺动脉高压(PAH)的事件案例,突出了这些患者的仔细随访的需要[11.]。然而,难以理解达斯替尼可以诱导PAH的潜在机制。首先,因为Dasatinib表现出低的选择性和亲和力,并且调节多种蛋白质靶标(与可能的靶标中> 40激酶),并且非接受者酪氨酸激酶SRC对于细胞生理的许多方面是重要的。其次,因为几种类型的细胞表面或细胞质受体可以激活SRC并且几种信号传导途径相互作用并被SRC系列调制。受体酪氨酸激酶(IE。血小板衍生的生长因子,表皮生长因子和成纤维细胞生长因子-2受体)和局灶性粘附激酶/ CRK相关蛋白能够与SH2结构域结合并使SRC的开关从无效到活跃状态,这是一个重要的调制和促进其下游信号的过程。尽管需要进一步研究,但是SRC系列和任务-1之间的密切关系的证明可以代表这些潜在机制中的至少一种,通过该潜在机制可以通过该潜在机制诱导肺血管收入和血管重塑。然而,这种假设可能涉及一种日益增长的文献,表明一些酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼或达斯替尼)逆转的动物模型中的肺动脉高压[12.那13.]。对此的一种可能的解释可以通过来自健康和PAH患者的肺血管床之间结构和功能性质的主要差异来解释,特别是关于内皮衍生的血管活性因子的功能。因此,很明显,需要更好地理解SRC系列和钾通道家族在生理和病理生理学条件下的关系。
脚注
兴趣表
可以找到D. Montani的利益声明www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml.
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