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2009年8月,57-yr-old男性吸烟者(30 pack-yrs)没有病史是诊断为左肩的黑色素瘤。一个完整的手术切除。病变是溃烂。布勒斯洛的厚度是1.034毫米和克拉克的水平是三世。在腋窝前哨淋巴结阳性肿瘤细胞,一个额外的淋巴切除术。疾病终于上演希望(pT2b N2a M0),同意美国癌症联合委员会的分类。2009年12月,病人包括在安慰剂对照试验来评估ipilimumab(单克隆抗体anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated抗原(CTLA) 4抗体),完整切除后一个高风险阶段III黑色素瘤。Ipilimumab是由静脉注射10毫克公斤−1,每3周4剂量(感应)10 mg·kg紧随其后−1每12周(维护)。维护阶段的两个注入后,2010年7月,皮下结节出现在他的左手臂和肘部。伴随计算机断层扫描(CT)扫描显示多个小结节型,reticulonodular病变的肺和双侧肺门淋巴结。氟脱氧葡萄糖正电子发射tomography-CT显示了强烈的肺结节的绑定和纵隔淋巴结(图1)。皮肤病变活检和病理研究显示noncaseating肉芽肿的存在。支气管肺泡灌洗显示轻度淋巴细胞牙槽炎(11%,CD4 + t细胞的优势)。支气管活检没有信息。执行一个额外的纵隔镜检查和病理研究表明类上皮和gigantocellular无干酪样坏死肉芽肿或微生物。提出了一种诊断结节病。肺功能测试,心电图和超声心动图是正常的。病人是无症状的,他决定停止ipilimumab审判。病人仔细随访和治疗停药后5个月,皮肤和结节性肺损伤消失了,和纵隔淋巴结的大小减少。
结节病是一种多系统来历不明的炎性疾病,特点是影响器官扩散noncaseating肉芽肿的形成,主要参与的肺癌和纵隔。结节病的生理病理学尚不清楚但它已经建立,肉芽肿的结果从一个主要辅助细胞(Th) 1型免疫反应介导的复杂网络的淋巴细胞,巨噬细胞和细胞因子。在上下文中,Th1细胞因子的引入干扰素(IFN),随着抗病毒疗法治疗慢性丙型肝炎病毒感染,已经被证明可以促进结节病发展(1]。大量投机假设已经暗示表示未知抗原的t细胞,导致渗透CD4 + t细胞激活的t细胞1型范式(白介素(IL) 2和INF-γ)和负责t细胞扩张,巨噬细胞激活和,最后,肉芽肿的形成2,3]。
中的相互作用后,多个信号生成在免疫突触之间的t细胞和抗原递呈细胞”。激活和抑制信号的平衡被认为是至关重要的生理病理学结节病(4]。细胞毒性t淋巴球相关抗原4 (CTLA)是一种调节大多数激活t细胞表面受体表达。它与CD38有着同源性和B7家族的成员。后与B7抗原递呈细胞上的受体结合,互动CTLA-4会使t细胞激活和参与自体抗原宽容。CTLA-4抵销t细胞激活,干扰细胞循环调节,抑制生产和受体表达[- 2 - 25]。
Ipilimumab是一个完整的人单克隆抗体,块CTLA-4。差别,因此抑制CTLA-4-dependent t细胞对这些CTLA-4封锁提高对肿瘤的免疫反应已经表明ipilimumab提高转移性黑色素瘤患者的生存期。anti-CTLA-4单克隆抗体的影响在辅助设置的高风险阶段III / IV黑色素瘤患者也在积极调查(6]。总而言之,这就解释了为什么anti-CTLA-4单克隆抗体等ipilimumab代表一个有前途的战略来诱导肿瘤回归或稳定和延长生存5,7]。
然而,这种治疗诱发的几种不良事件(ira)。小肠结肠炎、下垂体炎、皮炎、葡萄膜炎、白癜风、关节炎和描述了肝炎,表明免疫耐受是妥协8,9]。这些爱尔兰共和军被认为是由autoreactive t细胞的出现,这是连续的废止CTLA-4免疫抑制t细胞增殖(8,9]。以前anti-CTLA-4单克隆antibody-related结节病病例报告。在这些情况下,肉芽肿病变公布anti-CTLA-4治疗期间(10,11]。我们展示了类似的模式,结节病病变的出现和发展在生物疗法就业,其次是药物停药后消失。在结节病,以及爱尔兰共和军,缺乏对t细胞增殖的封锁可能负责肉芽肿病变和autoreactive t细胞发育,分别;这些都是针对这两种疾病的发展。我们描述的纵隔淋巴结的大小减少和消失,肺和皮肤损伤后结节病试验中止的潜在责任加重anti-CTLA-4治疗肉芽肿病变的发病机理。
这种情况下报告有助于提高我们对结节病的认识,基本上仍争议和误解的生理病理学。有趣的是,免疫突触的影响已经在结节病。Butyrophilin-like分子(BTNL) 2, co-stimulatory分子,被描述为一个downregulator t细胞(12]。多态性BTNL2已被证明导致功能障碍的负面信号,能够促进t细胞活化和,最后,结节病发展(13]。在最近的一篇社论中宣布的欧洲呼吸杂志(14),这些方面的免疫发病机理讨论很快就会在一个新的系列结节病。
该最初病例报告中相关的结节病ipilimumab治疗(7),使用支气管活检诊断了。我们的病例报告突显出,它可能更难以诊断肺损伤和纵隔淋巴结ipilimumab治疗黑色素瘤的在这种情况下。两个病变模仿黑色素瘤转移或病变结节病和纵隔镜检查是必需的。因为CTLA-4封锁似乎是一种很有前途的战略对癌症免疫治疗,不良反应的发生,如结节病,可能更频繁和著名的医生。
总之,我们的报告强调,在黑素瘤患者的后续使用ipilimumab治疗,医生必须考虑biotherapy-induced结节病的假说。此外,这种情况下,报告认为在结节病新的病理生理机制的作用,涉及额外co-stimulatory分子免疫突触。
脚注
感兴趣的语句
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