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肺内辅助细胞白介素(IL) -17(也称为IL-17A)是公认的主要细胞因子之一,t淋巴球的链接激活中性粒细胞的长期积累。有人提议IL-17A相关药理目标与持续动员中性粒细胞炎症性肺部疾病(1]。
Secukinumab (AIN457;瑞士诺华医疗分公司,巴塞尔)是人类的高亲和性完全重组单克隆IL-17A抗体的免疫球蛋白(Ig) G1κ同形像,结合人类IL-17A和中和细胞因子的生物活性2]。
臭氧接触在健康志愿者诱发急性和可再生的中性气道炎症,可以利用药理模型来测试抗炎药在早期发展3- - - - - -5]。
我们执行一个中心,二期,双盲,安慰剂对照,与这些相应平行的组织与开放标签研究参考臂,调查secukinumab能力减弱呼吸道诱导痰中嗜中性24小时和48 h后臭氧接触在健康志愿者。受试者接受了3 h臭氧挑战,诱导痰液样本收集24小时和48小时后的挑战。主题与炎症反应臭氧(反映在痰中性粒细胞总数的增加至少50%筛选访问)然后随机接受secukinumab (10 mg·公斤−1体重)或安慰剂,双盲的方式管理作为注入超过120分钟或非盲单剂量口服皮质类固醇治疗的比率(OCS, 50毫克)2:1:1 (secukinumab:安慰剂:口服避孕药)。
secukinumab /安慰剂治疗期由单一剂量的访问在8天之后,一个臭氧挑战1星期后15天、后续痰诱变在每天16和17日。臭氧的挑战进行第三天36 9门科目在第一,在64年的第二天9个科目分配给secukinumab或安慰剂。对象分配给口服避孕药治疗接受单剂量治疗开始前1小时臭氧的挑战在15天。痰诱导后24小时和48 h后的挑战。
德国石勒苏益格-荷尔斯泰因州的道德委员会批准了研究和所有科目提供书面知情同意。
250的吸入臭氧和处理痰如前所述[执行3- - - - - -5]。
Secukinumab血清浓度测定竞争ELISA测定。安全评估和评估免疫原性secukinumab进行在不同的访问。
研究测试没有差异的零假设secukinumab和安慰剂组在诱导痰中性粒细胞总数24 h后臭氧。事后力量假设使用观察到的标准差4.2×106·毫升−1显示12和6 secukinumab和安慰剂组受试者,分别提供80%功率检测的差异5.5×106·毫升−1使用一个双边测试10%α。标准ANCOVA方法,包括基线调整,适用于中性粒细胞计数。实现一个正态分布数据进行对数转换。没有α调整。
24白人受试者(40岁男性和五女代表:19岁,身体质量指数24.2公斤·m−2)参加了这项研究,其中23个学科研究完成。一个主题被撤回行政原因。痰中性粒细胞计数在筛查的平均值为0.63×106·毫升−1和增加到4.19×106·毫升−1基线后臭氧的挑战。
关于主要的端点在这项研究中,治疗组之间没有显著差异观察变化的基线在痰中性粒细胞总数24 h后15天臭氧挑战(16天)图1)。痰中性粒细胞计数高secukinumab -和OCS-treated科目与那些接受安慰剂相比48 h后15天臭氧挑战(17天),后者达到统计学意义。没有显著影响secukinumab或安慰剂的改变基线在诱导痰中性粒细胞总数24小时或天48 h后36天64年挑战,除了secukinumab-treated科目48 h后第64天的挑战;由异常大量的痰中性粒细胞在安慰剂组。评估基线的改变在中性粒细胞百分数并没有透露任何治疗效果在任何的时间点(数据未显示)。
平均曝光曲线下的面积测量的外推到正无穷(AUC)0-inf)·μg是6414天−1·毫升−1最大浓度(C马克斯255μg·毫升)−1实现在中位数时间为2.15 h输液开始后。平均半衰期为29.8天。血清浓度secukinumab下降迅速,直到第七天,然后在随后几天减少得更慢。
没有意外事件观察和主题有严重不良事件。的总体发病率一般轻微不良事件相似secukinumab组(n = 8;67%)和安慰剂组(n = 4;67%)。没有临床相关的实验室检测的变化,ecg、生命体征、肺量测定法或脉冲血氧定量法,尽管97%(平均差3.25×106·毫升−1)增加血液中性粒细胞是指出OCS-treated组给药后24小时(不增加观察其他组)。没有免疫原性在任何受试者在这项研究中观察到。
我们不能证明治疗效果的secukinumab臭氧感生气道嗜中性。有几种可能的解释这些负面的结果。可能可能需要更高剂量的secukinumab完全中和当地IL-17A生产臭氧接触。然而,在这项研究中使用的剂量是基于临床前模型和目前使用的剂量在其他炎症性疾病如牛皮癣和风湿性关节炎(2]。
另一个可能性是IL-17A抑制本身并不足以抑制臭氧感生气道嗜中性。重复臭氧接触(6接触)和脂多糖(7]在老鼠身上已经证明导致IL-17A气道炎症的依赖。臭氧模式选择主要是由于的安全模型和痰诱导的非侵入性的特征。然而它不能排除,使用,如。节段内毒素挑战,炎症刺激,模仿细菌感染和与人类IL-17A反应有关8),就会产生不同的结果。
注释是必要的对于non-effectiveness OCS的对照组。我们最近展示了一种急性抗炎效果的口服避孕药痰中性粒细胞3 h臭氧的挑战[结束后3,4]。在当前的研究中,与我们之前的研究中,我们研究了诱导痰后24 h臭氧挑战的开始,而不是3 h后臭氧的挑战,基于临床前数据表明IL-17A参与延迟(24小时)对脂多糖(7]。缺乏衰减痰中性粒细胞通过口服避孕药治疗可能与系统性中性白细胞增多后24 h政府(9),可能会导致相对增加白细胞的数量在其他车厢,如气道(10]。支持这种假设观察血液中性粒细胞计数的六个受试者接受口服避孕药增加了平均97%,24小时后剂量和臭氧的挑战,而其他治疗组血液中性粒细胞计数稳定后臭氧的挑战。
确认
作者感谢G Kretschmar:止住血,d . Beissel和m .比(肺研究所、Grosshansdorf、德国)为他们出色的协助开展研究,美国撒迦利亚(Novartism纽伦堡,德国)支持研究设置和数据收集期间,和a . Thakur(诺华医疗分公司,海得拉巴,印度)医疗援助。
脚注
支持声明
支持本研究提供的诺华制药公司,瑞士巴塞尔。
感兴趣的语句
利益声明对所有作者和研究本身可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
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