摘要
我们测试了运动测试不仅能预测生存,还能预测特发性临床恶化(TTCW)的时间与相关肺动脉高压(PAH)。
136例PAH患者(85例特发性,51例伴有相关疾病)进行了心肺运动测试和6分钟步行测试。记录死亡或移植,以及临床恶化事件。
32例死亡,4例肺移植。在单因素分析中,PAH患者的生存与摄氧量相关(V”O2)在运动高峰期及无氧阈值时,二氧化碳的通气当量(分钟通气量(V”E)/二氧化碳的产生(V”有限公司2)在厌氧阈值(在)),V”E/V”有限公司2坡度和步行距离。TTCW与峰值相关V”O2而且V”O2,在,V”E/V”有限公司2,在、厌氧阈值时的潮末二氧化碳张力、氧脉冲峰值、氧脉冲增加量和行走距离。在多变量分析中,步行距离和V”E/V”有限公司2,在预测生存,只有高峰V”O2预测TTCW。受试者工作特征曲线导出的截止值为305m(6分钟步行距离),54 m(6分钟步行距离)V”E/V”有限公司2,在11.6 mL·kg−1·峰值minV”O2.在伴有PAH的亚组中,没有独立的变量预测生存率或临床恶化。
我们得出结论,几个运动变量可以预测特发性PAH的生存和临床稳定性。运动变量不能准确预测相关PAH的预后。
肺动脉高压(PAH)的症状以运动引起的呼吸困难和疲劳为主,直到疾病的最后阶段,患者在休息时才出现症状[1,2].因此,在临床实践中,在心肺运动测试(CPET)期间测量的各种变量以及更简单的6分钟步行距离(6MWD)被用于估计疾病严重程度[3.,4].
6分钟步行试验(6MWT)已被证明是一个独立的预后标志物[5- - - - - -10],因此已成为大多数多环芳烃新疗法随机对照试验的主要终点[11].峰值摄氧量(V”O2)和CPET期间的通气反应也与肺动脉高压患者的生存有关。这已在特发性多环芳烃(IPAH)中得到证实[12]以及一组由IPAH、PAH伴相关疾病(APAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者组成的肺动脉高压患者[7].
由于PAH仍然是一种无法治愈的疾病,生存期有限,临床稳定是一个理想的治疗目标,特别是对于病情不太严重,或仍处于纽约心脏协会(NYHA)功能II类或早期NYHA功能III类的患者[1,2].在新设计的PAH事件驱动随机对照试验中,临床恶化时间(TTCW)已成为改进的主要终点[11].然而,迄今为止还没有研究解决运动能力是否预测TTCW的问题。另一个没有完全回答的问题是,运动测试的预测价值在IPAH或APAH中是否相同。
本研究的目的是评估CPET变量和6MWT在IPAH中的预后价值与APAH,并确定他们的能力,不仅预测生存,也预测TTCW。
方法
协议
我们的研究包括2001年11月至2010年7月间比利时布鲁塞尔伊拉斯谟斯大学医院肺动脉高压门诊136例PAH患者的CPET和6MWT数据。该研究得到了伊拉斯谟医院机构审查委员会的批准。死亡率终点被定义为全因死亡率或肺移植,其余病例被指定为无事件生存。临床恶化(CW)终点定义为既往报道[11]:所有死亡原因;PAH非选择性住院(用于前列腺素、肺移植或房间隔造瘘);疾病进展定义为两周内进行的两项研究证实6MWD较基线减少15%,加上功能等级恶化。
病人
PAH的诊断依赖于右心导管检查,显示平均肺动脉压升高(>25 mmHg),肺动脉楔形压正常(<15 mmHg),没有可识别的心脏或肺部原因,可能与食欲抑制剂摄入、结缔组织病(CTD)、肝硬化、艾滋病毒感染和先天性左向右分流(先天性心脏病;冠心病)[1,2].70例患者患有IPAH, 66例患者患有APAH,其中15例患者在摄入厌食素之前,19例患者患有CTD(全系统性硬化症)而无肺功能损害,11例患者患有肝硬化,4例患者感染HIV, 16例患者患有冠心病或1例患者患有血吸虫病。与厌食素摄入相关的PAH患者被认为是IPAH患者,因为最近的研究表明,厌食素只会引发疾病,否则是看不出来的[2,13].因此,该研究考虑了85例IPAH患者和51例APAH患者两个亚组。
运动测试
CPET
每位患者均接受标准周期测功仪增量式CPET,直到症状受限的最大值[14].CPET方案包括在前3分钟内以0-20 W的功率踩踏板,然后从5到15 W·min的负载增量增加−1由于多年来设备的更新,通气和气体分析在16次测试中使用CPX/D仪表(Medical Graphics, St Paul, MN, USA),在120次测试中使用VMax仪表(SensorMedics, Yorba Linda, CA, USA)。每次试验前对气体分析仪和气功描记仪进行校准。心脏频率(fc)和血压通过自动标准心电图和血压计。
峰V”O2,V”O2在厌氧阈值(V”O2,在),相当于二氧化碳的通气量(分钟通气量(V”E)/产生二氧化碳(V”有限公司2))以厌氧阈值测量(V”E/V”有限公司2,在)或从负重运动开始后1分钟至等碳酸缓冲期结束(V”E/V”有限公司2斜率)、潮末二氧化碳张力(P等,公司2)在厌氧阈值处测量,在的最大休息变化P等,公司2(ΔP等,公司2)表示氧脉冲,计算式为V”O2/fC的比例,在高峰运动(O2脉冲),即O2脉冲(ΔO)2脉冲)、收缩压峰值及经卵圆孔未闭出现由右至左的运动诱导分流(EIS),这些情况均符合先前所述的标准[15]作为潜在的预后标志物。峰V”O2被定义为最高V”O2在CPET结束时的20秒内进行测量,使用v斜率法确定厌氧阈值[16].在不确定的情况下,使用通气当量的最低点来反检查厌氧阈值[14].
统计数据
统计分析采用SPSS 18.0.0版(SPSS Inc., Chicago, IL, USA),包括136例PAH患者。85例IPAH和51例APAH患者也被分开考虑。从EIS对生存和TTCW的影响分析中剔除PAH合并冠心病患者。起始时间为运动日期至死亡或移植日期,如果患者仍然活着,则在研究结束时对其进行检查。
数据以均数±表示sd.PAH、IPAH和APAH亚组比较采用非配对t检验。根据每组患者数量的不同,采用卡方检验或Fisher精确检验来检验比例差异。
Cox比例风险回归分析用于检测与生存和TTCW相关的预测因子。给出了风险比、95%置信区间和似然比检验的p值。
对于预测生存或TTCW的变量,在死亡4年和TTCW 2年绘制受试者工作特征(ROC)曲线。采用非参数法确定95%置信区间和p值的曲线下面积(AUC)。当最低95%置信区间为> - 50%且p值<0.05时,根据最高的敏感性和特异性之和确定预测生存的最佳分界点,并根据高于阈值和低于阈值的模式构建Kaplan-Meier累积生存图来描述生存率。对数秩检验用于比较生存曲线(无花果1- - - - - -4).
采用前向选择的多变量Cox回归分析,从单变量分析中p<0.10的变量中确定独立预测因子。在所有分析中,p值<0.05被认为是显著的。
结果
人口统计学,血流动力学和临床数据,以及相关的运动变量表1而且2.82例患者在运动试验时进行了诊断性右心导管插入术,其他情况在6±11个月前进行。在运动测试时,37名患者接受了针对PAH的靶向治疗,如内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂或前列环素。
生存
在随访的136例PAH患者中(44.2±28.3个月),32例死亡(1.1至77.2个月),4例肺移植(14.1至72.6个月)。PAH患者在1、2、3和4年的Kaplan-Meier生存率分别为94、86.5、75.1和72.7%。
在IPAH患者中(随访超过45.3±30.4个月),18人死亡(1.1至41.7个月),4人受益于肺移植(14.1至72.6个月);1年、2年、3年和4年生存率分别为94.0、88.7、73.4和69.4%。
在APAH患者中(随访超过42.3±24.6个月),14例死亡(2.5至77.2个月),1、2、3和4年生存率分别为94.1、82.9、77.9和77.9%。
从…中可以看出表1,与幸存者相比,非幸存者的性别分布相似,年龄、功能状态和肺高压的血流动力学严重程度相同(除了混合静脉氧饱和度较低(年代v,阿2)和较高的右房压(P类风湿性关节炎)在APAH亚组中)。在非存活的PAH患者中,运动能力变量的变化更大,这似乎完全由IPAH亚组驱动。
预测生存的单变量Cox分析显示在表3.
峰V”O2,V”O2,在,V”E/V”有限公司2,在,V”E/V”有限公司2坡度和6MWD可预测PAH和IPAH患者的生存。APAH患者的死亡率无相关变量。6MWD和V”E/V”有限公司2,在在PAH和IPAH患者中独立预测死亡。根据体重校正6MWD不影响其预测价值。
接收机工作特性分析结果见表4.在PAH患者中,预测生存的最佳临界值为:11.5 mL·kg−1·敏−1对峰值V”O2;8.8毫升·公斤−1·敏−1为V”O2,在;54岁的V”E/V”有限公司2,在(图2一个);62年V”E/V”有限公司2边坡;6MWD为305米(图1一个).
在IPAH患者中,预测生存的最佳临界值为:10.6 mL·kg−1·敏−1对峰值V”O2;9.8毫升·公斤−1·分钟为V”O2,在;54岁的V”E/V”有限公司2,在(图2 b);及6步钻径为307米(图1 b).没有确定最佳分界点V”E/V”有限公司2作为ROC曲线p值的斜率为>0.05,曲线下面积的最低95%置信区间<0.5。0、1或2个附加独立危险因素的Kaplan-Meier累积生存曲线示于图3.
临床恶化
在随访的136例PAH患者中,88例出现临床恶化(在1.0至101个月之间)。PAH组1年、2年、3年和4年后的CW率分别为33.6、51.6、59.8和64.6%。在IPAH患者中,56例有CW(在1.0 ~ 101个月之间),1、2、3和4年的CW率分别为41.9、58.2、67.3和73.1%。APAH患者中有24例发生CW(时间在1.0 ~ 79.3个月之间),1、2、3、4年的CW发生率分别为19.8%、38%、47.5、51.6%。
如表2,出现CW的PAH患者多为男性,且年龄和功能状态相似。继发CW患者肺血管阻力较高。多环芳烃含量更高P类风湿性关节炎, IPAH组平均肺动脉压较高,PAH和IPAH组心排血量、心指数和血压较低年代v,阿2.运动能力变量在CW患者中变化更大,这似乎是由IPAH亚组驱动的。单变量Cox分析用于预测CW表5.
峰V”O2,V”O2,在,V”E/V”有限公司2斜率,V”E/V”有限公司2,在,P等,公司2阿,2脉冲ΔO2脉冲6MWD可预测PAH和IPAH患者TTCW。根据体重校正6MWD不影响其预测价值。在APAH患者中,没有变量与TTCW相关。峰V”O2在PAH和IPAH患者中独立预测TTCW,如ROC分析所示。
接收机工作特性分析结果见表6.在PAH患者中,预测TTCW的最佳临界值为:11.6 mL·kg−1·敏−1对峰值V”O2(图4 b);9毫升·公斤−1·敏−1为V”O2,在;46的V”E/V”有限公司2,在;55V”E/V”有限公司2边坡;23.5P等,公司2,在;5.3毫升·击败−1对啊2脉冲;2.6毫升·击败−1ΔO2脉冲;6MWD为367米。
在IPAH患者中,预测CW的最佳临界值为:11.8 mL·kg−1·敏−1对峰值V”O2(图4 b);9.6毫升·公斤−1·敏−1为V”O2,在;51的V”E/V”有限公司2,在;59岁的V”E/V”有限公司2边坡;23.5P等,公司2,在;2.1毫升·击败−1ΔO2脉冲;6MWD为367米。没有确定O2脉冲IPAH作为ROC曲线p值为>0.05,AUC最低95%可信区间<0.5。
讨论
目前的结果表明,运动能力不仅可以预测PAH的生存,还可以预测PAH的临床稳定性,IPAH比APAH更能识别运动测试变量。在本研究中,生存的独立预测因素为6MWD和V”E/V”有限公司2,在对于IPAH,没有运动变量独立预测APAH的生存。TTCW仅以峰值预测V”O2而且只在IPAH中。
多环芳烃是一种右心衰综合征[19].心力衰竭患者的运动能力主要由最大心排血量决定,而肺动脉高压患者的最大心排血量则由右心室功能决定。后负荷右心室依赖于fC超过上冲程容积,增加流量输出[19],对于预后较差的患者,则会导致运动时氧脉冲更低[7],单变量分析的结果也表明了这一点。然而,阿2脉冲是在假定动静脉氧含量差异不变的情况下,由Fick方程推导出的一种间接的冲量测量方法。最大心输出量与最大值相关V”O2以及最大负荷,而最大负荷又与跑步或走路的最大平均速度有关[4].据此推理,信息量达到峰值V”O2与多环芳烃中的6MWD相等。因此,在本研究中,两者均达到峰值V”O26MWD可预测IPAH患者的生存和TTCW。
以往对多环芳烃的研究表明,6MWD比峰值更敏感V”O2到靶向治疗,如贝拉前列素[20.或sitaxsentan [21].6MWD敏感度较高的部分原因是参与这些研究的中心在CPET实践方面的专业知识相对较少[22].在本研究中,发现IPAH中CPET变量的预测能力与先前报道的相似,因此不太可能存在专业知识不足的情况。从另一个角度来看,而6MWD并不是峰值V”O2独立预测生存率,峰值V”O2,而不是6MWD,预测了CW。这种明显矛盾的原因尚不清楚,但这一结果强调了在评估PAH患者时将CPET添加到6MWT中。
最大平均跑速与最大跑速之间的相关性V”O2或峰值V”O2一般显著,但比较松散,正常受试者的相关系数在0.5-0.7范围内[23],以及IPAH患者[5,22,24].这可以用跑步或走路的不同机械效率来解释,这在一定程度上与不同的身体尺寸或体重有关。修正体重的6MWD确实被证明可以改善慢性阻塞性肺疾病的这些相关性[18],以及多环芳烃[22,24].然而,在本研究中,校正体重的6MWD并没有改善其预后价值。
在目前的研究中,与幸存者相比,非幸存者的肺血流动力学相似年代v,阿2更低P类风湿性关节炎(仅APAH组)在非存活者中较高。多环芳烃的血流动力学严重程度与临床恶化的发生更明显相关。然而,尽管这些结果与先前已知的与更严重的肺动脉高压和心排血量较低相关的较差预后一致[1,2,5,6],血流动力学和运动测试变量的比较预后价值的进一步分析受到限制,因为在太多的患者中,测量结果被及时分开。
目前的结果证实了先前报道的二氧化碳呼吸当量在慢性心力衰竭中的预后价值[25,26],以及多环芳烃[7,12],但仅对IPAH患者有显著性,对APAH患者无显著性。这可能与APAH组的不均匀性有关,已知冠心病-APAH组生存率高得多,而系统性硬化症APAH组生存率低得多[27].是否V”E/V”有限公司2在APAH子类别中,CPET期间的斜率不同尚不确切。
已建议进行测量V”E/V”有限公司2低于或处于厌氧阈值的,如V”E/V”有限公司2在整个CPET上计算的斜率可能受到运动的最大或峰值水平和可变的相关酸中毒的影响[14].在本研究中,预测的价值V”E/V”有限公司2,在比V”E/V”有限公司2斜率,即使后者是在负重运动开始后到等碳酸缓冲期结束后测量的。
另一个问题是V”E/V”有限公司2比率或斜率可能是由右向左分流而突然增加[15].出于这个原因,Wensel等.[12]排除了静息期卵圆孔未闭的患者V”E/V”有限公司2斜率与存活率的关系。在治疗过程中这种分流的发展或持续已被发现与PAH预后改变有关[28].然而,在本研究中,EIS不能预测生存率或TTCW。
Groepenhoffet al。[7发现V”E/V”有限公司2,在或V”E/V”有限公司2斜率预测其PAH-CTEPH混合群体的生存,临界值与我们的范围相同(即。52岁的V”E/V”有限公司2,在还有48个V”E/V”有限公司2坡)。值得注意的是,生存临界值V”E/V”有限公司2多环芳烃含量高于心力衰竭,典型值分别为> - 50和~ 35 [25,26,29].在任何代谢率水平下,这两种情况都与通气增加有关[30.]与增加的化学敏感性和生理死区有关[31,32];然而,这两种机制各自的作用还不完全清楚。
峰V”O2低于11.5和10.6 mL·kg−1·敏−1在PAH和IPAH受试者中,分别与生存率下降有关。截止量为10.6 mL·kg−1·敏−1与Wenselet al。[12],而Groepenhoffet al。[7]发现了更高的临界值13.2 mL·kg−1·敏−1在PAH和CTEPH混合组中CTEPH对峰值预测值的孤立影响V”O2有待调查。“截止值”和预测的细微差异可归因于明显相似的患者群体中疾病严重程度的差异。
本研究的局限性是APAH组的异质性,数量太少,无法识别CTD-PAH或冠心病- pah等亚组的具体概况。另一个局限性是CTD患者的行走能力可能受损,因此6MWT作为这些患者运动能力的衡量标准仍未得到充分验证[33].最后,由于APAH组的异质性和较小的规模,在本研究中,所有关于IPAH患者的结论都可以转置到整个PAH患者群体中,但这当然可能受到相关疾病的性质和APAH亚组的规模的影响。
据我们所知,这是第一个通过运动测试变量预测TTCW的报道。我们的研究结果清楚地表明,IPAH的临床稳定性比APAH更好地预测,为此目的,达到峰值V”O2可能优于6MWT。这与临床恶化的定义和PAH新治疗干预的事件驱动临床试验的纳入标准有关。此外,我们的研究证明了V”E/V”有限公司2作为独立与生存相关的预后预测因子,也能预测PAH和IPAH中的TTCW。
脚注
支持声明
G. Deboeck是欧洲呼吸学会奖学金(LTRF 21-188bet官网地址2010)的获得者。
权益声明书
没有宣布。
- 收到了2011年12月12日。
- 接受2012年2月16日。
- ©2012人队