文摘
患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重需要住院治疗,痰脓与下呼吸道细菌有关。我们进行了前瞻性non-randomised介入试点研究应用抗生素治疗的痰purulence-guided战略和调查脓痰和生物标记物之间的关系。
在住院患者急性加重的慢性阻塞性肺病抗生素限制那些有脓性痰。主要终点是住院期间治疗失败率。二级终端参数反映了短期和长期的结果。
我们包括73名患者,34 non-purulent痰。没有观察到治疗失败标准差异(9% non-purulent与脓性10% (p = 0.51)。血清c反应蛋白(CRP)是脓性显著增加组(11.6的承认与在第三天5.3,p = 0.006)和(2.7)与1.2,p = 0.01)。血清原降钙素(PCT)之间的类似团体。没有发现差异的短期结果。恶化率在180天脓性组高。
这些结果支持假设执行随机试验使用一个痰purulence-guided抗生素治疗在慢性阻塞性肺病急性加重患者的战略。但不是PCT, CRP可能是一个有用的参数增加信心的缺乏细菌支气管感染。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性发作的特点是周期性的。这些事件恶化的呼吸道症状一般认为是由感染引起,包括呼吸道病毒和细菌(1]。慢性阻塞性肺病急性加重对健康状况有重要影响,肺功能恶化和增加死亡率(2,3]。因此,有相当大的兴趣干预措施的有效性,用于治疗急性加重和防止进一步的事件。
经常抗生素在临床实践中。在最近的一次调查中,85%的病人承认对慢性阻塞性肺病加重病人的360家医院在美国接受抗生素(4]。尽管证据决定性作用的细菌和细菌的变化增加了近年来(5- - - - - -8),抗生素治疗急性加重的迹象还有待建立。只有几个有效的抗生素是可用的(安慰剂对照试验9- - - - - -13),所有暗示影响的抗生素的患者群体比如具有更严重的急性加重(11,13和增加患者和脓痰11),而不是对所有的病人。在最近的安慰剂对照试验,强力霉素成功显示优势的临床和临床治疗10天,微生物成功和症状缓解;然而,这是相当于安慰剂的临床成功30天(10]。另一种方法是基于使用生物标记,如原降钙素(PCT),而不是恶化的严重程度和痰液颜色,这表明抗生素治疗可能是不必要的在超过一半的情况下(14]。然而,没有协会Anthonisen类型和PCT的价值观。
抗生素的过度使用大大有助于增加细菌耐药性,增加了医疗成本和与毒品有关的不良事件的风险15- - - - - -17]。鉴于COPD的患病率和漫长的疾病,减少抗生素处方发作可能会选择压力的一个重要影响细菌耐药性的出现(18]。因此,区分使用抗生素在急性加重有必要改善COPD患者的结果。
在慢性阻塞性肺病急性加重痰脓与下呼吸道细菌的存在(19]。我们以前评价之间的关系称为脓痰和下呼吸道细菌的存在在一项研究中使用支气管镜检查(20.]。我们接下来试图提供进一步的证据支持的有效性和安全性的痰脓指导试点研究抗生素治疗。我们进行了试点研究使用patient-reported脓来决定是否给还是不给抗生素住院慢性阻塞性肺病急性加重。此外,我们评估协会patient-reported痰脓和生物标志物。
方法
研究人群
连续恶化的病人慢性阻塞性肺病大学医院的急诊科诊所的巴塞罗那,西班牙,从2007年1月到2008年5月,潜在受试者被包括在这项研究。
所有患者肺功能评估执行之前(稳定阶段)的恶化(21]。慢性阻塞性肺病是定义和分类根据全球倡议对慢性阻塞性肺疾病(黄金)指南22]。气流阻塞被定义为一个post-bronchodilator用力呼气量的比例在1 s (FEV1)/用力肺活量(FVC)≤0.7%的预测。
慢性阻塞性肺病急性加重,被定义为“一个病人的病情恶化的稳定状态是急性发作,需要改变常规治疗潜在的慢性阻塞性肺病患者”(22]。
排除标准如下:1)肿瘤的诊断或共存的医疗条件,使生存至少1年不太可能;2)免疫抑制由于化疗或类固醇,艾滋病毒或恶性肿瘤血液疾病过程;3)在入学的证据充血性心力衰竭;4)肺浸润表明肺炎;5)录取标准的重症监护室或无创机械通气的要求;6)以前住院在过去30天;7)使用抗生素或皮质类固醇在入学前30天内。
研究协议
患者评估纳入研究后第一个24小时内进入急诊室。所做的决定使住院医师负责。
痰被定义为“脓性”当病人报告的变化自发地咳出痰的颜色样品过去72 h带有黄绿色(19]。患者痰脓报道被分配到脓性组和接受标准治疗和抗生素。抗生素治疗是根据文化和磁化率调整的结果。抗生素治疗时间是7天。患者痰液颜色的变化没有报告被分配到non-purulent组和接受标准治疗没有抗生素。标准治疗包括静脉注射强的松从40毫克·天开始−13天后,锥形10毫克,其次是30毫克口服强的松锥形5毫克每3天完成,nebulised短效支气管扩张剂每天四次,氧气疗法和呼吸理疗。住院的最小长度是3天,之后,放电的日期是由医生负责。
基线评估,包括人口和临床资料(年龄、性别、症状和之前需要住院治疗的急性加重的数量,类型和数量的显著的并存状况,身体质量指数(BMI)、吸烟状况和当前治疗慢性阻塞性肺病),通过一个标准化的问卷收集。实验室分析,胸片和动脉血液气体分析在所有情况下都得到承认。患者分为类型I, II或III根据Anthonisen标准(11]。
天1、3和30岁的患者临床评估:血液样本被吸引c反应蛋白(CRP)的测量,PCT和系统性细胞因子(白介素(IL) 1β,IL - 6,引发,IL - 10和肿瘤坏死因子(TNF) -α),强制执行肺量测定法和痰液样本收集。长期随访门诊访问执行180天出院后由临床、实验室和肺功能评估以及测量血清生物标志物(血清CRP、PCT和细胞因子)。
两个治疗医生连续纳入本研究的患者,进行临床评估和抗生素的基础上,以证据为基础的指导方针。调查人员没有影响临床决策。
端点
这项研究的主要终点是评估在3天的治疗失败。调整后的标准先前描述的一个随机试验在慢性阻塞性肺病急性加重(23),治疗失败是由至少一个的发生在72 h下列条件:1)肺浸润表明肺炎住院期间;2)需要住院的第二天后机械通气;3)住院呼吸困难恶化加上增加呼吸或心跳;4)需要一个新的抗生素治疗;住院期间,5)死于任何原因。
二级终端包括治疗住院,住院死亡,治疗30天的成功和在30和180天以下参数:恶化数量和速度,数量和住院率、抗生素暴露和皮质类固醇治疗要求。
短期治疗成功被定义为临床治愈或改善(一项决议或减少相关的症状恶化没有新迹象或症状表明呼吸道感染)30天。
痰液分析
自发咯血痰样本获得录取。革兰氏染色的面积最大的脓痰的检查白细胞、上皮细胞。第四Murray-Washington样本分类标准(汽车上皮细胞和> 25每个字段)白细胞或V(≤10上皮细胞和白细胞> 25 /字段)被视为代表远航空和处理文化(24]。微生物鉴定根据标准方法列为潜在的病原微生物(包括(项目组合管理系统)流感嗜血杆菌,链球菌引起的肺炎,莫拉克斯氏菌属catharralis革兰氏阴性杆菌,铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌和曲霉属真菌spp)和non-PPMs(包括嗜血杆菌56,草绿色链球菌,奈瑟氏菌属spp。假丝酵母spp。棒状杆菌属种虫害和葡萄球菌epidermidis)。
生物标记物
血浆CRP测定使用immunoturbidimetric方法采用商用测试(拜耳诊断、勒沃库森、德国)Advia 2400(西门子公司(Siemens AG),慕尼黑,德国)。
使用30μL血浆或血清PCT测定时间分辨放大穴状化合物发射技术试验(PCT Kryptor;勃拉姆斯,柏林,德国)。0.06的试验有一个功能灵敏度μg·L−13 - 10倍高于正常平均值。
包括IL-1β在内的循环血清细胞因子il - 6,引发,il - 10和TNF-α测量使用酶放大敏感性免疫测定(EASIA-reader;Medgenix诊断、Fleurus、比利时)。量化为不同的下限分析如下:IL-1β:2 pg·毫升−1;il - 6: 2 pg·毫升−1;引发:0.7 pg·毫升−1;il - 10: 0.2 pg·毫升−1;和TNF-α:0.7 pg·毫升−1。
所有生物标志物测定血清中在1天,3、30和180年。
统计分析
我们在这个试点研究包括两个冬季,研究的周期由2007年1月至2008年5月。
离散变量表示为计数(百分比)和连续变量均值±sd或中位数和四分位范围(差)。可比性的团体与卡方检验分析,确切概率法、配对样本t检验或Wilcoxon-Mann-Whitney测试。使用斯皮尔曼秩相关分析和κ系数。住院期间临床结果,在30和180天的随访中,使用逻辑回归模型进行分析。肺功能变量进行分析通过方差分析模型。所有统计测试正反和显著性水平被设定为0.05;p < 0.05定义为显著。所有的数据进行管理和分析使用统计软件SAS 9.1.3 (SAS研究所Inc .、卡里、数控、美国)。
道德
研究协议是经伦理委员会批准的医院诊所(西班牙巴塞罗那)。所有患者给予书面知情同意。
结果
基线和临床特点
共有184个符合条件的患者急诊科的急性加重的慢性阻塞性肺病。其中,111名患者提出至少一个排除标准(图1)。73例包括在这项研究中,39和脓性痰被分配到抗生素治疗和34 non-purulent痰是分配给没有收到抗生素。
并给出了两组的基线特征表1。统计两组之间没有差别,并存病、体重指数、吸烟、功能状态或恶化。预测FEV1和FEV1/ FVC没有不同,慢性阻塞性肺病的严重性也不是根据金的成绩。在每组97%的患者吸入类固醇。
的临床特点提供了两组表2。关于Anthonisen标准表示、脓性组,36例(90%)患者增加了呼吸困难在入学前48 - 72 h和32例(80%)痰量增加。通过定义所有患者脓性痰。类型I和II发作率分别为82%和18%,分别。non-purulent组32例(94%)报告增加呼吸困难和20(59%)痰量增加了。恶化的频率类型II和III 18(53%)和16(47%)分别为(表2)。
组没有差异对动脉氧张力在入学或动脉二氧化碳张力值。我们没有发现差异PCT水平入学和获得3天。然而,血清CRP值和3天在脓性显著高于组(表2)。
30(88%)的34个病人non-purulent组和38(97%)的39 non-purulent组系统性糖皮质激素(p = 0.18)。一个病人与无non-purulent集团接受了抗生素治疗。所有患者的脓性抗生素组:11收到无,27日收到左氧氟沙星和一个收到piperacillin-tazobactam。
呼吸道样本
痰液样本获得自发58例(79%)患者在入院:24的34个病人non-purulent和34的39脓性组(p = 0.091)。然而,只有41(56%)实现Murray-Washington标准等级IV和V和进一步处理对细菌和真菌的文化。我们30(77%)获得有效样本的脓性组和11 (32%)non-purulent组(p = 0.01)。
文化的高质量的痰样本取得了14个项目组合管理系统对应12例(40%)患者脓性组和两个(18%)病人non-purulent组(在线补充图E1和在线补充表E1)。
表示,之间的密切相关性观察病人自述脓性恶化的标准和脓痰样本评估Murray-Washington年级(κ= 0.91,95% CI 0.8 - -1.0)。
在承认,接受者操作特征预测细菌隔离报告的项目组合管理系统当病人脓性痰如下:敏感性76.9%,特异性为67.6%,阳性预测值73.1%,负价值71.9%。
积极痰培养致病菌(项目组合管理系统)与CRP值显著相关(p < 0.01)。相比之下,积极痰文化PCT水平升高不相关(p = 0.574)。没有PCT水平之间的相关性对住院和白细胞计数(r = 0.19, p = 0.398)和c反应蛋白水平(r = 0.052, p = 0.917)。
主要终点
治疗失败出现在四个(10%)病人脓性组和三个(9%)病人non-purulent组(或1.18,95%可信区间0.27 - -5.10;p = 0.84)。脓性组,一个病人的肺浸润开发,一个病人,临床恶化和两个病人需要机械通气。所有三个non-purulent组患者出现临床恶化。只有一个案例从non-purulent组需要处方的抗生素治疗(表3)。
子群的结果是类似的患者咳痰呼吸道样本收集的是谁(表3)。
3天,观察临床成功或改善35例(90%)患者的脓性组和31例(91%)患者从non-purulent集团(或0.98,95%可信区间0.5 - -1.91;p = 0.46)。
二次端点
短期随访
30天,观察治疗成功从脓性组37例(95%)患者和31例(91%)患者从non-purulent集团(或1.16,95%可信区间0.35 - -5.43;p = 0.86)。脓性组18例(46%)患者和25例(74%)患者non-purulent组显示完整解决恶化症状(p = 0.01)。的数量和速度发作,住院,抗生素或皮质类固醇要求组(没有差异表4)。在30天死亡率为5%(2例)化脓性组和3%(一个病人)non-purulent组(这个病人出院后7天在家中去世时,没有以前的呼吸道症状恶化)。
长期随访
急性加重的数量(60%与36%,p = 0.04),后续的恶化率在180天内(0.6±0.58与0.5±0.75,p = 0.04)明显高于在脓性组(表5)。住院的急性加重(29%的数量与33%,p = 0.69),住院率(0.29±0.46与0.39±0.6,p = 0.69)是相同的。抗生素暴露在180天内的门诊随访往往是更高的脓性组(表4)。
总死亡率在180天9.6%患者(7):4(10%)化脓性组和三个non-purulent组(9%)(或1.18,95%可信区间0.27 - -5.10;p = 0.84)。脓性组,2例死于呼吸衰竭与院内肺炎有关,和三个病人死于慢性阻塞性肺病以外的医疗条件。在两种情况下,死亡原因仍然未知。
肺功能
双肺功能数据可供所有病人在入院,入院后30天,长期随访180天(包括死亡)。肺功能变量进行分析通过方差分析模型。没有统计上的显著差异观察non-purulent和脓性集团在FEV基线的改变130天(最小平方(LSM) -0.11±0.09, 95%可信区间-0.31 - -0.09;p=0.27)。同样没有显著统计学差异non-purulent从基线和脓性组织变化FVC 30天(LSM -0.10±0.09, 95%可信区间-0.51 - -0.03;p=0.60)。完整的数据相关的肺功能详细表5。
生物标记物
血清c反应蛋白
(差)CRP在中位数是11.6脓性组(0.10 - -33.0)和5.3 (0.10 - -23.0)non-purulent组(p = 0.006)。在第三天的值分别为2.7(0.10 - -18.1)和1.2(0.10 - -15.6),分别(p = 0.01) (表2)。平均3天血清CRP的变化为-8.13±8.31 mg·dL−1脓性和-4.24±5.93 mg·dL−1non-purulent组(p = 0.07) (图2一个)。在30至180天之间的CRP水平相似的组(表3和4和图3)。
CRP水平没有影响慢性阻塞性肺病严重阶段,存在心血管疾病、前吸入皮质类固醇使用和住院治疗上的数量在去年(p = 0.19, p = 0.26, p = 0.57)。积极的痰细菌学研究结果与c反应蛋白水平显著相关≥5 mg·dL−1(p < 0.001)。患者的CRP水平≥5 mg·dL−1,住院的长度往往是高(p = 0.064)。non-survivors CRP水平在180天内的后续往往是高(p = 0.072)。
比较患者的临床结果< 5 mg·dL c反应蛋白水平−1和≥5 mg·dL−1入院时在线E2补充表所示。
系统性的细胞因子
细胞因子的测量提出了在线补充表E3。IL-1β、il - 6、il - 10和TNF-α没有显著差异,承认,72 h后,出院后30天。相比之下,脓性组血清引发水平明显升高(343.77±136.98与82.32±222.68 pg·毫升−1分别;p = 0.024)。住院和72 h后30 - 40天的随访中,血清引发水平不再明显不同(513.60±210.31与163.61±99.61 pg·毫升−1分别;p = 0.061和571.74±164.01与328.30±59.97 pg·毫升−1分别;p = 0.279)。IL-1β保持不变的水平在第一次72 h,此后减少30天。全身性脓性的细胞因子水平组不相关的血清CRP水平(引发,r = 0.24, p = 0.260;IL-1β,r = 0.042, p = 0.840;il - 6 r = 0.056, p = 0.780;il - 10, r = 0.33, p = 0.110)或血清PCT值(引发,r = 0.34, p = 0.102;IL-1β,r = 0.19, p = 0.340;il - 6 r = 0.33, p = 0.090;il - 10, r = 0.04, p = 0.826)。
讨论
这个试点研究的主要发现如下:1)在慢性阻塞性肺病急性加重患者选择,patient-reported non-purulent痰停止抗生素可能是一个有效的标准;2)没有观察到不良的短期或长期的结果后,这种方法;3)CRP但不是PCT痰脓。
在1987年发表的经典研究中,nthonisenet al。(11)表明,I型患者急性加重,即。痰量增加呼吸困难,和脓痰,受益于治疗用抗生素,而这好处是小类型II和III型不明显加重。重要的是要注意,在原始研究的患者进行评估。迄今为止,最权威的建议抗生素治疗指南是基于这种分类(11]。一般认为脓性痰反映了细菌感染的存在,而这些患者是那些受益于抗生素;然而良好,在“现实生活”大部分患者住院的COPD恶化,事实上,使用抗生素治疗,不管痰特征或标准使用的nthonisen(11]。
年代tockleyet al。(19)是第一个演示痰的有利的预测潜在的脓和细菌病原体的存在,以及我们集团证实这种联系使用支气管镜的方法(20.]。
据我们所知,只有一个小决定用抗生素治疗之前的研究基于痰的颜色(19]。本研究发现脓性痰确定一个子集从抗生素治疗的患者可能受益最多。相反,所有患者产生白色粘液痰在急性恶化没有抗生素治疗,改善和痰液特性保持不变,即使患者回到稳定的临床状态。当前的研究支持这些发现,表明痰purulence-guided抗生素决定策略允许non-purulent报道患者的抗生素治疗痰扣留。短期和长期的结果并没有不同于化脓性组接受抗生素。
与最初的预测报告tockley等。(19],non-purulent痰的手术特点缺乏病原菌充其量是有限的(敏感性为73.1%,特异性为71.8%,阳性预测值为76.9%,阴性预测值为67.6%)。这些数据与最近报道的Burley等。(25](敏感性60%,特异性为67%,阳性预测值73%,阴性预测值53%)。其他作者也质疑痰颜色与细菌负荷的关系(26]。在发表在支气管镜的验证研究胸腔然而,我们发现高细菌病原体样本检索之间的一致性通过保护标本刷和痰(κ= 0.85,p < 0.002)20.]。而这样的预测可能不足以支持过度治疗的抗生素治疗,带着相当大的风险,他们可能仍然是有用的指导抗生素的扣缴。
额外的发现增加了信心在这种指导:non-purulent痰是降低系统性炎症反应评估血清CRP。这一发现与S的观察tolz等。(27),发现Anthonisen类型之间的密切联系我和高CRP值。这些发现支持patient-reported痰颜色检测的有效性没有细菌感染患者。
系统性non-purulent引发较高的患者。事实上,系统性的水平在急性恶化引发增加,与在痰中性粒细胞计数28]。然而,当新菌株的分子检测在慢性阻塞性肺病急性加重,系统性引发似乎没有相关的病因学(细菌与non-bacterial),是一种非特异性生物标志物在这种背景下29日]。
评估的结果是广泛的,包括临床标准,恶化率,re-hospitalisation利率,抗生素治疗,死亡率以及肺功能、生物标志物和系统性评价细胞因子。需要注意的是,急性治疗反应的模式在住院后第三天相似non-purulent组不使用抗生素治疗,在临床方面参数以及降低CRP值。显然,减少症状和全身炎症non-purulent组主要是引起全身性类固醇治疗。也至关重要的扣缴non-purulent组的抗生素治疗没有跟着过量急性发作需要抗生素或皮质类固醇或住院治疗上。此外,改善肺功能随时间没有差别。
本研究证实了这一发现的年代tolz等。(14],痰液流脓(和Anthonisen类型)仅仅是弱相关的PCT。这是一个令人不安的发现PCT被认为一直以来反映细菌感染。严格来说,这可能意味着要么脓性痰,尽管反映病原菌的存在,不能真正反映细菌感染或者PCT可能是一个系统性的支气管而不是细菌感染的有效预测。事实上,一些研究支持新获得的菌株的相关性从而削弱细菌感染支气管殖民通路的证据(6,7,29日,30.]。然而,研究基于PCT-guided抗生素治疗急性发作迄今为止只表明较低的受试者PCT不要临床恶化超过那些高PCT但不允许推断增加PCT的意义。另外,在我们看来,痰脓和PCT最有可能反映不同的和鲜为人知的高度复杂的局部炎症过程。有明显的在这方面需要更多的调查。
有趣的是,更高的系统性炎症反应在入学所反映的CRP和PCT的趋势在180天的随访与死亡率增加。这与发现的年代tolz等。(27)发现copeptin但不是CRP和PCT长期生存的预测。还需要进一步的数据来探索这些联系。
我们研究的优势包括研究人口的仔细选择,广泛的描述的患者在基线和演讲中,一个细心的痰样本的调查应用严格的标准,选择合理的初级和二级终端,和一个广泛的反复重新评估包括临床和流行病学数据以及肺功能、生物标志物和系统性细胞因子导致全面的短期和长期随访。然而,有两个内在限制应该解决。首先,这不是一项随机研究。可用到目前为止的研究表明,这些研究可能很难进行。基于随机安慰剂对照研究的里程碑nthonisenet al。(11),我们的方法提供了额外的证据表明抗生素治疗的决定可能遵循patient-reported痰脓。如果应用于临床实践全面跟进,以承认个体患者治疗失败是强制性的。其次,患者预处理抗生素必须排除那些需要机械通风和无创通气支持。因此,本研究的结果是有限的住院病人没有抗生素预处理和急性发作不需要通气支持。然而这人口尤其重要,因为恶化的COPD住院的10个主要原因之一(31日),超过85%的慢性阻塞性肺病的患者恶化接受抗生素(4]。
我们强烈认为,小而详细的研究如现在可以提供见解大观察研究同样重要。直到最近,Rothberg等。(32)进行了回顾性研究,包括从413年84621例急性保健设施在美国和一个令人印象深刻的报道减少13%住院治疗失败的急性发作患者使用抗生素治疗。死亡率也下降,保护作用是健壮的所有群体,而抗生素的副作用最小。然而,这一结果与几乎所有的研究到目前为止,暗示群体可能受益于抗生素治疗(9- - - - - -12,14,19]。事实上,除了已知的风险回顾数据的分析,作者不能确定急性肺炎患者并不包括在这项研究。
最后,这个试点研究的效用是调查使用的假设patient-reported脓给或不给抗生素住院慢性阻塞性肺病急性加重。符合这一假设我们已经开始一项双盲随机研究(注册在clinicaltrials.gov标识符号码NCT 01091493)。
总之,我们的数据表明patient-reported sputum-colour-guided策略的抗生素治疗住院患者急性加重的慢性阻塞性肺病(不需要呼吸机支持)可能是另一种方法来启动抗生素治疗和支持执行一个随机试验的假设使用痰purulence-guided抗生素治疗在这个人口。至少CRP可能是一个有用的额外参数增加信心的缺乏细菌病原体和感染。PCT水平只有弱与细菌感染有关,和PCT-guided抗生素治疗代表一个方法不同于痰液流脓是不完全理解。
确认
作者感谢m . Miravitlles (d研究所'Investigacions Biomediques Agustπ纽约州立大学(IDIBAPS), cib de心血管Respiratorias CIBERES)医院诊所,西班牙巴塞罗那)为他的援助在本文的设计和制备。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
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支持声明
这项研究是由d研究所'Investigacions Biomediques 8月π纽约州立大学(IDIBAPS), 911年2009年SGR, cib de心血管Respiratorias (CIBERES CB06/06/0028;发起的de Salud卡洛斯三世),洋底de Investigaciones疗养地,Asociacion上面de Torax-Sociedad Espanola de Neumologia (ALAT-SEPAR)和《欧洲呼吸协会。188bet官网地址
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