摘要
急性肺栓塞(PE)是一种常见的死亡原因,但并非所有患者都具有早期不良结局的高风险。有人建议,可考虑选择患者进行早期出院和家庭治疗,但直到最近,改进的风险评估策略才允许在识别低风险PE方面取得进展。
临床预测规则,如肺栓塞严重程度指数(PESI)和实验室生物标记物,尤其是利钠肽和心肌肌钙蛋白,似乎能够排除严重PE和严重共病。
最近,两项随机试验和两个预期队列研究调查了门诊治疗的可行性和安全性。所有排除患者患有血液动力学不稳定和严重的合并症,但只有一项试验使用验证的临床评分(PESI)用于患者包容,只有一个队列研究使用生物标志物试验。总体而言,90天的结果有利,结果看起来很有希望。
为了优化患者的选择,未来的试验将需要结合高敏感性生物标志物检测来测试简化的临床评分,并且还需要确定在出院前是否也需要超声心动图和/或压迫超声检查。此外,正在进行的试验将表明,新的口服抗凝剂是否安全、经济的选择,以管理患者出院。
急性肺栓塞(PE)是导致死亡和严重残疾的常见原因[1.]最近,一个来自6个欧洲国家(总人口为3.104亿)的流行病学模型得出PE发病率为每10万人年98例[2.].估计与静脉血栓栓塞(VTE)相关的死亡人数达37万,占所有死亡人数的12%,相当于欧洲大陆每年1百万死亡人数[2.].最近的登记和队列研究表明∼10%的急性PE患者在诊断后的前3个月内死亡[3.,4.].在所有住院患者中,1%死于急性PE,10%的住院死亡与PE有关[2.,5.,6.]综上所述,这些数据表明VTE是一种潜在的威胁生命的疾病。相反,重要的是,急性期的病死率变化很大,范围在1%到50%之间[7.–10,从而强调了早期风险分层的必要性。根据20世纪90年代末的研究[11]以及在过去十年中对成像和实验室生物标志物的深入研究[12,欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology, ESC)在2008年发表的PE管理指南中提出,没有血流动力学不稳定、没有生物标志物水平升高或显示右心室(RV)功能障碍或心肌损伤的影像学表现的患者可能属于低风险组;因此,建议这些患者可考虑尽早出院,并在家中接受治疗[13]。不过,这只是一项一般性的立场声明,并非一项明确的建议。原因是直到最近,在门诊治疗的适当选择标准和要遵循的确切方案方面还缺乏可靠的证据。
本文总结了我们目前关于确定低风险体育的企图的知识状态,并侧重于使用临床评分,成像方式和实验室生物标志物的风险评估策略。此外,它审查了关于门诊治疗的累积证据来自最近的前瞻性队列研究和随机试验,并讨论了新口腔抗凝血剂在不久的将来对PE治疗的贡献。
PE的初始抗凝:当前方案和策略
在急性PE中,早期死亡(入院后第一个小时内)是急性RV衰竭和心源性休克的结果[14]。在此之后,住院期间的死亡风险主要取决于复发性血栓栓塞事件的可能性和潜在疾病。因此,急性期PE的治疗必须集中在两个主要目标上:1)迅速逆转RV压力过载和失效(如果存在);2)预防复发性血栓栓塞。前一个目标主要通过溶栓或手术(或经导管)血栓清除来实现,本综述将不讨论,因为“再通”治疗目前仅适用于出现血流动力学不稳定的高危患者[15]这种情况显然排除了PE的早期出院和门诊治疗。
所有临床怀疑急性PE的患者均接受抗凝治疗,即甚至在通过成像程序获得确诊之前[13]静脉注射普通肝素是首选的初始抗凝方式:1)对于严重肾功能损害(肌酐清除率<20–30 mL·min)的患者−1.);2)对于出血风险高的患者;3)对于高风险低血压患者;以及,作为规则,4)对于极度超重、体重不足或高龄患者。应使用标准列线图开始治疗和调整肝素剂量[16]除上述情况外,普通肝素基本上已被低分子肝素(LMWH)或磺达肝素(按重量调整剂量皮下注射)所取代。常规抗凝监测,即对于接受LMWH的患者,无需测量抗因子Xa水平,但对于肾功能(中度)受损的患者以及妊娠期间间歇性的患者,可考虑测量抗因子Xa水平。在这些情况下,抗因子Xa水平应在早晨注射后4小时测定;建议的目标范围为0.6–1.0 IU·mL−1.每日两次,1.0–2.0 IU·mL−1.每天换一次LMWH管理。
肝素诱导血小板减少的风险最高(3-5%)发生在接受骨科手术和未分离肝素治疗的患者。相反,在接受低分子肝素的内科和外科患者中,发病率低于1%,而对于接受磺达肝素的患者,风险可以忽略不计[12,17].
使用未分离肝素或低分子肝素抗凝应持续≥5天。对于所有血流动力学稳定的患者,应尽快开始口服抗凝药物(维生素K拮抗剂),最好与肝素同一天使用。一旦国际正常值达到治疗范围(2.0 - 3.0),连续两天可停止肠外抗凝治疗。在第一集“无缘无故”PE (即在没有短暂、可逆的危险因素的情况下,应继续使用维生素K拮抗剂治疗≥3个月;风险效益比良好的患者可考虑长期治疗[13,18].
谁可以被视为门诊病人?
图1总结PE急性期预后的主要决定因素。基于这些预后因素(综述见[13]),早期出院和家庭治疗的可能标准理论上很容易定义,如:1)无明显的右心衰(持续性动脉低血压或心源性休克);2)右心室功能不全;3)无严重共病,包括(但不限于)预先存在的心力衰竭、慢性肺病和肾功能不全;4)早期复发风险低;可能排除卵圆孔未闭[19].此外,不言而喻的标准包括没有需要静脉镇痛的疼痛,没有需要补充氧气的低氧血症,没有活性出血,抗凝估计的低估风险,当然,符合患者和社会或家庭背景。确保在医院外的充分疗法。虽然所有上述积分或多或少被每个人接受,但挑战在于他们的翻译成临床实践,特别是建立标准化选择过程,以基于临床参数或分数,以及(也许)由生物标志物支持或成像测试。
临床预测规则已被证明有助于评估急性PE患者的预后[20–23]其中,肺栓塞严重程度指数(PESI;表1,左栏)是迄今为止最广泛验证的临床评分[22,26–28]其主要优势在于识别低风险PE(PESI I和II级),最近发表的一项随机试验成功地将低PESI评分作为急性PE家庭治疗的纳入标准[29]。该指数的主要局限性在于它需要几个临床变量,因此在急诊科计算起来并不特别简单。最近[25],据报道,通过简化的PESI(sPESI)也可以获得可靠的预测信息,通过关注六个同等权重的变量,降低了原始预测规则的技术复杂性(表1在一项研究中,简化的PESI至少与ESC提出的识别低风险的成像和生物标志物标准一样准确[30],但其对患者管理的影响仍有待展示。
右心室的成像(表2)超声心动图能够检测急性压力超负荷引起的右心室形态和功能的变化[38]登记和队列研究可以证明RV功能障碍的超声心动图参数与较差的住院结果之间的关联[11,39–42]然而,心脏超声对血流动力学稳定的PE患者的治疗意义仍然存在疑问,主要是因为超声心动图标准的标准化较差[31,32]值得注意的是,最近的一项前瞻性队列研究报告急性PE患者,sPESI为0分,肌钙蛋白T水平<14 pg·mL−1.通过高灵敏度(hsTnT)检测,无论超声心动图结果如何,患者短期预后良好[43].
心脏多排ct肺血管造影(CTPA;表2),目前诊断PE的首选方法,也可能检测到PE引起的RV增大。对两项研究(分别采用两种不同的RV/左心室直径阈值,1.5和1.0)的荟萃分析,包括191名血压正常的PE患者,报告早期死亡预测值为58%阴性,57%阳性[44].最近,一项国际前瞻性队列研究证实了计算机断层扫描放大右心室的预后价值[45],支持单一测试可能同时允许PE的诊断和初始风险分层的概念。CTPA在帮助定义低风险PE方面的潜在作用尚未直接调查。
实验室生物标记物作为临床预测规则的替代或补充,在理论上具有许多优势。标准化、现成的分析产生“客观”数值结果,有助于定量评估RV功能障碍、心肌损伤和/或共病。利钠肽是由于心室负荷过重和功能障碍而引起的神经激素激活的非常敏感的指标。13项研究的荟萃分析发现,1132例急性PE患者中有51%的患者脑钠肽(BNP)或N-末端(NT)-BNP浓度升高;这些与早期死亡风险增加(OR 7.6,95%可信区间3.4-17)和住院过程复杂(OR 6.8,95%可信区间4.4-10)相关[33].最近的一项前瞻性队列研究[34]提示利钠肽可能是选择家庭治疗候选者的有用工具,因为它们具有很高的敏感性和阴性预测值[46].
高达50%的急性PE患者发现心肌肌钙蛋白I或T水平升高[47].1998年至2007年间发表的共1985名患者的研究纳入荟萃分析,该分析显示心肌肌钙蛋白升高与急性期死亡风险增加(OR 5.24,95%可信区间3.28–8.38)和主要不良事件(OR 7.03,95%可信区间2.42–20.43)相关[48]然而,另一项排除低血压患者的荟萃分析无法证实循环心肌肌钙蛋白水平的预后价值[49].最近开发的高灵敏度分析可能会改善该生物标志物在严重程度谱低风险端的预后表现。更具体地说,一项衍生研究表明,hsTnT有助于排除PE急性期的不良后果[50]在526例血压正常的急性PE患者的多中心、多国队列中,hsTnT显示出与sPESI(99%)相当的高阴性预测值(98%)[43]重要的是,sPESI为0分且hsTnT水平<14 pg·mL的患者−1.在入院后30天内发现有不良结果,这支持了两种方法的结合可以可靠地识别低风险PE的观点。
脂肪酸结合蛋白(FABPs)是一种小的细胞质蛋白,在包括心脏在内的脂肪酸代谢活跃的组织中大量存在[51]心肌细胞损伤后,心脏型FABP(H-FABP)迅速通过间质扩散;其在血液循环中的水平在30分钟内开始上升,并在6小时内达到峰值[52]H-FABP可为血压正常的非高危患者提供相关的预后信息[53]生长分化因子(GDF)-15是转化生长因子-β细胞因子家族的远端成员,在压力超负荷或心肌缺血后心脏表达急剧增加[54,55]事实上,GDF-15可能能够整合急性PE患者RV功能障碍、心肌损伤和可能的共病信息[37].
实验室生物标记物的主要优势和局限性,以及它们对定义低风险PE的潜在适用性,总结于表2.
门诊治疗实践
门诊治疗目前是无症状PE的深静脉血栓形成(DVT)患者的标准护理[18]然而,到目前为止,专家和科学协会一直谨慎地避免在急性PE中明确推荐这种治疗方法[13].2000年至2007年发表的一些观察性研究报告了急性症状性PE患者的早期出院和家庭治疗;其中11项研究共928例患者被纳入荟萃分析[56].出院治疗的患者中没有一人在治疗的前7天内死亡,但系统评价的作者指出,在一些研究中缺乏比较组,特别是异质性:1)纳入标准(其中一些似乎相当随意)2)住院时间;3)遵循的治疗方案。作者得出结论,“症状性PE的门诊治疗不是基于高质量的证据”[56].几个月前发表的另一项荟萃分析或多或少包含了相同的研究,基本上得出了类似的结果,尽管作者的结论稍微乐观一些[57].
近年来,发表了四项关于急性PE门诊治疗的主要前瞻性研究,有助于形成一个更大、质量更好的证据体系。其设计特征、患者群体、治疗方案及其主要终点总结见表3.其中两项研究(共476名患者)是随机的,包括一个“标准”患者对照组[29,59],另外两组(共计449例患者)为门诊前瞻性队列[39,58].所有研究均注意排除血流动力学不稳定的患者、需要住院治疗或预期预后恶化的严重共病患者以及缺乏必要依从性以及家庭和社会背景支持家庭治疗的患者。然而,只有一项随机试验使用标准化、经验证的临床评分(原始形式的PESI)来选择低风险患者[29]只有一项队列研究采用生物标志物试验(NT-proBNP)来帮助排除急性心力衰竭[34].总体而言,最终纳入并分析筛查患者的比例(仅)为26% (表3),范围在13%之间[59]及51% [39];这一事实强调了关于适当的纳入和排除标准的持续不确定性。总的来说,患者在90天的预后良好,可以认为结果是有希望的。例如,A乌杰斯基等. [29]据报道,门诊组复发VTE率为0.6%,死亡率为0.6%。在Zondag等. [58]3个月死亡率为1%(95%可信区间0.2-2.9%;所有死亡报告与PE无关),VTE复发率为2%(95%可信区间0.8-4.3%)。在第二个队列研究中,由格洛特等. [34],没有早期死亡或VTE复发的报告。相反,也有令人震惊的观察结果,即O泰罗等. [59因为早期出院组的死亡率为2.8%,而住院组的死亡率则为低。
最近的这四项研究是否显著提高了我们对急性PE家庭治疗的可行性和安全性的认识?毫无疑问。它们是否提供了决定性的证据来规范选择低风险患者作为早期出院候选者?几乎没有。事实上,许多重要问题仍有待解决通过未来的研究,如下所示。
1)能否使用简单、“用户友好”的临床评分,如sPESI [25]重现采用原始、相当复杂的PESI版本的随机试验的有希望的结果[29]?
2) 将简单的临床预测规则与高灵敏度生物标记物分析相结合是否能在选择患者时提供额外的安全性[43]?
3) 入院时是否有必要进行超声心动图检查,以排除右心腔内的大血栓(可能是O泰罗等. [59]),或卵圆孔未闭[19]?
4) 下肢静脉压迫超声检查是否有必要排除伴随的DVT,该DVT最近被确认为早期复发和死亡的独立预测因子[61]?
门诊治疗的未来
直接口服凝血酶抑制剂Dabigatran与急性对症VTE患者的Warfarin进行了比较。在2009年发表的重新覆盖研究是一项双盲,双伪,非事实体,随机试验,比较6个月的达比税兰治疗,每天两次为150毫克的固定剂量,有剂量调整的华法林治疗,在患有症状VTE患者的术语肠外肠外抗凝后[62]治疗期间,30名服用达比加群的患者(2.4%)出现复发性VTE,而27名服用华法林的患者(2.1%)出现复发性VTE(非劣效性p<0.001)。20名(1.6%)服用达比加群的患者出现大出血,24名(1.9%)服用达比加群的患者出现大出血患者被分配到对照组。因此,再覆盖研究表明,达比加群在“不那么短”的肠外抗凝期(平均11天)后服用,与华法林治疗VTE一样有效和安全。
Rivaroxaban是一种口腔因子XA抑制剂,已经与急性VTE患者的标准治疗进行了比较。该研究的手臂包括急性DVT,爱因斯坦-VT患者于2010年出版;这是一个开放标签,随机的事件驱动的非血小因素研究,其单独将口腔蓖麻罗昔帕班与皮下烯脱蒿素相比,然后是3,6或12个月的维生素K拮抗剂[63]复发性VTE发生在36例(2.1%)服用利伐沙班的患者中,而接受标准治疗的患者中有51例(3.0%)出现复发性VTE(非劣效性p<0.001)。利伐沙班组139例(8.1%)和138例(8.1%)患者出现严重或临床显著出血因此,爱因斯坦-DVT表明,利伐沙班从一开始作为单一口服药物使用,与皮下注射低分子肝素和维生素K拮抗剂一样有效和安全。专注于急性PE的研究组(爱因斯坦-PE)的结果最近发表[64].与DVT组一样,利伐沙班不低于标准治疗。与标准治疗组相比,利伐沙班组患者发生严重或临床相关非主要出血的频率相似;然而,利伐沙班组出现严重出血的频率较低(1.1%)对2.2%;p = 0.003)。特别地,与接受标准治疗的10名患者相比,在一名rivaroxaban患者中发生颅内出血。在正在进行的试验中,还在正在进行的试验中进行单一口服药物方法进行评估,测试因子XA抑制剂Apixaban(扩增;NCT00643201)新的口服抗凝剂用于门诊治疗低风险PE的潜力可在前瞻性管理(队列)研究中直接解决。
结论和展望
多年来,由于缺乏关于低风险PE的定义和选择合适的家庭治疗对象的高质量数据,专家和科学协会无法提出明确的、基于证据的建议。幸运的是,该领域目前正在取得重大进展。风险分层算法已经被改进和简化,第一批大型随机试验和前瞻性队列(管理)研究支持在选定病例中进行家庭治疗的可行性和安全性。从本综述中讨论的最新数据来看,将经过验证的临床评分与高灵敏度肌钙蛋白测定相结合,可能在确定可能的患者早期出院和家庭治疗方面提供最高程度的安全性。在这方面,正在进行或已完成的新口服抗凝剂试验的结果也在期待之中,因为它们将表明,这些制剂是否能够提供一种安全、用户友好和成本效益高的替代标准方案,用于医院外的患者管理。这些进展可能在不久的将来从根本上改变急性PE在严重程度谱的低风险末端的管理。
脚注
利益陈述书
有关S.Konstantinides的利益声明,请访问www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml.
- 收到2011年12月11日。
- 认可的2012年2月3日。
- ©2012人队