文摘
目前的指南建议添加一个长效吸入β2受体激动剂(腊八粥)不受控制的哮喘患者吸入激素(ICS)。本研究评估了小说,每天换一次腊八vilanterol trifenatate (VI)在哮喘患者仍有症状尽管现有ICS治疗。
这项研究涉及一个随机、双盲、安慰剂对照试验的VI(3, 6.25, 12.5, 25 - 50μg),一旦管理每日晚上干粉吸入器为28天,哮喘患者年龄≥12岁当前ICS治疗症状。主要终点是槽(24 h post-dose)在1 s (FEV用力呼气量1);二次加权平均数FEV端点1、最大呼气流量(PEF)症状——/ rescue-free 24小时时间,和安全。
重大关系观察VI在槽FEV剂量和改进1(p = 0.037)。统计上显著的增加意味着槽FEV1第六,相对于安慰剂,记录了-50 - 12.5μg(121 - 162毫升;p≤0.016)。效六世被观察到的加权平均数(0-24 h) FEV1、早上/晚上PEF和症状——/ rescue-free 24小时时间。所有剂量的VI耐受性良好认可LABA-related发生率较低的不良事件(地震0 - 2%;心悸0 - 2%;葡萄糖效应0 - 1%;钾影响0 - < 1%)。
每天换一次六世-50年12.5μg导致长期bronchodilation至少24小时接收ICS哮喘患者具有良好的耐受性。基于总体疗效和副反应概要文件从这个研究中,最佳剂量的VI似乎是25μg。
哮喘是一种气道的慢性炎症疾病涉及一些炎症细胞和多介质可引起周期性气流阻塞,这是疾病的特点(1,2]。哮喘病人与沉重负担,医疗系统(3),特别是当控制很差(4]。控制器持续治疗,患者可能会保持自由的哮喘症状和其他临床特征的长时间(5]。然而,从横断面调查证据表明,很大比例的患者仍然不受控制,尽管控制器疗法(6- - - - - -8]。
吸入激素(ICS)被认为是控制器的基石哮喘治疗和治疗指南推荐的长效吸入β2受体激动剂(腊八粥)ic对那些病人没有充分控制ic (3]。这种组合方法改善肺功能,减少哮喘症状,救援药物的使用和急性加重的数量相比,ICS独自[9]。因此,哮喘控制是实现更大比例的患者(5,10,11]。目前联合疗法,比如那些包含腊八氟替卡松加沙美特罗或formoterol,需要每天管理由于其行动的持续时间,但在长期使用治疗依从性仍然是一个问题6]。这可能是提高吸入器使用一个单一的组合而不是两个(12,13),但进一步的好处可能是通过减少剂量提供维护所需频率的控制,每天一次。
Vilanterol trifenatate(第六;GW642444M)是腊八固有24小时活动正在开发,每日一结合临床治疗哮喘卡松糠酸盐,一种新颖的ICS也积极为24小时(14]。实验模型表明,VI是有效的,与氟替卡松加沙美特罗相比,有一个更快的出现和长期的行动15,16]。VI也高度选择性β2受体> 1000倍比β受体选择性1和β3受体(16]。
本研究的目的是评估疗效,剂量响应性,添加效果,持续时间和安全的VI(晚上给每天一次)ICS治疗哮喘患者仍有症状的ICS。之前的一些研究结果已经发表在抽象形式(17,18]。
方法
设置
多国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照,dose-ranging研究2007年12月至2008年9月。
病人
与哮喘患者年龄≥12岁(19)第一次诊断≥6个月检查之前,与可逆性舒喘灵(400μg;基线用力呼气量增加1 s (FEV1)≥12%,≥200毫升),pre-bronchodilator FEV1≥40%≤90%的预测(20.),并保持在一个稳定的剂量ICS≥4星期前筛查。完整的纳入和排除标准中提供的在线补充材料,附录S1。
这项研究是通过当地进行伦理审查委员会和符合赫尔辛基宣言和良好的临床实践指南。所有患者给予书面知情同意。
干预措施
14日试车后,患者随机接受六世(英国葛兰素史克公司临床试验用品、器皿)3μg 6.25μg 12.5μgμg 25或50μg,或安慰剂,曾经每天晚上28天通过单步激活干粉吸入器。VI前是在晚上,因为它正在开发新的每日一次ICS /腊八腊八组成部分的组合。ICS组件的组合,fluticasone糠酸盐,展品一系列功效晚上每天一次相比,服用后每天剂量(21),因此VI是晚上给模仿的计划时间剂量ICS /腊八组合。随访期为7天。患者继续稳定维护整个研究从筛选到后续ICS。短效β2受体激动剂(取代了救援舒喘灵metered-dose吸入器筛选)是允许的,但不是6小时之前或在诊所访问。
病人去诊所天1、7、14和28 FEV1测量。1天、28天、连环FEV1以不同的时间间隔测量pre-dose和24 h post-dose。最大呼气流量(PEF)、症状和救援药物的数据记录在电子日记。
随机和屏蔽
中央随机生成的时间表是赞助商使用验证计算机系统(RandAll)。患者随机使用登记和药物订单系统(拉莫斯),自动化,互动在线系统使用的调查员或被任命者登记病人,随机选择病人和接收药物分配信息。随机之前,病人被基线%预测FEV分层1(≥40%≤65%和> 65%≤90%)与一个1:1(近似)配置使用一个随机排列的六块大小。
患者和研究者对治疗分配也不清楚,安慰剂和VI配方是没有区别的。
结果测量
主要疗效终点是改变槽FEV的基线1(定义为晚上pre-bronchodilator FEV的均值1值计量获得23和24小时后)至28天。
二次端点:改变加权平均24小时连续FEV的基线11天、28天的评分;每日早晚PEF "基线的平均超过28天;变化百分比基线的症状——/ rescue-free 24小时周期28天治疗期间;并在post-salbutamol FEV的区别1之间的24 h后1天、28天的剂量,筛查和给药后24 h之间1天,筛查和给药后24 h之间在28天。
患者的比例获得≥200毫升和从基线FEV增加≥12%1计算在0-24 h 1天、28天的评分。变化在0 - 4 h是一个“其他”的端点,而改变后4-24 h是一个事后分析。
安全性评价
安全评估通过监测不良事件(AEs)和AEs(节约),严重恶化哮喘急性加重、实验室参数,生命体征、12导心电图、钾和葡萄糖水平。
统计分析
功效分析都是预先确定的intent-to-treat人口。据估计,594名患者(99组)需要提供97%的电力(双边α= 0.05)检测200毫升剂量反应效应FEV的改善1每50μg VI,假设430毫升的标准差(葛兰素史克公司;数据文件)。
主要分析使用SAS软件(SAS研究所Inc .卡里,数控,美国)在步进式的方法。首先,在28天剂量反应测试。如果显著,成对测试的每一个剂量的VI与安慰剂进行了使用一个调整基线FEV ANCOVA模型1、国家合并、年龄、性别、基线% pred FEV1地层和治疗组,使用最后一个观察结转的方法。
串行FEV1分析了在第1和28天使用重复测量模型调整基线和治疗的因素。QTc间隔被Fridericia计算公式(QTcF)。附录中描述的其他统计分析S2的在线补充材料。
进一步的信息
进一步的方法论的细节可以在附件中找到S2的在线补充材料。
结果
研究人群
筛选的1140例患者,614年进行了随机和539年完成了研究(图1)。撤军的主要原因是缺乏功效(n = 33)和会议预定义的停药标准(n = 18)。
病人的人口和基线临床特点6所示治疗组表1。哮喘历史相近时间治疗组(≥10年在64 - 74%的患者),大多数(67%)患者特异反应性的历史。每分钱pre-bronchodilator FEV预测1(65 - 68%),绝对可逆性(518 - 563毫升),每分钱可逆性FEV (24 - 27%)1整个六组也类似。平均接触研究药物代谢途径天和平均总报告合规治疗高(99 - 107%)。在研究过程中,丙酸(32 - 44%)和布地奈德(33 - 48%)是最常使用的维护ICS治疗六个研究武器;在每个治疗组(平均±beclometasone-equivalent剂量sd)如下:安慰剂:814.4±537.5μg;VI 3μg: 698.3±405.53μg;VI 6.25μg: 747.6±467.68μg;VI 12.5μg: 736.3±473.29μg;VI 25μg: 736.4±411.78μg;μg VI 50μg: 709.8±517.24。
功效
基线的平均变化槽(23 - 24日h post-dose) FEV1在安慰剂组28天是147毫升。有显著VI和槽FEV的剂量之间的关系1响应(p = 0.037,不含安慰剂)。每个VI剂量的直接比较与安慰剂显示槽FEV显著改善112.5μg 25μg和50μg VI,但不是3μg和低剂量的6.25μg (表2;图2)。按方案人群结果符合那些在intent-to-treat人口(数据未显示)。
串行FEV11天、28天的数据(图3)显示在第一个测量时间点开始行动(15分钟)和持续响应时间24小时以上的观察,对所有剂量的VI。post-dose FEV峰值的比值1(在第一个4小时)与槽FEV128天大约是在第六组和安慰剂(1.04和1.06之间的比例不同,标准偏差变化在0.053和0.091之间)。从基线为24小时连续FEV加权平均数1(平均曲线下的面积减去基线)是统计上显著的剂量的VI与安慰剂在这两天1和28天(除6.25μg剂量1)。观察VI的剂量效应在这两天1和28日与最大的改进与25μg安慰剂看到(第一天和28天数据,分别为:193毫升和165毫升)和50μg(215毫升和172毫升)剂量(图3)。
分层的研究设计也允许患者根据基线肺功能(上层> 65%≤90%;较低的地层≥40% pred FEV≤65%1)。在上部地层绝对意味着可逆性范围从542.3毫升616.7毫升,从22.4%降至26.4%。相比之下,平均绝对可逆性整个治疗组略低(447.4毫升到542.8毫升)在较低的地层,而意味着每分钱可逆性略高(26.4 -31.1%)。在上部地层有小剂量的剂量反应的证据12.5μg或更高;似乎有一个合理的应对3μg剂量在6.25μg剂量并不明显。相反,在较低的地层(表2),有一些证据的剂量效应从没有影响3μg(-49毫升差异相对于安慰剂)与50μg增加139毫升剂量。
所有剂量的VI早晚PEF剂量依赖性的方式增加(图4)。早晚PEF平均28天治疗期间均明显大于安慰剂对所有剂量的VI (图4),最大的增长记录12.5μg 25μg 50μg VI,分别在清晨PEF (32.3 L·分钟−1,36.2 L·分钟−1,42.1 L·分钟−1)和晚上PEF (28.5 L·分钟−1,33.6 L·分钟−1,38.0 L·分钟−1;所有p < 0.001)。
六世无症状的比例增加24小时时间与安慰剂的8 - 22%剂量依赖性的方式;所有剂量的VI的效果显著,除了3μg (表3)。六世也剂量依赖性增加的百分比rescue-free 24小时时间与安慰剂11 - 28% (p < 0.05为所有剂量),最大的增加与25μg剂量(表3)。
类似的绝对FEV的改善1post-salbutamol在筛查和第一天观察治疗手臂和这种影响不是由28天减毒的治疗与任何剂量的VI (图5)。没有统计上显著的时间点或积极治疗和安慰剂之间的差异(p > 0.05;在线辅助表S1)。
患者的比例获得≥200毫升,增加从基线FEV≥12%1(0 - 4 h)与VI 1天、28天的评分增加剂量(在线补充图S1)。当测量0-24 h, > 50%的患者25μg 50μg第六组维护≥200毫升,改善FEV≥12%1对大多数时间点。
安全性和耐受性
AEs的发病率与VI没有剂量相关,治疗期间是类似于安慰剂(表4)。此外,在任何治疗组没有节约报告。没有死亡或住院治疗上被报道。咳嗽是由四个病人(两个3μg六世,一个12.5μg六世,一个25μg六世;所有被研究人员视为与治疗无关)。腊八与课堂有关的AEs的发生率低。6.25地震报道了两个病人(都收到μg第六;一个发生在第一天,一个在天6;一个事件可能被认为是治疗相关的)。心悸是可能为其它4名患者治疗相关的(一个安慰剂,两个3μg六世,一个6.25μg VI)。一个病人葡萄糖耐量(12.5μg六世; considered to be possibly treatment related) and one patient had increased blood glucose levels (50 μg VI; considered to be unrelated to treatment). No AEs of low potassium were reported. The incidence of asthma exacerbations was low and similar across treatment groups, with the greatest proportions reported for placebo (4%) and 3 μg VI (7%) compared with 0–3% in the other treatment groups.
没有趋势观察血液学、临床化学、尿液值,或随着时间的推移,生命体征为任何剂量的VI,包括葡萄糖和钾差异,和QTcF差异(在线补充材料,附录S3)。没有证据表明加权平均数统计上的显著差异的脉搏率的变化与安慰剂0 - 4 h后剂量对于任何组织在任何时间点(平均区别安慰剂每分钟-1.8 + 1.8次(bpm)),除了50μg第六组28天(+ 2.2 bpm;p = 0.047;低于预定义的临床相关的问题定义为6 bpm)。
讨论
吸入VI,这份报告提出了临床数据管理每天一次在晚上接受维护ICS治疗哮喘病人。VI剂量依赖性槽FEV的改善1(主要终点),显示持续时间至少24小时的作用剂量μg≥12.5。显著的改善也观察槽FEV的端点1分析了基线FEV1FEV加权平均数(0-24 h)1,早上和晚上PEF和无症状和rescue-free 24小时时间。所有剂量的VI是耐受性良好。
本研究中使用的各种剂量允许VI的剂量反应的状况进行评估。早期试验的剂量选择基于未发表的数据,它是预测3μg剂量将没有或很少影响,50μg剂量可能引起最大可实现bronchodilation。事实上,一个重要的剂量影响肺功能可以记录。这是进一步支持的结果表明3μg剂量的VI导致没有显著的影响,造成中间12.5μg剂量效果,支气管扩张剂反应和25μg 50μg VI更可观。然而,这两个更高的剂量VI造成类似的改善肺功能,表明最大响应VI达成了人口在这项研究中,代表FEV的剂量反应曲线高原1。总的来说,更明显的效果观察与25μg VI与12.5μg,例如在早上和晚上PEF的终端,以及无症状和rescue-free 24小时时间。剂量反应也评估了两层;然而,在解释研究结果时还是应该谨慎的个人的地层为研究没有动力检测治疗差异在每个层。明显是应对个人剂量在每一层的重叠。没有迹象表明不同剂量的上部或下部地层的最优。
VI的保持显著影响槽FEV的主要终点1,24小时前剂量后,证实了一个24小时期间VI对哮喘患者肺功能的影响与此同时接受治疗与维护ICS。串行FEV1配置文件还提供24小时持续时间的证据VI 12.5μg剂量或更高,从高峰到低谷的抵消效应是平行的安慰剂治疗。这次课程表明长期bronchodilatory VI施加影响,因此,可以包括在每日一治疗方案结合哮喘的ICS。然而,还需要进一步的研究以确定的时间bronchodilation相比之下用VI的老腊八氟替卡松加沙美特罗和formoterol22- - - - - -24]。
FEV显著增加1在第一个时间点观察测量(吸入后15分钟)和最大影响是记录在3 - 4 h 1天,并在1 - 2 h 28天。此外,显然持续立即bronchodilation吸入短效β2受体激动剂在常规治疗与VI进一步反对宽容的直接bronchodilationβ2受体激动剂作为救援药物,如post-salbutamol FEV1价值观相似的筛查和28天VI治疗组之间,尽管pre-bronchodilator FEV的增加1早在第一天观察用VI疗法。目前的研究没有设计直接评估行动的详细发病VI或公差β的水平的临床效果2受体。然而,总体结果认为,宽容的支气管扩张剂反应短效β2受体激动剂不明显在这个大哮喘研究中,患者与此同时处理ICS。
所有剂量的VI耐受性良好,无论治疗组,没有节约的报道和AEs与β的吸入剂量的VI。2受体激动剂通常是与可预测的影响如地震、低钾血症,增加心率和增加QTcF间隔,在这项研究中观察到一个小程度上用VI。最小,而不是临床相关,影响观察脉搏率(增加2 bpm)剂量最高的VI(50μg),这也将会与其他吸入β2受体激动剂在这样一个高剂量。我们的数据支持的总体结论剂量VI 50μg副作用有限。显然,VI等罕见的事件的影响与哮喘有关的恶化或死亡25,26)不能在这种性质的研究来解决,因此必须在未来的长期监测试验。
在选择最佳剂量的治疗,其目的是实现最大功效最低的剂量,避免副作用,并保持尽可能高的治疗比例。以前发展的腊八粥,增加剂量的氟替卡松加沙美特罗(100年50μgμg和200μg)导致剂量对肺功能的影响,但最高剂量产生显著影响血压,心率和震颤(27),使这两个低剂量更适合进一步的临床开发。与formoterol研究,尽管6μg 12μg, 24μg显示增量FEV剂量相关功效1(28),最低的剂量,这是有效且没有副作用,再次被选为进一步发展,达到尽可能高的治疗比例。这些效果数据,加上缺乏剂量AEs在这项研究中,表明12.5μg 25μg可能合适的剂量和/或进一步发展的固定剂量联合治疗成人哮喘患者。
本研究是确定槽FEV VI的剂量效应1,足够大的频率来确定认可的副作用。FEV的安慰剂效应1是实质性的,经常会出现在大型并行集团研究哮喘。明显的安慰剂效应的原因尚不清楚,但可能与槽FEV的时机1肺功能测量,晚上往往是由于更高的昼夜变化观察哮喘患者(22,29日,30.]。另一个可能影响病人的“审判效应”在安慰剂组坚持他们的维护增加ICS治疗,从而达到比预期更大的肺功能。不幸的是,因为没有数据被收集在坚持维持治疗,这只能是假设。重要的是,VI明显量效关系可以记录,尽管这种安慰剂反应。
总之,每日一次常规治疗VI是耐受性良好,导致长时间的bronchodilation至少24小时μg和更大剂量的12.5,有利的治疗比12.5剂量的μg 25μg,受益最大的25个μg剂量。这些发现的病人接受维护ICS治疗建议VI可以开发,每日一腊八结合每日一ICS治疗哮喘。这样每日一次联合疗法有可能改善坚持治疗的病人采取长期吸入治疗。
确认
列出所有作者满足作者的标准而设定的国际医学期刊编辑委员会。188bet手机版188bet手机版我们感谢所有的患者参与了这项研究,所有的调查人员在88年的中心,和美国Baggen(泽斯特葛兰素史克、荷兰),辅助管理的研究,帮助解决数据查询。编辑支持发展纲要草案的形式与作者协商,开发一个手稿初稿与作者协商,编辑建议本文的草稿版本,装配表和数据,整理作者评论,周全,检查,引用,和图形服务是由d·卡特勒提供Gardiner-Caldwell通信、马格斯菲特、英国和由葛兰素史克公司资助。彩色打印指控是由葛兰素史克公司支付。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这项研究是由葛兰素史克(研究B2C109575数量)。
临床试验
这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT00600171。
感兴趣的语句
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- 收到了2011年7月15日。
- 接受2012年1月8日。
- ©2012人队