摘要
我们检查了慢性支气管炎急性发作(AECBs)患者痰液颜色与潜在致病菌的存在之间的相关性。
数据来自6个多中心研究,比较莫西沙星与其他抗微生物药物在AECB患者中的应用。抗菌治疗前采集痰液,进行细菌培养和革兰氏染色鉴定。用logistic回归确定痰液颜色与细菌的关系。
在4089份痰液样本中,有4003份报告有颜色;培养阳性1898例(46.4%)。绿色或黄色的痰样本最有可能产生细菌(分别为58.9%和45.5%),相比之下,透明和铁锈色的痰样本中有18%和39%的潜在致病微生物呈阳性。预测培养阳性的因素是痰颜色(最强的预测因素)、痰脓性、呼吸困难加重、男性和无发热。绿色或黄色与白色痰颜色对细菌存在的敏感性为94.7%,特异性为15%。
在AECB患者中,痰液颜色,特别是绿色和黄色,比痰液化脓和呼吸困难增加更能预测潜在的致病菌。然而,它并不一定预测所有AECB患者都需要抗生素治疗。
在初级保健临床实践中,每天面临的最困难的决定之一是是否为慢性支气管疾病加重的患者开抗菌药物(即。慢性支气管炎、支气管扩张或慢性阻塞性肺病(COPD)。这些决定都是基于临床证据的经验之谈。在社区中过度使用抗微生物药物显然与细菌耐药性风险的增加有关[1].可以在护理点实施诊断工具,以确定哪些患者可以在不使用抗微生物药物的情况下得到安全治疗,这可能会减少不适当处方的发生。
一个nthonisen等。[2]报道称,如果给患者开抗菌药物,出现至少两种增加的呼吸困难、痰产生和痰脓性的患者更有可能康复与只有其中一种症状的人然而,他们的研究包括了严重和非常严重的COPD患者,这些标准从未在非阻塞性慢性支气管炎患者中得到验证。最近,Stockleyet al。[3.]观察到,与粘液痰相比,化脓性痰与急性加重期细菌的存在显著相关。在急性加重期间痰液颜色变深是临床可检测到的,并与增加的中性粒细胞招募相一致,表明有新的或显著的细菌刺激。痰液颜色变暗代表髓过氧化物酶的存在,髓过氧化物酶是来自中性粒细胞azurophil颗粒的绿色酶[3.].
为了进一步证明痰液颜色较深表明慢性支气管炎急性发作期(AECBs)存在细菌,我们收集了莫西沙星治疗慢性支气管炎急性发作期的随机临床试验数据。它们被用于汇总分析,以确定AECB患者痰液颜色与潜在致病性微生物(PPM)的存在之间的相关性。所有的研究都有相似的纳入和排除标准,并使用相同的问卷记录痰的颜色和方面。由于以往将痰液颜色作为诊断标记的研究均为单中心研究[3.- - - - - -5],这些来自欧洲和北美许多不同中心的数据可能为痰颜色的有用性提供新的见解,以帮助不同严重程度的AECB患者在临床实践中做出治疗决定。
方法
研究设计
基线数据来自6个采用类似方法比较莫西沙星和其他抗微生物药物治疗AECB患者的临床试验(表1),以确定感染与痰液颜色的关系[6- - - - - -10].所有临床试验都是在欧洲和北美进行的前瞻性、随机、对照、多中心研究。
病人
年龄为>、年龄为18岁、临床症状为急性加重的慢性支气管炎患者均可参加研究。纳入标准包括I型Anthonisen加重(所有研究)或II型Anthonisen加重(一项研究)。I型急性加重的定义为出现呼吸困难、痰液产生和痰脓性增加[2].II型Anthonisen加重的诊断需要存在以下两种症状。慢性支气管炎定义为连续2年以上,连续至少3个月,大部分时间每天都有痰产生[11].所有研究纳入时均对发热进行评估。排除标准为明显的肾或肝损害;需要肠外抗菌治疗或机械通气支持的严重呼吸道感染;肺炎诊断;未解决的胸部恶性肿瘤;肺结核;囊性纤维化;支气管扩张;有严重心力衰竭病史; pregnancy or lactation; radiological evidence of bronchopulmonary infiltrates or the requirement for concomitant systemic antimicrobial therapy with agents not specified in the study protocols; allergy to fluoroquinolones, carboxyquinolone derivatives or comparator antimicrobials; a prolonged QTc interval or receipt of medication to increase the QTc interval; tendinopathy related to fluoroquinolones; any illness likely to lead to death within 6 months; receipt of systemic antimicrobial therapy for >24 h within 7 days of enrolment; or the receipt of any investigational drug within 30 days of enrolment.
所有研究均按照《赫尔辛基宣言》进行,并获得了当地伦理委员会和监管机构的适当批准。每位患者在研究开始前都提供了书面的知情同意书。所有研究均获得患者个人资料。
微生物评估
在每项研究中,在开始抗菌治疗前收集痰液(基线)。所有地点和调查人员使用相同的问卷记录痰液方面,包括痰液颜色。所有足够质量的样品在每个研究者的当地实验室进行培养和革兰氏染色分析。经革兰氏染色鉴定,每低倍视野中鳞状细胞<10个,每低倍视野中多形核白细胞< 25个的样本被纳入。项目项目管理的存在(流感嗜血杆菌,嗜血杆菌56,金黄色葡萄球菌,链球菌引起的肺炎,肺炎克雷伯菌,铜绿假单胞菌,莫拉克斯氏菌属复活和其他嗜血杆菌Spp .)由培养确定。
统计分析
所有与AECB影响和治疗相关的参数均采用描述性统计分析。为了确定使用绿色或黄色痰颜色作为PPM存在的诊断试验的效用,计算了六个临床试验中的每一个的以下诊断试验统计数据,包括95%置信区间:敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比和阴性似然比。使用双变量方法计算敏感性和特异性的汇总估计[12].根据Cochrane协作网的建议[13],没有计算阳性和阴性预测值的汇总估计值,因为这些估计值取决于六个试验中略有不同的潜在患病率。此外,没有按照Z的建议计算正似然比和负似然比的汇总估计winderman和Bossuyt[14].
使用逻辑回归模型来检验痰液颜色是否在统计学上显著预测微生物的存在。首先,使用以下潜在解释变量进行逐步逻辑回归:性别,年龄(<65岁)与≥65岁)、长期使用吸入性支气管扩张剂和/或皮质类固醇、地理区域、研究、痰质方面(化脓性、粘液化脓性或粘液样)、既往加重次数、呼吸困难增加、治疗前c反应蛋白(CRP)水平和白细胞计数、有无发热和研究前加重持续时间。在这个逐步的过程中,每个变量都被添加到现有的模型中,一次一个。如果新变量的p值<0.05(意味着即使考虑模型中已经存在的其他变量,它也可能是微生物存在的重要预测因子),则将其添加到模型中。如果添加了一个新变量,整个模型将再次运行;如果新模型中的任何变量的p值为>0.05,则将其从模型中删除。对于每个潜在变量都遵循这一步。一旦逐步过程完成,最终的模型只运行由逐步过程确定的变量。为最终模型中的每个变量提供了比值比的p值、点估计值和95%置信区间。逻辑回归模型的主要目的是显示痰颜色是PPM存在的重要预测因素,即使在模型中调整了其他重要预测变量。拟合具有随机研究效应的模型作为敏感性分析,以确认具有固定研究效应的模型的结果。
结果
病人的特点
共有4089名患者提供了痰样本。患者主要为男性(55.0%)、白人(78.6%)及年龄介乎45岁(74.8%)(表2).总体而言,44.5%的患者在前一年经历了三次或三次以上的病情加重。虽然总体人群和阳性或阴性培养的患者的特征大致相似,但一个显著的差异是,阳性培养的患者比阴性培养的患者更有可能是过去或现在的吸烟者(85.8%)与分别为75.4%;p < 0.001)。
痰特征和微生物学
在4089份痰液样本中,4003份(97.9%)报告了一种颜色,1898份(46.4%)在基线时培养阳性。黄痰(56.7%)、绿痰(29.8%)居多;另有466名患者的痰呈白色(8.6%)或铁锈色(2.8%)(表3).培养后,从1898个样本中发现了2331个ppm。
感染微生物最可能从绿色或黄色痰中分离出来,分别有58.9%和45.5%的样本细菌学呈阳性(图1).透明或白色痰的患者出现PPM的可能性最小(18.4%)。
流感嗜血杆菌是所有颜色的痰中最常分离的生物(表3).绿色或黄色是最常见的痰色,其次是铁锈色或白色。分离出的所有PPMs物种的颜色模式相似;因此,没有特定的颜色可以与特定的微生物相关联(图2).
痰呈绿色或黄色与白痰对PPM存在的敏感性在91.1%至96.8%之间,汇总估计为94.7%,特异性在4.7%至24.4%之间,汇总估计为15.0%。各试验的阳性预测值在41.6% ~ 56.6%之间变化,阴性预测值在65.2% ~ 87.9%之间变化。所有试验的阳性似然比均为>1,阴性似然比均<1 (表4).
讨论
目前的研究表明,在AECB期间,与痰样、呼吸困难或发烧相比,痰颜色是痰中PPM存在的最佳标记。从I型或II型加重患者的样本中分离出46.4%的PPM,其中近60%的培养阳性样本来自绿痰,仅18.4%来自白痰。与其他研究一致[15),流感嗜血杆菌是我们的大系列中最常分离的PPM,我们发现痰样本中存在的不同PPM没有特定的颜色模式。
Anthonisen标准(即。呼吸困难增加、痰产生和痰脓性)被认为是细菌感染最可靠的预测因素,是病情加重的原因,需要抗菌治疗,>20年[2].然而,这些标准被描述为COPD,所有患者都有1秒的用力呼气量(FEV)1) <80%预测;事实上,平均FEV1在Anthonisenet al。[2],代表重度至极重度COPD人群。这些标准从未在单纯非阻塞性慢性支气管炎中得到验证。此外,我们在预测细菌参与慢性支气管疾病恶化的能力方面最相关的进展是观察到并非所有三个标准都具有相同的预测价值。年代tockley等。[3.],借助颜色表,证明了在恶化过程中痰颜色的变化是细菌存在的敏感和特定的标记,也可以预测支气管分泌物中的高细菌负荷。这些发现也得到了其他研究小组的证实。4,5]并且已经使用更具体和更敏感的采样方法进行了验证,例如在住院患者中使用受保护的标本刷技术。该方法已证明,患者描述的痰脓性改变对急性发作期间PPM存在的敏感性为89.5%,特异性为76.2% [16].
我们的结果与先前的观察结果一致,证明了较深的痰颜色与较高的PPM分离频率之间的关系。通过纳入来自欧洲和北美许多中心的大量患者样本,我们扩大了观察总数,不仅包括COPD患者,还包括非阻塞性慢性支气管炎患者。结果表明,痰液的黄色,特别是绿色,是慢性支气管疾病包括急性咳嗽光谱中PPM存在的一个很好的标记[17],稳定COPD [18]及支气管扩张[19].
本研究的一个局限性是,与以前的研究不同[3.- - - - - -5],并没有使用标准化的彩色图表。然而,在这个大型跨国样本中,结果的一致性表明,痰的颜色很容易被医生,甚至是患者识别。在S奥立等。[16]时,研究人员没有看到痰样本;它们的颜色完全由患者自己描述,并为存在PPMs提供了良好的诊断准确性。
还收集了有关痰脓性的信息。脓性与颜色密切相关,但更为主观。在前瞻性研究中,粘液样痰通常被描述为无色至白色,化脓性痰则为淡黄色至墨绿色[20.].我们发现脓性与痰中PPM的存在之间存在着显著和一致的关系,尽管它的预测价值低于样本的颜色。
本研究的第二个局限性是仅纳入I型和II型急性加重患者,因为该人群包括AECBs抗菌试验的候选人群。我们能够证明痰颜色和PPM的存在之间的关系,只研究了高概率的细菌加重患者。有可能将研究范围扩大到III型急性加重患者,即使基础疾病的严重程度相同[21],将显示痰颜色与细菌感染之间更强的关系。这反映在我们的研究中观察到的低特异性(15%)。这可能是由于我们的样本中白色痰的患者数量非常少,因为只有一项试验纳入了II型加重患者(即。可能有白色痰的患者)。我们的结果与D观察到的结果更相似aniels等。[22],他们报告报告的痰液颜色的敏感性和特异性分别为70%和39%,但与我们的研究相反,多达三分之一的患者有粘液样痰。我们的研究结果的一个重要意义是,白痰是痰培养阴性的一个很好的预测指标,它可能有助于防止那些不太可能受益的患者使用抗生素。
在我们所选择的符合临床试验纳入标准的患者群体中所获得的结果可能不能外推到初级护理中更异质性的慢性支气管炎患者群体中。然而,我们的结果与在通常临床实践中对患者进行的其他研究一致,但严重程度不同[3.- - - - - -5,16,18].
没有收集到关于病毒感染的信息。在高达45%的严重慢性阻塞性肺病加重中可分离出病毒,单独或与细菌一起[23].慢性阻塞性肺病的病毒加重可能伴有发热[24].在我们的患者中,发烧的存在始终与较低的细菌隔离概率显著相关,再次表明发热加剧更有可能与病毒有关。在另一项研究中,与无发热的急性加重相比,慢性阻塞性肺病发热加重与脓性痰无显著相关性[25].
血浆CRP水平不能预测痰中PPM的存在。以前的一项研究表明,在初级保健中对下呼吸道感染进行CRP的即时检测可显著减少抗菌药物的处方,而不影响患者的康复[26].然而,这些患者病情轻微,平均年龄为50岁,只有7%的患者被诊断为COPD。在病情较严重的个体中,Gompertz等。[20.]和Stockley等。[3.]报告化脓性患者的CRP浓度明显高于类粘液加重患者;本研究中痰培养阳性的患者CRP浓度也较高(尽管没有显著升高)。也许纳入III型急性加重患者会使这种差异更加明显。在多变量分析中,CRP不能预测痰中PPM的存在;在一项系统综述中,CRP检测始终不够敏感,无法排除胸部x线片上的浸润和下呼吸道感染的细菌病因[27].在生物标志物领域,降钙素原水平的测量有望作为一种识别需要抗菌治疗的COPD加重患者的手段[28].
我们研究的第四个局限性是使用痰培养作为细菌参与急性加重病因的标记。众所周知,痰培养阴性并不能排除细菌感染的可能[29].事实上,在更严重的住院患者中使用侵入性技术的研究,如受保护的标本刷法,已证明彩色痰患者中细菌的患病率很高[16],这比阳性培养物的比例更可靠。更重要的是,这些研究证明了使用粘液痰排除细菌感染的准确性很高[3.,16].显然,在常规临床实践中使用侵入性诊断技术是不可行的,痰采样在社区下呼吸道感染的诊断方法中仍是不可替代的。然而,应该注意的是,痰中PPM的存在并不能证实其作为加重原因的作用,也不一定意味着抗生素治疗将有助于缓解加重。
脚注
支持声明
这项研究由拜耳先灵制药公司资助。由拜耳施林制药(Bayer Shering Pharma)资助的海菲尔德传播咨询公司(Highfield Communication Consultancy)在本手稿的准备过程中提供了编辑协助。
权益声明书
所有作者和研究本身的兴趣声明可以在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年3月8日。
- 接受2011年10月3日。
- ©2012人队