文摘
2、每天一次(q.d。可用)吸入支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD):β2受体激动剂indacaterol和抗胆碱能tiotropium。这个盲法研究相比这两个代理的功效和评估他们的安全性和耐受性。
严重慢性阻塞性肺病患者随机治疗μg indacaterol 150q.d。(n = 797)或tiotropium 18μgq.d。12周(n = 801)。
12周后,两种治疗方法有类似的总体影响“槽”(24 h post-dose)在1 s用力呼气量。Indacaterol-treated患者能改善过渡呼吸困难指数(TDI)总分2.01(最小二乘方法与1.43;p < 0.001)和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分37.1(最小二乘方法与39.2;p < 0.001;生的意思是改变从基线-5.1与-3.0),更有可能在这些端点(indacaterol实现临床相关的改进与tiotropium优势比的SGRQ 1.49 TDI和1.43,p < 0.001)。不良事件记录的39.7%和37.2%的患者indacaterol tiotropium治疗组,分别。最常见的不良事件是COPD恶化、咳嗽、鼻咽炎。
支气管扩张剂证明肺活量的功效。两治疗耐受良好具有类似不良事件概要文件。与tiotropium相比,indacaterol提供明显能改善临床结果。
支气管扩张剂的核心症状管理的慢性阻塞性肺病(COPD)患者(1]。短效支气管扩张剂时根据需要可用于急性症状缓解,吸入长效支气管扩张剂被推荐为一线维持治疗对中度或更严重的慢性阻塞性肺病患者长期的基础上改进,可以实现在临床结果如呼吸困难、健康状况和急性加重(1]。2、每天一次(q.d。)现在可以使用吸入支气管扩张剂:抗胆碱能tiotropium,最近,indacaterol,长效β(24小时)2受体激动剂。Indacaterol批准使用在许多国家,包括欧洲联盟,在150年和300年μg剂量q.d。
两个临床研究比较indacaterol tiotropium迄今已报告。在26周的研究中,作者et al。(2]表明indacaterol至少作为支气管扩张剂有效tiotropium和同样或更有效的症状和健康状况端点。Tiotropium治疗没有失明的研究(2]。短期蒙蔽比较indacaterol tiotropium支持Donohue)的结果et al。(2]类似支气管扩张剂的功效[3]。这两项研究是安慰剂对照。我们的研究是第一个盲法研究设计的主要终点比较indacaterol tiotropium;目的是证明indacaterol相似,和潜在的优越,功效剖面与tiotropium超过12周的治疗。安全性和耐受性也被评估。
方法
病人
研究男性和女性成年人≥40岁的年龄,是严重慢性阻塞性肺病的诊断(post-bronchodilator(舒喘灵400μg)在1 s (FEV用力呼气量1)< 80%,≥30%的预测,FEV1/用力肺活量(FVC) < 70%) (4),≥10 pack-yrs的吸烟史。史的患者哮喘,慢性阻塞性肺病或最近恶化或呼吸道感染,并不包括在内。病人给他们书面知情同意之前,任何研究过程。
研究设计
这是一个为期12周,多中心、随机、盲,double-dummy研究与这些相应平行的组织。机构审查委员会批准的协议或伦理委员会在每个参与的中心(呼吸道门诊诊所,医生的办公室和临床研究中心)。
研究药物
治疗2周后试车,患者随机μg indacaterol 150q.d.通过单剂干粉吸入器(Onbrez®Breezhaler®;诺华公司,瑞士巴塞尔)或tiotropium 18μgq.d.通过其专有的单剂干粉吸入器(Spiriva®HandiHaler®;勃林格殷格翰集团、殷格翰集团、德国)。病人接受indacaterol也服用安慰剂通过接受tiotropium tiotropium吸入器使用,患者服用安慰剂通过用于indacaterol吸入器。致盲是通过指定研究药物分发由第三方不参与其他方面的研究。
病人也有短效β2受体激动剂(舒喘灵)作为缓解症状。除了研究治疗,没有其他支气管扩张剂的使用是允许的。长效支气管扩张剂试车前停止了一个适当的冲刷:7天tiotropium或茶碱和氟替卡松加沙美特罗或formoterol 2天。患者之前接受吸入激素(ICS)单药治疗持续治疗不变;任何病人固定剂量ICS和β2受体激动剂结合切换到集成电路组件在一个等效剂量和疗程。
目标、评估和结果的措施
的主要目标是展示non-inferiority indacaterol tiotropium的影响FEV“槽”1(平均23 h 10分钟和23小时45分钟post-dose测量)后12周的治疗。对于每一个评估,三个可接受的演习进行,FEV的最高价值1和FVC被记录了下来。肺量测定法是根据公认的标准执行5),用相同的人员和设备为每个患者在研究过程中尽可能。所有的网站都提供相同的制造和模型的肺活量计(肺机能图6800;肺机能图女佣大叶榕、英国),和所有人进行肺量测定法测试被证明在设备使用前的使用。此外,所有集中综述了肺量测定法评估,确保演习符合标准的可接受性和可重复性。
如果non-inferiority槽FEV1所示,比较也要测试的优越性indacaterol tiotropium。二级终端如下。FEV1在其他时间点和FVC测量。呼吸困难被过渡评估呼吸困难指数(TDI)总分在第12周(≥1点是一个临床相关的改变从基线)(6,7]。健康状况评估了圣乔治呼吸问卷(SGRQ)得分后12周(≥4单元是一个临床相关的改变从基线)(8- - - - - -10]。使用需(“救援”)舒喘灵在12周每天记录病人在电子日记。日记也被用来记录的百分比天无症状慢性阻塞性肺病,晚上没有醒来,天的正常活动。
安全性和耐受性不良事件进行评估,为生命体征的发生率显著值,Fridericia校正QT间隔的时间间隔(高职院校学前教育专业)测量从ecg,降低血清钾水平(< 3.0更易·L−1)和血糖升高(> 9.99更易·L−1)在任何时间测量post-baseline(血液样本被pre-dose心电图和生命体征测量后30分钟post-dose 4和12周)。
随机和盲
病人被随机1:1比例,由吸烟和分层状态(电流/烟民)。使用吸入器的顺序是随机的。分配的研究治疗对患者由第三方医生没有参与这项研究。患者,盲目的治疗任务,在每个访问自行治疗。执行评估和数据分析师调查,研究人员也不清楚,没有观察到实际的治疗患者在诊所访问。
统计方法
三个患者群体定义进行分析。1)完整的分析(意向处理)人口由随机病人至少一个剂量的药物研究和分析根据分配的治疗组。2)按方案全面分析人口的人口包括病人谁没有重大协议偏差和分析根据接受治疗。3)安全人口由病人至少一个剂量的研究进行分析根据治疗的药物和接受。
的主要变量进行了分析使用混合模式ANCOVA与治疗,吸烟状况和国家固定效应,中心嵌套在国家作为随机效应,FEV基线1,FEV1可逆性组件(在筛查评估)和ICS使用不。缺失值估算了弘扬最后的观察。数据提出了最小二乘均值(LSM)与标准错误组平均值和95%可信区间(CI)治疗的区别。Non-inferiority indacaterol tiotropium是证明如果FEV均值的95%置信区间1indacaterol - tiotropium差完全是向右按方案(高于)-55毫升的人口。如果non-inferiority决心,优势可以在完整的演示分析人口如果(在全面分析人口)假定值< 0.05(双边)和95%可信区间是完全的右边0毫升。在预先的分析中,主要的变量也比较子组的患者分类根据其基线年龄、性别、吸烟史、慢性阻塞性肺病严重,ICS使用和舒喘灵FEV1可逆性。
辅助变量进行分析使用混合模型类似于用于主要终点,虽然全分析集,用适当的基线测量不,没有调整的多重性。值缺失的TDI和SGRQ总分被弘扬过去观测估算。病人的比例达到临床上重要的改进TDI总得分和SGRQ总分数使用逻辑回归模型分析与治疗方面,吸烟状况和国家固定效应,中心嵌套在国家作为随机效应,FEV1可逆性,ICS使用和基线呼吸困难指数或SGRQ分数不。结果给出了预计调整后的优势比独联体和双边假设机率为95%。结果也总结调整(生)意味着从基线。探索变量的数据日志记录(百分比几天无症状慢性阻塞性肺病,晚上没有醒来,天的一般活动)是总结和统计分析。
以前的研究结果提供了一个假定的治疗差异(indacaterol-tiotropium)的槽FEV 40毫升1在第12周2),225毫升的标准差(2,11,12]。样本容量的666名可治疗组需要检测这种差异在5%的显著水平(双边)与90%的力量。这对检测样本容量提供了> 99%电力non-inferiority在2.5%的显著性水平(单边),假设non-inferiority保证金55毫升(这是一半的CI与出版相关治疗tiotropium和安慰剂)的区别(13]。一个假定的退学率为15%的最小样本量1568例。
结果
性格的病人所示表1中,基线人口统计学和其他特征表2。大多数病人(95%)是白种人。大多数患者有中度或严重的慢性阻塞性肺病(62%)(37%)。所有计算确定严重的慢性阻塞性肺病患者在筛选进行了研究中心。数据库锁后,慢性阻塞性肺病严重使用标准化的统计计算推导。这导致一个病人(tiotropium组)被重新归为轻度慢性阻塞性肺病,13有非常严重的慢性阻塞性肺病(5 indacaterol组和八个tiotropium组),和两个有post-bronchodilator FEV1/ FVC比率≥70% (indacaterol组)。
肺量测定法
槽FEV1在第12周1.44 L和1.43 L indacaterol和tiotropium,分别。圆形的CIs治疗差异(0毫升;95%置信区间20 - 20毫升)按方案人群non-inferiority符合预定义的标准(p < 0.001)。后续标准槽FEV的优势1在第12周没有见过。相应的原始意思是改变槽FEV的基线1是130毫升(11.1%)和120毫升(10.6%)和indacaterol tiotropium,分别。
槽FEV1在第12周病人intent-to-treat人口的子组,根据基线分析年龄、性别、吸烟史、慢性阻塞性肺病严重,ICS使用和舒喘灵可逆性,所示表3。
正式计算槽FVC不是。然而,对于FVC值23 h 10分钟和23小时45分钟post-dose在第12周(两个跨度为用于确定槽FEV1治疗),没有区别,2.83和2.84 L的值23小时10分钟indacaterol和tiotropium分别2.89和2.90 L 23小时45分钟post-dose,分别。
在5分钟后第一剂量1天,FEV1LSM 70毫升(95% CI 60 - 80)与indacaterol高于tiotropium (p < 0.001)。治疗差异是有统计学差异的30分钟(LSM 30毫升,CI - 40 95%, p < 0.001)和1 h (LSM 20毫升,95% CI 0 30, post-dose p < 0.01)。FVC遵循类似的模式及与indacaterol显著高于与tiotropium post-dose跨度为5分钟(LSM 120毫升,95%可信区间100 - 140,p < 0.001), 30分钟(LSM 40毫升,20 - 70,p < 0.001),和1 h和2 h (LSM 30毫升,60,p < 0.05)。调整处理间差异在5分钟post-dose FEV在第12周(10毫升120毫升,FVC)没有统计学意义,因为眼前的支气管扩张剂效应发生在前一剂量的治疗仍提供有效bronchodilation,插图的原始意思是改变从基线数据图1。
临床结果:症状、健康状况和日记卡数据
TDI在第12周的总分数显示更大的减少呼吸困难与indacaterol tiotropium (LSM±se分别为2.01±0.178,1.43±0.178点;治疗差异p < 0.001 - 0.58)。同样,病人服用indacaterol明显更有可能(或1.49,p < 0.001),实现临床相关改善呼吸困难(图2)。
SGRQ总分在第12周的展示更好的健康状况比tiotropium (LSM±indacaterolse分别为37.1±0.56,39.2±0.55个单位;待遇差-2.1,p < 0.001)。生的意思是±sd从基线变化(改进)分别为-5.1±12.06,-3.0±11.64 indacaterol和tiotropium,分别。分析患者临床相关的比例改善SGRQ总分(≥4单位)显示,这是统计上明显更可能实现与indacaterol tiotropium(或1.43;p < 0.001) (图2)。
Indacaterol-treated病人减少日常,日间和夜间使用救援舒喘灵比接收tiotropium (p < 0.001),有较高比例的天没有任何救援使用(p = 0.004) (表4)。日记数据显示,在12周的研究中,indacaterol和tiotropium-treated患者基线的增加2.0和1.9,分别在天没有白天的慢性阻塞性肺病症状的比例,比例的7.5和4.6晚上没有醒来,和6.2和3.1天的比例能够进行正常活动。
安全
不良事件报告相似比例的病人在两个治疗组(表5),最常见的事件通常反映出典型的慢性阻塞性肺病的疾病特征。COPD恶化的发病率是10.7%与tiotropium indacaterol和8.3%;大多数情况下是轻度或中度严重程度与治疗(92%与indacaterol(78 85)和89% (59 66)tiotropium)。
严重不良事件发生在2.8%的indacaterol-treated患者和3.8%的tiotropium治疗组。系统器官类最常见的影响是“呼吸、胸和纵膈腔”,在1.0和1.3%的报道indacaterol和tiotropium组,分别(这些事件大多是慢性阻塞性肺病恶化,包括急性加重)。唯一影响其他系统器官类≥1.0%的病人在两组“感染和感染”(一般呼吸道感染),报道在0.9%和1.0%的indacaterol tiotropium治疗组,分别。
两个病人死在研究过程中,在tiotropium治疗组。一个62岁的男性患者,既往有高血压病史由于心律失常死于心脏骤停。另一个,一个65岁的男性,死于感染性休克由于双边院内肺炎。无论是死亡被怀疑与治疗有关。
几乎没有区别为生命体征,治疗组血浆钾和血糖、间隔和高职院校学前教育专业。一些病人在两组有显著的值(表6)。
讨论
本研究表明类似indacaterol和tiotropium槽FEV的效果1治疗12周后,统计检验建立non-inferiority indacaterol与tiotropium相比。Indacaterol支气管扩张剂效应明显大于tiotropium在给药后的第一个小时。统计上显著indacaterol观察更好的结果与tiotropium呼吸困难的临床结果,使用需舒喘灵和健康状况。
差异的大小检测,统计上显著的变化取决于大小的研究。因此有必要作一个判断的临床相关性差异治疗的临床结果评估。这个判断必须必然是主观的,因为报道最小临床重要差异(MCID)和临床相关的变化差异的基础上派生而来与从基线安慰剂或更改,而不是两个活动之间的差异治疗(7,9,10]。
呼吸困难和健康状况是最重要的和健壮的临床结果在慢性阻塞性肺病的临床研究[14]。呼吸困难是最致残症状为慢性阻塞性肺病患者(15]。TDI是一种广泛使用的、多维的仪器测量呼吸困难有关日常生活的活动,随着时间的推移和反映了呼吸困难的变化和/或在对治疗的反应16]。TDI总得分记录在这项研究表明临床相关的改进从基线呼吸困难与治疗,但indacaterol的附加效果(0.58的差异在一个建立支气管扩张剂)代表了一定程度的缓解呼吸困难在活动期间可能受益COPD患者的日常生活。此外,患者indacaterol经历的可能性增加了49%与接收tiotropium临床相关的改进。
SGRQ评估健康状况随时间的变化在慢性阻塞性肺病患者。这个测量的接受MCID减少总分4单位从基线10),2.4 - -5.6的公差范围(14]。均值变化indacaterol超过MCID在这项研究从基线变化(-5.1)。从基线tiotropium结果(-3.0)类似于先前的报道在较长时间(-3.3 6个月(17)和-2.3 - -3.3个单位/ 4岁(18]),较小的研究报道,尽管其他基线的变化4单位在6个月(19]。> 2单位的额外的改进与indacaterol治疗后出现在本研究已接近2.4 Cazzola报道的容差范围限制et al。(14],可能代表了患者的健康状况明显不同。与tiotropium相比,indacaterol-treated患者有43%的可能性更大实现临床相关的健康状况的改善。
COPD患者通常有短效支气管扩张剂快发作(如。舒喘灵)用来缓解急性症状,如。劳力性呼吸困难。据报道,使用水平与慢性阻塞性肺病症状(20.]。测量病人的使用“营救”药物反映了维护慢性阻塞性肺病治疗达到临床控制的有效性。减少更大的救援使用与indacaterol tiotropium被(超过一半每天一阵),患者在indacaterol经历一个额外的5%的日子不需要救援使用。这就相当于每年增加17.5天没有救援使用要求。
总的来说,本研究对临床结果的影响(indacaterol-tiotropium差异TDI总分0.58分,-2.1个单位的SGRQ总分-0.54每天泡芙的舒喘灵;p < 0.001)都是类似的为那些之前报道tiotropium相比,氟替卡松加沙美特罗(差异在0.78 TDI总分6个月,在SGRQ总分-1.6,但是没有区别在救援使用)(21]。类似地,在tiotropium indacaterol可能代表一个进一步治疗的进步。目前的结果还支持和扩大indacaterol之前6个月的研究与tiotropium是tiotropium的管理选取[2]。
槽FEV密切相似的治疗效果1表明本研究比较均等的支气管扩张剂剂量和演示了真正的优越性indacaterol对临床结果的影响。Indacaterol有统计上显著的提高影响呼吸困难,救援舒喘灵使用和健康状况。然而,这些差异并不明显的机械的原因。之间可能存在的差异indacaterol和tiotropium影响整体肺容积,尽管FVC结果的相似性,这将是有趣的比较对吸气量的影响。这两种药物可能微分支气管扩张剂影响小的航空公司,可能由于气道的毒蕈碱的分布地区差别和肾上腺素能受体22),导致不同non-bronchodilator影响肺通气和肺血液动力学(23]。一系列non-bronchodilator,一般抗炎作用已经假定了长效β2受体激动剂在慢性阻塞性肺病24),尽管这些的临床意义还有待建立。FEV而言1,似乎相似大小的响应实现indacaterol和tiotropium代表完整的支气管扩张剂β的潜力2受体激动剂、抗胆碱能类,分别将可能进一步改善治疗原则,结合理想的固定组合(25]。
小支气管扩张剂的微分效应在不同疾病的患者亚组的严重性也反映了机械的区别两个支气管扩张剂,或反映FEV的缺点1作为一个衡量治疗效果在慢性阻塞性肺病等异构条件(15]。虽然可能有趣,30 - 40毫升的实际差异非常小,远低于100 - 140毫升的临床意义(14]。以前,indacaterol已报道有类似作用的严重程度不同的慢性阻塞性肺病患者(12]。
目前的研究以前的报道比较优势indacaterol tiotropium,比以前的更大、更强劲的失明与选取6个月研究tiotropium [2),和更大的时间比前两周的双盲研究[3]。炫目的目前的研究中,研究药物分发由第三方不参与这项研究,因为这是与这些相应平行的组织的一项研究中,没有病人收到活动和安慰剂tiotropium。
改善临床结果观察到治疗期间与indacaterol得到在不增加副作用或其他安全信号与tiotropium相比。比较这两种治疗方法的安全性也观察到在前6个月开放的比较(2],indacaterol曾展示出一个可接受的耐受性和安全性与300年μg above-therapeutic 600μg剂量给长达1年与安慰剂比较[12]。总的来说,这些结果现在这个新的支气管扩张剂的可靠的安全性。
总之,我们相信indacaterol可能提供更多的好处比tiotropium症状,因此,扩展了COPD患者的治疗选项。
确认
我们感谢病人和医护人员在中心参与研究。我们还要感谢美国Filcek(专业医疗作家由诺华;英国Acumed, Tytherington)和d .年轻(诺华,校规研究中心,西萨塞克斯郡,英国)协助准备的手稿。
脚注
支持声明
这项研究是由诺华公司。
临床试验
这项研究是在注册www.ClinicalTrials.gov(标识符:NCT00900731)。
感兴趣的语句
感兴趣的语句为所有作者和研究本身可以发现www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2010年12月13日。
- 接受2011年4月24日。
- ©2011人队