摘要
肺部非结核分枝杆菌(NTM)感染的治疗是复杂的,需要多种抗生素和延长疗程。我们在加拿大安大略省多伦多市的一家三级医疗中心的诊所中确定了治疗肺部NTM感染患者的每月费用。
我们回顾了多伦多大学卫生网络(University Health Network)针对所有肺部NTM分离株患者的单一诊所记录。使用大量加拿大参考文献计算药理学和非药理学治疗成本。
审查了172名患者,其中91名患有药理学上的治疗。每次治疗患者的总持续时间和成本中位数为14个月(IQR范围(IQR)9-23个月)和CAD 4,916(IQR CAD 2,934-9,063)。适用于所有患者的CAD 321(IQR CAD 254-458)是CAD 321(IQR CAD 254-458),CAD 289(IQR CAD 237-341)用于接受所有口服抗生素和CAD 1,161(IQR CAD 795-1,646)的患者,为其处理的患者注射。抗生素。最昂贵的口服团由鳞片喹啉,大环内酯和利福平组成。在多变量分析中,脓肿分枝杆菌感染,注射。治疗和异种分枝杆菌感染均与月度治疗成本提高。
NTM感染的直接医疗费用是巨大的。较便宜的替代疗法可能对患者最有帮助脓肿支原体感染和当注射。抗生素被认为是必要的。
非结核分枝杆菌(NTM)可引起肺部感染,在多个层面上具有临床挑战性。拟议的肺部NTM疾病诊断标准非常严格,包括临床、放射学和微生物学标准1.. 这些指南旨在防止由于呼吸道样本被这些普遍存在的微生物污染而导致的假阳性诊断,并考虑对无重大疾病的患者进行征税治疗。治疗同样复杂,需要长期的多药方案。治疗常常因对一线药物的不耐受而变得复杂2.(根据美国胸科学会(ATS)指南的建议1.)特别是在老年人,这可能导致慢性,连续使用二线抗菌剂来控制感染。最近的研究已经描述了全世界肺结核病患病率的显着增加3.,使NTM成为临床医生和医疗管理人员的重要考虑因素。
NTM肺部疾病的长期复杂治疗表明治疗费用可能很高,而肺部NTM发病率的增加表明治疗费用将对卫生资源产生越来越大的影响。治疗NTM感染的费用在很大程度上是未知的。一项研究已经发表,报告称年治疗费用中位数接近2万加元;然而,评估的病例数量相对较少,并不是所有的治疗费用都得到了检查4..我们试图确定在加拿大安大略省多伦多的一家三级医院诊所门诊治疗肺部NTM感染患者的每月费用。
方法和材料
对多伦多大学健康网络(UHN)一家大型教学医院的一家诊所中所有接受肺部NTM治疗的患者进行回顾性图表回顾。我们包括2003年9月至2008年10月接受延长疗程(>1个月)抗菌治疗的所有患者。不符合ATS/美国传染病协会(IDSA)NTM肺病标准的患者被排除在外。我们回顾了其中一位作者(T.K.Marras)诊所的所有记录,以确定每一位符合条件的患者。患者通常根据ATS肺NTM疾病治疗指南进行治疗,包括不耐受强化多药治疗但可能受益于不同强度方案的患者的显著比例1..所有患者的治疗目标并不相同,而且在整个治疗过程中,所有患者的治疗目标也不相同。有些患者的目标是治愈感染,计划在最后一次痰培养呈阳性后治疗患者12个月。在治疗的最初目标是治愈感染的患者中,一些患者可以忍受长期的积极的多药治疗并获得改善,而另一些患者不能忍受治疗或没有改善,所以治疗的目标要么改变为抑制感染要么停止治疗。在最初以抑制感染为治疗目标的患者中,部分患者耐受抑制抗生素治疗,临床好转,继续治疗,有时计划不定期治疗。其他以抑制意图治疗的患者不能耐受治疗或没有改善,因此治疗终止。我们发现,这种治疗肺部NTM疾病的方法在我们的环境中是合适的,并报告了使用这种灵活、包容的方法治疗患者的费用。
计算药物费用,以估计使用的每种药物的总剂量。对所有临床记录进行审查,以确定患者在每个月治疗期间服用的药物和剂量。口服抗生素成本包括配药费,并根据加拿大一家大型零售连锁药店提供的安大略零售成本进行计算。我们很少使用利福平,这反映了与利福平相比,利福平的毒性相对较高,最新ATS指南强调了这一点1.;因此,本研究中没有患者接受利福布汀治疗。氯法齐明(Lamprene;诺华制药公司(Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ, USA)在加拿大没有商业销售。目前,它的制造商正通过加拿大卫生部的特别获取方案,以同情的理由免费提供。我们没有提供氯法齐明的成本,因此,我们的计算中没有包括氯法齐明的成本。使用多伦多地区的家庭护理计划和他们的合同药房确定了非肠道抗生素购置费用和家庭管理相关的护理费用。中心静脉插管的费用和相关的输注费用也被指定为药物费用。
非医疗费用包括医生费用、医疗设施费用和患者监护费用。医生的费用,包括肺科专家、放射科医生和介入放射科医生的费用,使用安大略省卫生和长期护理部的福利计划表计算,并计算每一次适用的患者遭遇。最初,在治疗4-6个月后,在临床严重恶化时和治疗结束时,常规进行胸部计算机断层扫描(CT)。胸片主要用于急性病变的诊断。所有这些射线照相费用都包括在内。通常每3个月进行一次亲自(报销)肺脏学评估。使用UHN“病例成本核算”数据库,对每一次适用的患者遭遇,计算医院门诊、输液中心抗生素管理、放射检查和介入程序的费用。根据每月全血计数、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和总胆红素水平(对于接受利福霉素治疗的患者)、每月痰抗酸染色和分枝杆菌培养的费用,监测治疗患者的费用也被指定为非药物费用。我们研究了医疗费用,因此初步诊断调查的费用不包括在分析中。然而,治疗开始时基线调查的费用被纳入我们的分析。我们的一小部分患者对其NTM疾病进行了手术治疗。我们无法获得干预的成本,因此不包括在内。
所有成本都是根据2008年的费率计算出来的,以加元表示,并四舍五入到最接近的美元。考虑到肺部NTM治疗时间的变化,每月的治疗费用是研究的重点,计算方法为观察期间的总治疗费用除以总治疗月数。还列出了总治疗费用,但不包括强化“治疗”治疗的全部疗程。我们纳入了在研究期间接受治疗的所有患者的数据,无论他们是否完成了具有治疗目的的治疗,是否因为毒性或无效而停止潜在的治疗,是否使用持续的抑制治疗或因为毒性或无效而停止抑制治疗。
分类变量的双变量比较采用连续性校正卡方检验或Fisher精确检验(视情况而定)。成本的双变量比较(非正态分布)使用Mann–Whitney U检验进行。在评估共线性后,使用反向模型选择,使用多元线性回归对对数转换的每月治疗成本(结果变量)进行建模,使用性别、年龄、CT上是否存在空化、抗酸染色状态、使用注射。治疗和NTM物种作为预测变量。数据输入电子数据库(Access 2000;使用统计软件(SAS 8.02;SAS Institute, Cary, NC, USA)。本研究由本机构审查委员会批准,无需知情同意。
结果
在2003 - 2008年,在Uhn呼吸诊所看到了172名患者,在2003 - 2008年进行了肺部NTM感染。随访91名患者≥1个月,并用长期的抗微生物治疗治疗,因此包括在随后的分析中。提供了91名患者的基线特征表1. 大多数患者都是瘦弱的老年女性,这与之前报道的结果一致1..医生定义的既往慢性阻塞性肺疾病(COPD)存在于∼40%的病例;然而,肺功能测试定义的阻塞性气道疾病的比例要高得多。这种差异可能是由于NTM感染对气道的直接影响、支气管扩张的发展或预先存在但未检测到的气道异常,使患者易患肺原性肺炎y型NTM感染。
所有患者均符合肺NTM疾病的ATS标准。患者的临床、放射学和微生物学特征如所示表1.放射学上结节性支气管扩张是空化的2 - 3倍。大多数患者感染NTM鸟分枝杆菌复杂(Mac)(70%),其次是异种分枝杆菌(17%)和其他(11%)。中位治疗时间为14个月(四分位区间(IQR) 9-23个月)。中位治疗时间在MAC和爪蟾(15.5相对12个月;p = 0.06)。感染其他种类NTM的患者数量较少,限制了进一步的比较。在双变量分析中,CT上的空化与治疗时间没有显著相关性(空化14个月相对12个月无气穴;p=0.66)。
大多数患者接受六种不同口服抗生素方案中的一种,其选择在很大程度上取决于患者的耐受性和药物毒性。注射。治疗通常包括阿米卡星,23例使用阿米卡星。在线补充资料中列出了抗生素和非药物治疗部分的个人成本。常用药物的平均剂量的每日药物费用如下。大环内酯类药物:CAD 2.77–4.94(因药物而异);乙胺丁醇:CAD 0.62;利福平:CAD 2.48;氟喹诺酮类药物:CAD 2.82–6.21(因药物而异)。两名病人脓肿分枝杆菌接受了3个月的卡比培南治疗(每剂大约50加元的批发费用),并与注射。Amikacin。分析中未包含此费用。没有其他注射。使用抗生素。常见规定的抗生素方案的频率显示在图1a.常见的常见抗生素方案的中位数成本如下所示图1b. 氯法齐明治疗18例;但是,成本计算中未包含该信息,因为该信息是免费提供的,且成本信息未提供给我们。不同口服抗生素方案之间的费用没有显著差异。随着时间的推移,成本显著增加注射。Amikacin。
月中位数和总药物和非药物费用显示在表2.超过三分之二的费用来自于药物治疗。表3强调了单纯口服治疗和非肠道加口服治疗患者之间的费用差异。每月近900加元的成本差异几乎完全是由药品采购和管理成本的增加造成的。在多变量分析中,月总费用仅与感染显著相关脓肿支原体,使用注射。抗生素与细菌感染爪蟾. 多变量模型结果和解释总结于表4.
讨论
在我们对肺部NTM感染的治疗成本的研究中,我们观察到平均每月花费约为CAD 500.药物成本负责总治疗成本的7.70%。正如预期的那样,使用的使用情况急剧上升注射。抗生素和脓肿支原体,这两个变量通常(但不总是)相关(注射。治疗总是被用来脓肿支原体但也适用于许多其他NTM患者)。在多变量模型中,添加了肠外治疗∼与其他变量无关,每月治疗费用为700加元。多变量建模的其他结果包括:爪蟾与MAC相比,与更高的治疗成本相关,但在CT扫描、年龄或性别上,与气穴没有明显的成本相关性。
最近发表的回顾性队列研究4.与我们的研究相比,检查美国25例肺部NTM感染患者治疗相关的药物费用发现,每月和每年的药物费用分别高出44%和15%。有几个因素可能导致了巨大的成本差异。先前的研究有较高的发病率脓肿支原体(22%,而本研究为7%),这种生物与高治疗成本有关。此外,先前研究中使用的抗菌素中位数为5种,而我们的研究中仅为3种,并且我们没有包括18例患者使用氯法齐明的治疗费用。最后,在该研究中,药物成本要高得多。在该研究中,由大环内酯、利福平和乙胺丁醇组成的标准一线方案的每月费用约为470美元,而我们的研究中为245美元。本研究还与之前的研究不同,我们包括了所有容易量化的治疗成本,而不是只关注药物采购成本。我们认为,我们的研究为安大略省治疗肺部NTM感染的总成本提供了合理的估计。
选择合适的患者进行治疗,这与治疗人群中肺部NTM疾病的整体经济负担尤其相关。在我们的NTM数据库中,172名患者中只有91名积极接受了抗生素治疗。众所周知,区分肺部“定植”和“疾病”并不总是容易的,并已通过制定明确的诊断指南加以解决。尽管有这些指南,但即使对该领域的专家来说,做出治疗肺部NTM疾病患者的决定仍然很困难1.. 因此,我们认为,在诊断和/或治疗过程中获得专业医师的专业知识将更好地确定需要治疗的患者,并可能对整体疾病成本产生重大影响。
在考虑到医疗治疗的财务成本是否可以接受,将其与其他接受的疗法进行比较有助于。肺部NTM感染可能比其他治疗抗性感染(如多药抗性结核(MDR-TB)或慢性感染等耐用的耐治疗感染较低。在美国旧金山的七个艾滋病毒血清患者中治疗MDR-TB的中位门诊成本为21,929美元,在98周的平均治疗持续时间内6.. 2002-2003年美国艾滋病监测数据估计,抗逆转录病毒疗法的年平均费用为每位患者12665美元7..
我们认为治疗肺部NTM疾病的费用更接近于门诊治疗更常见的慢性疾病,如糖尿病和充血性心力衰竭。在美国糖尿病协会2007年发表的一项大型横断面研究中,每年人均的门诊护理(不包括急诊室访问)的支出,糖尿病患者为65岁的糖尿病患者为3,319美元8..2004年,门诊治疗的平均年度成本> 1,500名充血性心力衰竭患者为3,837美元9. 我们估计了使用常用药物组合和剂量治疗COPD、2型糖尿病和症状性冠状动脉疾病的药物成本。在安大略省,治疗慢性阻塞性肺病(使用氟替卡松/沙美特罗、噻托溴铵和沙丁胺醇)的每月药物费用约为323加元,症状性冠状动脉疾病(使用β受体阻滞剂、乙酰水杨酸、他汀类药物和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂)的每月药物费用约为196加元,以及2型糖尿病(使用双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、他汀类药物、ACE抑制剂和乙酰水杨酸)是CAD 319。在类似的成本范围内,我们观察到治疗肺部NTM感染的标准一线方案(使用大环内酯、利福平和乙胺丁醇)was CAD 245/月。虽然关于治疗肺部NTM疾病的客观益处的数据尚未完全确定,但治疗成本似乎与常见慢性病持续治疗的公认成本不一致。
我们推测使用“指南疗法”,即大环内酯、利福平和乙胺丁醇作为一线治疗是加拿大治疗NTM疾病最具成本效益的方法。假设一个18个月的疗程,每个疗程的指导治疗节省的费用(基于我们的观察费用)相对其他方案,如氟喹诺酮/利福平/乙胺丁醇、大环内酯/氟喹诺酮/乙胺丁醇或氟喹诺酮/利福平/大环内酯,分别为CAD 1026、CAD 198和CAD 1566。显然,在考虑成本节约方法时,必须考虑方案的有效性。然而,目前,比较不同方案有效性的研究很少。詹金斯等等。10比较克拉霉素、利福平和乙胺丁醇2年疗程的疗效相对环丙沙星、利福平和乙胺丁醇。由于NTM和治疗失败(定义为治疗前3个月内两次痰培养阳性),两种方案的主要死亡终点在统计学上没有显著差异。作为第二个终点,詹金斯等等。10比较这些方案的耐受性,再次发现两种方案在统计学上没有显著差异。从表面上接受这项复杂研究的结果,我们可以得出结论,大环内酯类药物、利福平和乙胺丁醇的联合应用是最具成本效益的方案,因为其价格、有效性和耐受性较低。丁胺卡那霉素(或另一种氨基糖苷)的成本效益问题更难解决,这是导致治疗费用大幅增加的主要因素。指南建议在空洞性MAC病的初始治疗中考虑使用注射用氨基糖苷类药物,并建议在严重、晚期或复发性疾病中使用。然而,关于氨基糖苷类药物治疗肺部NTM有效性的控制数据有限。小桥等等。11将肺MAC患者随机分为克拉霉素/利福平/乙胺丁醇+链霉素或安慰剂注射组。链霉素组患者表现稍好,但差异无统计学意义。链霉素似乎对放射学广泛疾病患者特别有益(对临床和微生物结果)。似乎注射氨基糖苷对广泛的肺动脉MAC是有益的,但没有足够的数据来评估其成本效益。
有趣的是,少数患者接受了MAC的一线推荐治疗(大环内酯/利福平/乙胺丁醇)。尽管我们的一般做法是在可能的情况下引入三种药物一线治疗方案,但这种观察仍然存在。即使包括另外含有阿米卡星或氟喹诺酮类药物的方案,使用这些方案的患者总数也仅占44%。这一观察结果可能有几个原因。虽然我们没有正式研究方案耐受性,但我们认为相当大比例的患者对利福平不耐受,这解释了为什么有相当比例的患者使用含非利福平方案。此外,非常小的比例不能耐受乙胺丁醇,通常是由于眼睛毒性。此外,患者脓肿支原体由于分离菌株的耐药性,一般不开利福平处方,并经常接受碳青霉烯治疗。最后,我们的许多患者有复发或难以治疗的疾病,导致添加更多的药物,包括氟喹诺酮类、阿米卡星和氯法齐明。因此,我们的方案选择反映了我们诊所治疗的NTM种类的光谱,以及可能的药物不耐受,这在治疗肺部NTM中是常见的2..
在安大略省,肺NTM的频率一直在显著增加3.,这表明治疗费用将对卫生资源产生越来越大的影响,强调了像目前调查这样的研究的相关性。我们认为,我们的研究结果在加拿大普遍适用,在其他司法管辖区也适用,但需要对医疗成本的差异进行一些修改。我们的研究是迄今为止对治疗肺部NTM疾病成本的最大规模和最全面的调查,包括药物采购和管理成本,以及医生、设施和检测费用(听力学、生物化学、血液学、微生物学和放射学)。我们的患者可能是其他肺部NTM患者群体的代表,因为我们确保所有病例都符合ATS对NTM疾病的诊断标准。尽管一线方案中不推荐的氟喹诺酮类药物被广泛使用,但这些药物方案总体上也与ATS/IDSA指南密切一致。我们门诊接受治疗的患者比例(53%)可能与观察相符,即肺部NTM疾病,即使有明显症状、影像学异常和疾病的微生物学证据,也可能相对缓慢,进展非常缓慢。如果临床意见认为治疗的益处可能大于毒性,则给予患者抗真菌药物治疗。一般情况下,如果患者症状相对较轻且无进展,且连续胸部影像学显示有非进展性病变,则不予治疗。
尽管我们的研究首次全面分析了治疗肺部NTM的成本,但仍存在一些局限性。我们没有氯法齐明的成本,因此我们的分析中忽略了该成本。然而,这些缺失数据的影响可能很小,因为我们的患者中有<20%接受过这种药物治疗。我们也没有包括吸入丁胺卡那霉素治疗期的费用,因为这种疗法不太常用,而且我们很少有患者接受。后者可能使我们的成本估算不可靠。由于在研究期间只有三名患者接受了吸入丁胺卡那霉素,因此忽略吸入丁胺卡那霉素的时间段不太可能对我们的结果产生重大影响。虽然我们没有确定使用吸入阿米卡星的成本,但我们认为它的使用量将低于美国注射。(假设剂量相似),尽管空气压缩机、生理盐水和喷雾器的成本较高,因为吸入治疗消除了护理成本,并且在我们的实践中,减少了对毒性的生化和听力监测。此外,如果仅通过吸入使用阿米卡星,则可避免中心线插入的成本。我们不包括t治疗。肺NTM的多药方案和延长疗程是众所周知的高不良反应率2..Ballarino等等。4.记录的药物不良反应发生率从阿奇霉素的18%到左氧氟沙星的75%不等。药物不良反应可能会导致更多的临床访视、额外的诊断测试和使用更昂贵的二线药物,但使用我们的方法可以计算出这一成本。在我们的队列中,大多数毒性是通过电话管理的,费用不包括在内,因为这在我们的卫生系统中不是一项可报销的服务。我们的一名患者出现利福平相关的全身性疾病、弥漫性小脓疱和瘀斑,伴有严重血小板减少症,需要住院治疗。我们无法获得该毒性的住院费用,也未将其纳入我们的分析中,尽管也未探讨肺部NTM疾病的住院费用,但除了局部疾病的肺切除的异常情况外,患者并未因治疗开始或修改而住院,用于少数患者的干预措施。大多数患者可能不需要住院治疗;然而,即使是一小部分患者住院,也可能大幅提高平均成本。值得注意的是,在我们的人群中,有8名患者接受了手术(手术活检、肺叶切除术或肺切除术)作为其评估或治疗的一部分。在我们的总治疗成本测量和我们对单一、简单的18个月治疗过程的成本估算中(表5),我们没有考虑已知的高治疗失败率和疾病复发率1.并且无疑对肺部NTM的整体经济负担有很大的贡献。然而,我们确实发现,每月仅口服治疗的费用并不与普遍接受的治疗慢性疾病的费用不一致,在那里治疗是无限期持续的。我们认为,关注每月的费用可能同样重要,因为治疗往往是周期性的,有时是慢性的。最后,由于缺乏关于放射疾病程度的信息(我们只有关于空化的数据)和大环内酯耐药(我们的大多数患者的分离物没有进行药敏试验),治疗费用的建模可能受到限制。
我们的工作对其他医疗系统的适用性可能会受到质疑。我们与美国进行了有限的比较,仅在药品成本方面。考虑到医疗费用支付者(整个社会)的差异,美国和加拿大之间比较的适用性还不清楚相对个人)。无论如何,我们扩大了安大略省治疗费用与美国治疗费用的比较表5,其中给出了肺MAC的预计简单18个月疗程的费用。美国的模拟成本比安大略省的成本高1.7-2.3倍,这一差异主要是由药物成本造成的,药物成本占治疗成本的大部分,预计在美国将高1.9-2.4倍。美国和安大略省之间的差异可能比我们模拟的还要大,由于我们对非药品费用采用了医疗保险报销率,低于私人保险公司的报销率:1993年的一项研究估计,医疗保险报销率为私人保险公司的76%13.尽管我们的模型可能是毛毛,但似乎很明显,治疗美国的肺部NTM疾病的成本将至少加倍安大略省的成本。
我们对医疗成本通常由社会承担的系统的适用性要大得多。我们在安大略省的医疗保健系统为≥65岁或正在接受社会援助的患者提供大多数处方药。此外,省级药物计划包括自动替代通用药物,并在可用时计算仿制药的成本。我们的患者38岁≥65年龄,几个额外的患者接受省级药物福利,作为其社会收入援助的一部分。最后,由安大略省卫生部和长期护理部完全承担了医生访问,医院设施费,家庭护理,家庭护理和医疗疗养疗法和诊断测试的成本。因此,近一半的患者治疗专门包括社会成本,而不是由个人或私人健康保险计划承担的成本。在这种情况下,我们认为我们的成本反映了肺结核病的动态医疗管理的社会成本。根据ATS之间的不同建议1.英国胸科学会(BTS)12关于选择特定药物的NTM指南,我们在表518个月疗程的预计费用。显然,BTS指南中的一线治疗方案(利福平和乙胺丁醇)是迄今为止最便宜的。然而,由于治疗方案的选择通常更多地取决于耐受性和治疗目标(治愈)相对抑制),由于我们不能充分确定这些方案的相对毒性或疗效(更大的毒性或更小的有效性方案可能导致额外的成本),价值表5不应用于临床决策。
肺部NTM感染率的上升将对人口健康和卫生支出产生越来越大的影响。我们观察到,治疗这种疾病的成本是巨大的,但与其他慢性病的成熟疗法的成本并不一致。此外,随着肠外治疗的使用和药物的存在,费用差异很大脓肿支原体感染。根据我们的发现,我们不认为治疗肺部NTM疾病的成本应该阻碍治疗。确定新的、更便宜的替代疗法可能是最有帮助的脓肿支原体感染和静脉注射抗生素被认为是必要的。
脚注
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支持声明
这项工作得到了加拿大安大略省多伦多非结核分枝杆菌信息和研究(NTMir)的部分支持。
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- 收到2010年4月8日。
- 认可的2010年8月24日。
- ©2011人队