文摘
我们提出戊巴比妥会改善上呼吸道力学基础上增加延迟的唤醒和振幅相位的genioglossus肌电图(EMG),在减少活跃上呼吸道临界关闭压(P暴击)。
12名健康受试者收到戊巴比妥(100毫克)或双盲安慰剂,交叉协议。在清醒中,我们测量了genioglossus负压脉冲反射响应。在睡眠期间,二氧化碳被吹进到吸气。气道压力然后逐步地减少,直到唤醒睡眠。
基底在睡眠时呼吸:流量较低的志愿者给予戊巴比妥;end-tidal有限公司2浓度和上呼吸道阻力大;和P暴击影响(戊巴比妥±意味着什么sd-11.7±4.5与安慰剂-10.25±3.6而言不啻2O;p = 0.11)。戊巴比妥增加觉醒(297±63年代的时候与232±67年代;p < 0.05),相位的最大genioglossus EMG较高(6.2±4.8%与3.1±3%;p < 0.05)和有限公司2的水平。后增加genioglossus EMG有限公司2戊巴比妥后政府更大与安慰剂。戊巴比妥不影响genioglossus负压反射。
戊巴比妥增加时间唤醒和激发genioglossus肌肉活动,但它也在睡眠期间上呼吸道阻力增加。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见的障碍1在睡眠期间,特点是重复咽崩溃2。唤起从睡眠是传统上被认为是一个重要的机制重建气道开放在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。然而,最近的数据表明,过分低唤醒阈值可能使个人在复发性微觉醒,换气过度,出现在随后的睡眠觉醒后可能会产生低碳酸血3。
减少二氧化碳值可能导致中央或阻塞性呼吸暂停,根据现行上呼吸道力学4,5。因此,低唤醒阈值可能导致睡眠呼吸暂停,至少在某些个体3,6,7。过早唤醒在阻塞性事件可能足够防止上呼吸道肌肉招聘因为有呼吸道刺激(积累不足即。有限公司2和消极intrapharyngeal压力)。最近的数据表明,治疗某些安眠药可能不是有害的,甚至可能在某些病人改善这种情况8- - - - - -11。许多药物被证明提高刺激阈值,和最近的数据表明,一些安眠药和抗抑郁药物治疗可能改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的表现8- - - - - -11。三唑仑和乙醇的出现提升了兴奋阈值,以应对在正常人气道阻塞12,13和抗抑郁药mirtazipine曲唑酮可以改善睡眠呼吸暂停症的表现8。它已经表明,曲唑酮流行性流感减毒活疫苗l色氨酸可以治疗睡眠呼吸障碍动物模型的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症14。在人类中,曲唑酮可以改善气道力学通过提高刺激阈值10并有可能允许负气道压力和有限公司2增加,从而激活咽扩张器的肌肉。上气道扩张肌的肌肉(如。genioglossus)是已知的在睡眠中应对负压和血碳酸过多症的组合比单独或刺激15。
最近的数据表明,戊巴比妥可以增加genioglossus阶段活动老鼠11,16。然而,戊巴比妥也产生一些不太理想的效果在大鼠气道生理:它导致剂量依赖性降低横膈活动补剂(呼气)genioglossus活动16。大剂量的戊巴比妥还能削弱genioglossus负压反射(即。反射激活为了应对压力的突然降低)16,这可能会影响上气道开放。
基于临床前数据,我们提出戊巴比妥会延迟唤起人类受试者标准化后负压刺激,这种延迟将增加genioglossus肌肉活动和改善上呼吸道关闭压力。为了测试这些假设,我们进行了一个随机,双盲,安慰剂对照,交叉研究比较100毫克戊巴比妥安慰剂。
材料和方法
机构审查委员会批准的协议是布莱根妇女医院(美国波士顿)。12名健康成人志愿者(年龄18-48岁;身体质量指数< 25公斤·m−2)被招募参加这项研究。我们排除了并发患者心肺疾病,包括治疗高血压、肾病、肝病、神经肌肉疾病、睡眠障碍和精神疾病。我们也排除服用药物会影响睡眠,上呼吸道肌肉或呼吸功能(如。口服避孕药激素替代疗法、茶碱、乙酰唑胺,兴奋剂、镇静剂、甲状腺素和抗抑郁药)。最后,我们排除了那些历史的利多卡因或巴比妥酸盐过敏,或急性间歇性卟啉病。受试者招募通过张贴传单,电子邮件和报纸广告。
在学习的日子里,对象被承认为我们的临床研究中心(马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心,美国)约∼20:00 h。绝经前女性接受了尿妊娠检查前用药。研究过程被解释后,胶表面电极附着在头皮脑电图(EEG)、面(眼电图),和下巴(肌电图(EMG))。之后,两个鼻孔都反拥挤(盐酸oxymetazoline),和一个鼻孔的喉咙,曝露了∼0.5毫升的局部4%利多卡因(20 - 40毫克)。气道压力监测水平的会厌(会厌的压力)使用pressure-tipped米勒曝露插入导管,通过鼻孔和磁带了。三个表面心电图电极放置在胸部和肩膀。
舌下的面积(3 - 4毫米侧两边系带)与利多卡因,曝露局部肌肉genioglossus电极的插入。两个针头(25)包含30-gauge不锈钢记录电极插入到genioglossus肌肉。针被迅速删除留下记录电极。录音是双相的额头。主题奉命执行一些演习确定genioglossus肌肉的最大活动(最大的舌头突出、吞咽、消极的吸气的力量)。
鼻持续气道正压(CPAP)面具放在主语的鼻子和一个头带允许测量呼吸频率,启发体积(集成吸气流信号从一个pneumotachograph),掩模压力和有限公司2的水平。动脉的血氧饱和度探头是附加到一个主题的手指或耳垂监控氧化。
前和后60分钟管理研究的药物,收集基线数据在10分钟内正常的呼吸而主题是清醒的(图1)。此外,∼40短暂脉冲负气道压力(200毫秒)发表在早期灵感每两至八次测量genioglossus负压反射如前所述17,18。
然后允许入睡而呼吸室内空气在大气压力。当呼吸稳定一段5分钟,呼吸反应有限公司2被评估。足够的有限公司2(10%平衡氮)添加到吸气产生稳定的海拔end-tidal有限公司2前5,然后10毫米汞柱高于基线。
受试者醒来然后放在3而言不啻2O CPAP。一旦他们达到了稳定的非快速眼动睡眠,我们增加了CPAP水平缓解任何程度的流量限制。当稳态阶段ii睡觉没有流量限制,我们减少气道2-cmH开启压力2O步骤,受试者唤醒监控(即。在EEG)存在α波活动。如果没有主题的冲动1分钟我们继续下一步。使用连续负气道压力如果低于大气压的压力是必需的。这个滴定过程(以下称为负压坡道)是重复的最大整晚的15倍。数据收集后,所有设备移除和受试者可以恢复一般临床研究中心≥8 h后药物摄入,直到他们觉得足够警惕回家。证实了放电准备一个有执照的医生没有参与这项研究。
数据分析
注册一个有经验的,睡眠技术员,盲实验操作,定义了觉醒和睡眠阶段根据标准标准19。唤起能力的分析,我们只有发生的包括数据的分析> 30年代后出现的压力减少。
戊巴比妥的影响和安慰剂的励磁分量genioglossus负压反射在受试者前相比与邮政管理局根据之前描述的方法17,18。分析进行盲法研究条件。短暂,genioglossus (GG) emg信号整流和平均负压脉冲自由从运动和吞下人工制品。初始GG-EMG的振幅峰值被表示为一个百分比的基线活动。反射被定义为时间延迟峰GG-EMG从时间0(突然减量前的最后一点ensemble-averaged压力信号)。
觉醒,相位的补剂GG-EMG、气流、上呼吸道阻力和end-tidal有限公司2测量在安静的呼吸后60分钟之前和研究药物。EMG规模最大genioglossus激活策略允许创建为每个主题之间的电气0和单一最高价值遇到(100%)20.。在睡眠期间,GG-EMG觉醒之前计算的平均价值在前三的呼吸立刻唤起。
评估活动的一种标准化协议P暴击如前所述(实施图2)21。吸气流量限制稳定时,鼻腔压力和最大吸气流量得到从三个呼吸最后一段2分钟的稳定的第二阶段睡眠。流量限制被定义为:改变吸气流尽管咽(会厌的)进一步减少压力。然后绘制面具压力与最大流量的流量有限的呼吸和安装使用线性回归模型。
时间来唤起被定义为从开始的时间的负面压力斜坡脑电图检测的觉醒α-wave活动。
上呼吸道阻力(会厌的导管面具)测量的流0.2 L·s−1通常在压力/流量曲线的线性部分。
统计分析
主要因变量是觉醒的时候了。我们还测试了兴奋的假设时间是大大延长戊巴比妥后受试者与安慰剂比较,100毫克。我们测试了二级假设阶段GG-EMG觉醒之前将显著提高志愿者给予戊巴比妥与安慰剂相比。最后,我们测试了探索性假设活跃上呼吸道关闭压力会降低(负面)志愿者给予戊巴比妥与安慰剂。
基于贝瑞的观察和同事12,13观察到一个长时间觉醒睡眠的志愿者由于酒精和三唑仑,和我们预期的30%的区别吗sd的10%。基于数据的尤尼斯et al。11,他观察到一个更高的阶段genioglossus活动唤起的时候在大鼠戊巴比妥与安慰剂相比,我们预期阶段genioglossus活动(50%的组织之间的区别sd10%)。最后,基于阶段genioglossus协会活动和上呼吸道关闭压力对于人类来说,我们预期10%的差异(sd10%)P暴击团体之间22。我们计算总样本量10名志愿者将提供足够的能力来检测主要和次要的显著差异假说(= 0.8,α< 0.05)。配对t是用于测试的主要假设。我们使用一般线性模型(混合模型)分析GG-EMG应对有限公司2。我们使用GG-EMG作为因变量和药物(戊巴比妥与安慰剂)、呼吸阶段(阶段与主音)和有限公司2级别(基线,+ 5毫米汞柱和+ 10毫米汞柱)作为独立的变量。
结果表示为均值±sd,除非另有指示。SPSS 11.0版和σ3.0版统计(SPSS, Inc .,芝加哥,美国)被用于统计分析。
结果
一志愿被排除在第一次研究由于无法睡眠,使数据从11名志愿者(三个男性和八个女性)35岁±10年(身高173±8厘米,体重67±8公斤)进行分析。
戊巴比妥的影响在觉醒
在觉醒中,戊巴比妥并不影响呼吸或genioglossus肌肉功能。没有显著差异在每分通气量,潮汐卷(VT),end-tidal有限公司2、工作周期(灵感所花费的时间(t我)/呼吸周期的总时间(t合计))、流量(VT/t我),相位的补剂GG-EMG (表1)。
负压反射激活GG-EMG健壮戊巴比妥和安慰剂(增长2倍以上,表2)。振幅和延迟的genioglossus反射激活戊巴比妥之前和之后没有差别管理。同样,反射属性没有差别与在安慰剂。
戊巴比妥睡眠的影响
呼吸功能在正常呼吸
在正常的II期睡眠面具(大气压力),流率显著低于志愿者给予戊巴比妥,而end-tidal有限公司2浓度,上呼吸道阻力明显高于基线(相同研究)和安慰剂。工作周期后大大增强戊巴比妥与基线相比表2)。VT和呼吸频率的治疗没有差异。
反应压力下降
从第二阶段睡眠时间respiratory-induced唤醒
对于每个问题,我们减少CPAP平均10±3次第二阶段睡眠。出现流限制发生在-3.6±2.5与-3.4±3.2而言不啻2O在安慰剂和戊巴比妥的夜晚,分别组间没有差异(p = 0.8)。
没有差别的压力下降之前觉醒安慰剂和戊巴比妥试验之间的关系。然而,从稳定的第二阶段睡眠觉醒发生明显后戊巴比妥(297±63与232±67年代后刺激;p < 0.05),因此面具压力低(-2.9±3.2与-0.5±2.3而言不啻2O;p < 0.05)。
Genioglossus功能和上呼吸道有压流刚从睡眠觉醒之前的关系
前阶段genioglossus活动flow-limited呼吸唤醒后明显高于戊巴比妥与安慰剂比较(图3)。End-tidal有限公司2浓度(第一次呼吸终止后压降)是温和但显著提高,与戊巴比妥与安慰剂(45.6±4.6与42±1.1毫米汞柱;p < 0.05)。
面具的范围压力值用于评估P暴击1 - -17而言不啻吗2o .的变化P暴击(戊巴比妥-1.7±4.5与安慰剂-10.25±3.6而言不啻2O;p = 0.11;图4主音genioglossus活动)和增加与戊巴比妥与安慰剂相比不具备统计学意义(p = 0.082)。在评估是否genioglossus激活机械有效,我们发现的主音(但不是阶段)GG-EMG气道的改善力学预测(即。活跃的P暴击)(r = -0.66;p = 0.03;图5)。
Genioglossus功能和气流测量峰值后同时启动负压坡道作为安慰剂的晚上
我们分析了genioglossus活动在标准化时间和峰值气流(260±100年代后出现负压力降),定义为掩模压力的最低水平(-5.45±2.78而言不啻2O),我们能够应用安慰剂和戊巴比妥的条件下。flow-limited和没有flow-limited呼吸都包括在这个分析中。阶段genioglossus活动明显高于(3.9±6.6%与1.3±1.96%的最大激活;p = 0.08),但主音genioglossus活动(0.68±1.2%与0.49±0.85%的最大;p = 0.3)和峰值吸气气流(0.33±0.1与0.3±0.13 L·s−1;p = 0.17)团体之间没有什么差别。
上游阻力(面具压力(P面具)/峰值气流(V马克斯))在同一时间往往是低戊巴比妥(19±14而言不啻2O·L−1·s)与安慰剂比较(24±19而言不啻2O·L−1·s (p = 0.066)。
讨论
我们的研究发现,在健康的志愿者,戊巴比妥(100毫克口服)没有对呼吸功能的影响在清醒和不损害genioglossus肌肉功能在清醒和睡眠状态。在第二阶段睡眠,戊巴比妥了轻微的呼吸抑制剂的影响,表现为吸气流峰值下降,上升end-tidal有限公司2和上气道阻力。然而,hypercapnic genioglossus肌肉的响应能力提高。活跃的P暴击戊巴比妥后没有明显变化。然而,低P暴击价值观与主音GG-EMG增加有关,建议临床相关性的观察肌肉招聘,即。这是机械地有效。这些结果证实和扩展的尤尼斯et al。11以及我们自己的临床前研究老鼠16。
我们研究的一个有趣的发现是,在人类,戊巴比妥增加时间来唤醒和genioglossus激活前唤醒。这个星座的影响可能是有用的对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者兴奋阈值低、通气控制不稳定,或两者兼而有之。尤尼斯et al。3以及Wellmanet al。23表明,通气控制不稳定会引起阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的发病机制。伴随增长阶段genioglossus活动和时间来唤起应该帮助稳定呼吸模式,允许必要的生理反应来稳定气道阻塞性事件,没有生产微觉醒和随后的通气过度,导致易感病人通气振荡。支持这个想法,尤尼斯et al。24严重的睡眠呼吸暂停患者观察到,甚至有一些时期稳定的呼吸,我们最近注意到,这些稳定的呼吸时间与高水平的上气道扩张肌肌肉活动25,这表明这些肌肉是必要的和足够的保护咽开放时适当的呼吸刺激存在足够的持续时间。然而,延迟唤起理论上对患者有害的高兴奋阈值在他大量的低氧血和血碳酸过多症可能发展。
在我们的研究中,上呼吸道关闭压力稳定在100毫克戊巴比妥,人类一个能促进睡眠的剂量26,27,在不影响正常呼吸或通气反应有限公司228。然而,戊巴比妥睡眠期间上呼吸道阻力增加,导致降低吸气流量率峰值和温和的血碳酸过多症。理论上,上呼吸道阻力升高可能是有益的在那些不稳定的通气控制29日,如果呼吸道刺激的积累使上呼吸道肌肉活动的重要招聘15,30.。
有趣的是,呼吸抑郁可能导致上层airway-stabilising戊巴比妥的影响。我们以前观察到分离戊巴比妥的呼吸影响genioglossus激活和呼吸(横膈活动的抑制和顺向血碳酸过多症)的老鼠16。因此,我们推测,血碳酸过多症在调解过程中发挥作用在genioglossus戊巴比妥的激活作用,我们观察到兴奋的时候31日,32。以至于化学反射激活通气genioglossus肌肉可能发生独立的驱动,有可能是高有限公司2可能部分占genioglossus活动中观察到的增加与减少通气开车吗31日。另一个可能性是,当存在消极工作依赖,流可能会改善通气减少开车。然而,戊巴比妥的狭窄的治疗指数使戊巴比妥问题候选人剂用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。进一步的工作需要确定睡眠呼吸暂停症治疗的药理方法可行的使用不同的代理或通过仔细选择病人接受治疗。
genioglossus活动的增加,因为一直在观察我们的志愿者在戊巴比妥晚上从睡眠觉醒之前,并不必然意味着机械改进。最近我们发现,药物诱发genioglossus肌无力(部分神经肌肉传输块)解释说只有20%的方差的诱发上呼吸道关闭压力增加33。此外,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人甚至会大大增强基底genioglossal活动相比,控制在觉醒20.。其他nonmuscular因素,如肺容积减少34- - - - - -36,流体位移项的和peripharyngeal软组织37,可能有助于缩小咽和气流阻力增加,并使人类咽崩溃。
在目前的研究中,在睡眠期间上呼吸道阻力增加,影响的大小高时戊巴比妥了。呼吸周期性显著增加戊巴比妥,表明高电阻部分吸气时间的增加所抵消。我们的数据无法解释为何上呼吸道阻力在正常呼吸增加,而genioglossal机械和chemoresponses正常甚至增强。上呼吸道阻力影响通过多种机制,包括气流模式,下颌和体位,呼吸时间,以及呼气肺体积。我们推测,戊巴比妥的有害影响上呼吸道阻力可能部分解释其肺容积减少。在pentobarbital-anaesthetised狗,相位的呼气肌电活动随着时间的增加,而吸气肌肉的电活动是不变38呼气末,这可能降低肺体积。
在我们的研究中,主音的pentobarbital-induced变化但不是阶段genioglossus活动与改善P暴击值。主音上呼吸道肌肉活动对于维持气道通畅是至关重要的39。主音genioglossus活动的影响在阻塞性睡眠呼吸暂停患者的气道开放一直在强调从我们实验室最近的一项研究报道40。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,减少主音genioglossus活动期间快速眼动与hypopnoea事件已经提出,因此导致更高的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重阶段40。此外,我们最近的研究在单发动机单位genioglossus凸显了紧张性运动神经元的重要性影响整体genioglossal活动和气道力学41。表面上,genioglossus相位的机械活动可能更有效的影响加筋时气道。
限制
我们做了一个比较戊巴比妥和安慰剂。因此,我们的数据不能解决观察到的影响是否特定于戊巴比妥类或巴比妥酸盐甚至γ-aminobutyric酸受体激动剂的效果。
的最后增加GG-EMG负压斜坡可能二次觉醒的长时间延迟(较低的面具,咽压力和增加有限公司2)和阻力增加,但也可能包括特定的巴比妥酸盐刺激效应。大增加genioglossus反应诱发血碳酸过多症在戊巴比妥与安慰剂比较的主要刺激效应可能会提供一些证据genioglossus EMG巴比妥酸盐。此外,genioglossus活动以标准化后出现一个压力斜坡,显示高值阶段genioglossus活动在戊巴比妥与安慰剂相比,表明巴比妥类药物可能有刺激影响genioglossus肌肉。
结束时的压力斜坡,志愿者都表现出相当大的flow-limited呼吸(即使在固定流量的0.2 L·s−1),这使电阻决定。咽组织崩溃,会厌的压力不再是下游的压力,因此气流阻力压降的不仅仅是一个函数的面具会厌的导管。当我们在坡道包括最大流量,我们不知道理想的方式报告期间结束时压力斜坡流量限制。
我们相信更多的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的研究应该解决唤起能力,一个变量与困倦和可能的治疗相关联的影响42。我们唤起能力评估的激励响应时间在步骤减少气道压力。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,唤起可能由多种因素引起的,如血碳酸过多症,低氧血,胸廓内的压力,在这些交互。唤起反应检查在这项研究是正常人的反应的一个方面,可能不能反映arousablity在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。
总之,在健康的志愿者给予戊巴比妥,立即唤醒和阶段genioglossus活动之前觉醒增加,genioglossus反射激活是维护。然而,戊巴比妥增加睡眠期间上呼吸道阻力导致减少洪峰和轻度血碳酸过多症而活跃的上呼吸道关闭压力稳定。这些研究结果很难预测是否操纵觉醒与戊巴比妥阈值可能是一个可行的子集的睡眠呼吸暂停患者的治疗策略。其治疗指数窄使戊巴比妥问题候选人代理。进一步的工作需要确定睡眠呼吸暂停症治疗的药理方法可行的使用不同的代理或通过仔细选择病人接受治疗。
脚注
支持声明
这项工作是支持由国家卫生研究所(NIH) (P50 HL060292、RO1-HL73146 AG024837, R01——HL085188啊哈0840159 n, NIH R01 HL090897, K24 hl - 093218),和一个由德国研究委员会(DFG-EI684/2-1)。D.J.埃克特支持海外基础生物医学奖学金来自澳大利亚的国家卫生和医学研究委员会(510392)。
感兴趣的语句
声明对A Malhotra可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
- 收到了2009年9月29日。
- 接受2009年12月18日。
- ©2010人队