文摘
越来越多的证据表明,慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种复杂的疾病,涉及超过气流阻塞。气流阻塞具有深远影响心脏功能和气体交换系统的后果。此外,由于慢性阻塞性肺病发炎的结果和/或改变修复机制,炎症介质的“溢出”到循环可能导致重要的系统性疾病的表现,如骨骼肌浪费和恶病质。系统性炎症也可以发起或共病恶化的疾病,如缺血性心脏病、心力衰竭、骨质疏松,正常红血球的贫血,肺癌,抑郁症和糖尿病。共病疾病加强慢性阻塞性肺病的发病率,导致住院治疗上增加,死亡率和医疗保健费用。慢性阻塞性肺病并发症复杂的管理,需要仔细评估。目前治疗共病的疾病,如他汀类药物和过氧物酶体proliferator-activated receptor-agonists,可能为慢性阻塞性肺病患者提供意想不到的好处。慢性阻塞性肺病的治疗炎症可能与此同时治疗系统性炎症和并发症有关。然而,新的广谱抗炎治疗,如磷酸二酯酶4抑制剂,有明显的副作用,所以可能需要在未来开发吸入药物。另一种方法是皮质类固醇耐药性的逆转,例如与有效的抗氧化剂。 More research is needed on COPD comorbidities and their treatment.
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征主要是气流限制造成气道炎症和重塑常与实质破坏和肺气肿的发展。然而,在许多患者与一些系统性表现相关的疾病是可以有效地导致受损功能能力,恶化的呼吸困难,减少健康相关的生活质量和增加死亡率。best-recognised表现包括伴随心血管的妥协,营养不良主要涉及损失和骨骼肌功能障碍、骨质疏松症、贫血、胃食管返流和临床抑郁和焦虑增加(表1⇓)。重要的是,气流的存在限制大大增加患者可能患肺癌的可能性。此外,慢性阻塞性肺病患者年龄和频繁与重要的并发症,还需要就医。毫无疑问,并发症增加慢性阻塞性肺病患者的住院和死亡的风险,特别是在气道阻塞更加严重1。此外,并发症显著增加慢性阻塞性肺病的医疗成本2。现在回顾总结在这一重要领域最新进展和地址可能基本机制负责,承认这些协会最近才开始研究深度。
有两种不同的观点关于观察慢性阻塞性肺病及其表现和并发症之间的关联。对许多人来说,他们是一个系统性的结果“溢出”的炎症和赔偿的事件发生在COPD患者的肺,与其余疾病中心的过程(图。1⇓),而对他人的慢性阻塞性肺病肺动脉的表现是一个形式表达的“系统性”炎症状态与多个器官妥协3,4。这两种观点都有值得肯定之处但意味着不同的概念和重要的治疗结果。在前,治疗的目的主要是集中在肺而在后者,治疗的中心应该转移到系统性炎症状态。非常清楚的是,未来十年将见证一场爆炸的信息试图阐明COPD及其系统性表达之间的关系,提供客观证据的机制,最后,改善COPD患者的管理。另一个不太可能的可能性是,系统性炎症可能是有益的,可以通过提高防御和修复发挥保护作用机制,但这似乎不太可能。系统性表现之间的区别和伴随疾病很难定义和目前的审查的目的,当前作者认为他们在一起。
系统性炎症
COPD患者,特别是当这种疾病是严重的在恶化,有证据的系统性炎症、测量要么增加循环细胞因子,趋化因子和急性期蛋白,或作为循环异常细胞5- - - - - -7。例如,吸烟本身可能会导致全身炎症和白细胞总数增加,但在慢性阻塞性肺病患者全身炎症的程度更大。如前面所讨论的,它仍然是不确定是否这些系统性炎症标记物溢出从周边肺部的炎症反应,是一个平行的异常,或者是有关一些共病的疾病,然后对肺的影响。在任何情况下,组件的系统性炎症可能占慢性阻塞性肺病的系统性表现,可能并存疾病恶化。由于这个原因,有相当大的兴趣识别系统性炎症的本质,因为这可能有助于预测临床结果和对治疗的反应和可能确定新的治疗靶点。系统性炎症似乎与加速肺功能下降和增加在加重8,9。
细胞因子
白细胞介素- 6
白介素6 (IL)增加体循环的COPD患者,特别是在急性加重,可能占循环的增加急性期蛋白质如c反应蛋白(CRP)在慢性阻塞性肺病患者发现诱发肝脏急性期蛋白的释放10。循环的功能影响il - 6,除了增加急性期蛋白,不确定,但有证据表明,这可能与骨骼肌的弱点。在人口老龄化有或没有气道阻塞,血浆il - 6浓度与肌肉力量下降以股四头肌的力量和运动能力11。在老鼠,注入白介素诱发心力衰竭和骨骼肌的弱点12。循环中il - 6浓度升高数共病的疾病。
肿瘤坏死factor-α
血浆肿瘤坏死因子(TNF) -α及其可溶性受体在慢性阻塞性肺病患者增加13- - - - - -15,TNF-α也是释放循环细胞在慢性阻塞性肺病患者恶病质16。循环TNF-α似乎是相关的,至少在某种程度上,低氧血14。增加系统性TNF-α在内的机制恶病质,COPD患者的骨骼肌萎缩和软弱。动物慢性管理TNF-α导致恶病质,贫血,白细胞增多和中性粒细胞的浸润器官如心脏、肝脏和脾脏17。
IL-1β
IL-1β也与恶病质,但等离子体浓度增加或减少内生拮抗物的浓度il - 1受体拮抗剂没有被发现在慢性阻塞性肺病,虽然有慢性阻塞性肺病与IL-1β基因的多态性15。
趋化因子
CXCL8(引发)和其他科学家中性粒细胞和单核细胞的趋化因子发挥重要作用在招聘在COPD患者中,但循环CXCL8浓度也增加COPD患者和相关肌肉无力18。
急性期蛋白
c反应蛋白
c反应蛋白是一种急性期蛋白,增加等离子体的COPD患者,特别是在急性感染发作。在稳定的慢性阻塞性肺病,等离子体浓度有关或造成轻度至中度患者的死亡率20.,但不严重,非常严重的患者21。CRP增加也与健康状况和运动能力和似乎是身体质量指数(BMI)的一个重要预测22。但是,尽管CRP在一秒钟用力呼气量有关(FEV1)在横断面研究中,没有与FEV的逐步下降1在纵向研究23。c反应蛋白也在慢性阻塞性肺病加重病人的增加,由于病毒或细菌引起9,24和高c反应蛋白的浓度2周后一个恶化预测复发恶化的可能性25。
增加c反应蛋白之间的联系和心血管风险的预测表明,它可能是COPD与心血管疾病发病率的增加,但这种关系可能会混淆,建立风险因素,如吸烟26。c反应蛋白的功能作用是不确定的和有争议的。CRP与受损组织,导致激活的补充,导致内皮损伤和组织炎症。c反应蛋白的小分子抑制剂1,6-bis(胆碱磷酸)己烷,抵消了CRP在动物模型的影响,因此可能护心27。然而,c反应蛋白的作用已经被最近质疑证明转基因超表达人类的c反应蛋白在小鼠炎性和pro-atherogenic28。此外,有证据表明,CRP可能先天防御中发挥重要作用链球菌引起的肺炎,因此抑制CRP可能在慢性阻塞性肺病有不利的影响,因为这生物通常它生活这些病人的更低的航空公司29日。
血清淀粉样蛋白一
血清淀粉样蛋白(SA)——是一种急性期蛋白,从肝循环促炎细胞因子释放的但与c反应蛋白,也从发炎组织。蛋白质组学分析等离子体已确定增加仨在慢性阻塞性肺病急性加重及其浓度与发作的严重程度相关33。仨结合革兰氏阴性细菌和对细菌感染是先天防御机制的一部分,但它也有促炎效应,包括激活的中性粒细胞、单核细胞和辅助细胞(Th)类型1734。它最近被发现仨是toll样受体的激活(TLR) 2,导致炎症转录因子核转录因子的激活(NF) -κB35。
表面活性剂蛋白D
表面活性剂蛋白(SP) - d是一种糖蛋白collectin家族的成员主要由II型和分泌pneumocytes先天防御微生物发挥作用。在COPD患者血清SP-D浓度增加,更比c反应蛋白与疾病严重程度和症状36。因为SP-D只来自周围肺组织提供充分的证据表明肺部炎症可导致炎症体循环比的变化反之亦然。
循环细胞
各种异常循环白细胞在COPD患者已报告。这可能反映了系统性炎症介质来源于肺对循环的影响细胞或骨髓,或者在循环异常细胞可能代表一个潜在的机制放大肺部炎症,以应对吸烟。在循环白细胞异常可能影响其他器官肺,因此可能贡献的并发症。不可分割的一部分的系统性炎症反应激活骨髓,导致白细胞和血小板的释放进入循环。血白细胞计数是一种总死亡率的独立预测吸烟在一个大的人群为基础的研究37,38。
单核细胞
循环单核细胞在肺被趋化因子如处于受控(与生长有关的oncogene-α)和趋化因子配体(碳碳主题)(CCL) 2(单核细胞趋化蛋白1)到肺部,在那里他们分化成巨噬细胞驱动39。慢性阻塞性肺病患者单核细胞显示增强的趋化反应处于受控和有关趋化因子CXCL7(中性粒细胞激活蛋白2)与单核细胞从正常不吸烟者和吸烟者相比,但正常反应CXCL8, CXCL5(上皮中性粒细胞激活肽78 kd)。没有增加他们的共同受体CXCR2的表达和增强趋化反应处于似乎解释为增加CXCR2的营业额40。这种异常显示,可能会有一些内在的异常在循环单核细胞能占更大的积累在COPD患者的肺巨噬细胞比正常的吸烟者41。循环单核细胞也释放更多的基质金属蛋白酶9 (MMP)自发在细胞脂多糖刺激后COPD患者相比,细胞不吸烟者42。
吸入肺泡巨噬细胞的吞噬作用的主要功能粒子,包括细菌。肺泡巨噬细胞显示减少吞噬的细菌,如流感嗜血杆菌和肺炎链球菌殖民COPD患者的更低的航空公司,可能参与细菌发作和在推动免疫炎症反应。慢性阻塞性肺病患者单核细胞有类似噬菌作用的潜在的细胞从正常的吸烟者和非吸烟者,但当转变为巨噬细胞,显示相同的缺陷在观察肺泡巨噬细胞吞噬作用43。这似乎没有一个普遍的缺陷在吞噬惰性粒子的吸收不受损。缺陷不能占清道夫受体缺陷,可能是由于在吞噬细胞内缺陷所需机械的细菌。这表明可能存在一种内在的缺陷在单核细胞一旦他们区分肺巨噬细胞,细菌可能会导致先天免疫力受损。
中性粒细胞
循环嗜中性粒细胞数量不增加慢性阻塞性肺病患者,但有一个逆循环,FEV中性粒细胞数量之间的相关性144。可能有中性粒细胞的营业额增加中性粒细胞出现以来,吸烟者的肺有边缘的循环,然后在外围取代骨髓增加生产45。在兔子,il - 6和集落刺激因子(gm - csf)增加产量的骨髓L-selectin的差别与对这些循环中性粒细胞肺微循环、促进优惠封存46,47。循环中性粒细胞的趋化反应formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine和蛋白水解活动增加肺气肿患者与正常的吸烟者和非吸烟者相比,表明在循环细胞异常48。慢性阻塞性肺病患者中性粒细胞也显示一个增强活性氧的生产在回应刺激代理49。虽然没有区别在循环的自发凋亡中性粒细胞在COPD患者与正常的吸烟者相比,有一个减少L-selectin和增加Mac-1 (CD11b)表达式50。
慢性阻塞性肺病和受损的功能能力
功能性能力与执行生理功能的能力。主要是心脏衰竭患者的调查,相关的概念已经执行主要有氧工作能力(细胞利用氧气)和实际测量运动能力。功能能力的评估是实现使用一个正式的心肺运动试验和测量峰值摄氧量的黄金标准。6分钟步行试验的距离等简单的现场测试(6随钻测量)或航天飞机走测试提供有限的生理信息,但有良好的预后和临床适用性。最近推出的便携式计步器技术,基于硬件加速的活动监视器可以更好的帮助确定活动的实际水平和功能COPD患者的能力。有趣的是,一项研究结果表明,6随钻测量相关(r = 0.76), 24小时的活动水平,可能作为替代指标的实际测量连续的活动水平59。更多的研究将有助于阐明新activity-measuring设备的作用。
执行能力锻炼的能力取决于呼吸系统和心血管泵提供氧气到肌肉。响应的具体细节在正常人和慢性阻塞性肺病患者锻炼超出了当前的纸和读者的范围被称为评论具体地址60。很明显,临床COPD患者的功能障碍是至关重要的,虽然在一定程度上归因于呼吸功能的妥协,越来越多的证据支持在随之而来的系统组件的存在。识别这些因素提供了一个更全面的评估慢性阻塞性肺病的严重性。降低运动能力测量峰值摄氧量减少和降低6随钻测量预测死亡率比FEV更好161年,62年。肺康复运动训练可以提高运动能力,因此,它是可能的修改的功能能力的病人63年,64年。这是否会影响结果需要正式测试,虽然从一个不受控制的试验初步结果表明,肺康复可能改善生存。
肺的因素
肺生理因素的功能限制都是相互关联的,很难单独的每个因素的独立效应对整体功能的能力。尽管慢性阻塞性肺病经典被定义,举行,随后使用FEV的程度1限制65年,越来越多的证据表明,静态和动态恶性通货膨胀比实际更重要的在确定功能呼吸困难程度的阻碍66年。同样,呼吸困难的功能水平是一个更好的预测死亡率比气流阻塞的程度。动脉氧气和二氧化碳的水平是重要的贡献者在COPD患者整体功能妥协,虽然小了,可能有些功能容量,降低COPD患者与损害心脏功能二次恶性通货膨胀和增加心脏负荷intra-thoracic大幅波动所造成的压力。
系统性因素
设备的出现能够测量和记录活动的长期表明COPD患者非常不活跃59。现在承认,一些严重慢性阻塞性肺病患者发展相关的肌肉损失,明显的营养不良67年。是否全身炎症或停用萎缩的结果,或两者的结合,众所周知,锻炼能力,表现出低峰值摄氧量锻炼心肺运动试验期间或减少6随钻测量,是贫困的重要因素的预测结果68年。有趣的是,在严重的慢性阻塞性肺病患者有宽松的空间更多的肺功能,FEV的下降1减缓了随着时间的推移,而减少6随钻测量仍在继续,实际上可能有助于评估疾病的进展69年。其他因素导致减少功能能力,包括贫血、骨质疏松症和心血管妥协。多维的使用工具,如波德(BMI,梗阻程度,呼吸困难和运动能力)索引可以提高表达COPD的多维性质的能力70年。健康相关的生活质量调查问卷等工具,例如圣乔治呼吸问卷和慢性呼吸道问卷,还提供一个全球疾病和非常有用的描述更好地代表慢性阻塞性肺病的复杂性。
肌肉功能障碍和慢性阻塞性肺病的营养不良
骨骼肌的弱点是慢性阻塞性肺病的主要系统性作用之一,往往伴随着无脂质量损失(FFM)67年。然而,肌肉无力可能会先于一般恶病质71年。骨骼肌∼占总数的40 - 50%体重与正常体重男性。骨骼肌蛋白质周转是一个动态的平衡蛋白质合成和分解过程。然而,许多急性和慢性疾病分享失去肌肉的功能由于净肌肉蛋白质的分解。在急性疾病,如多发性创伤脓毒症,这种损失通常是大型和迅速发生。在慢性阻塞性肺病等慢性疾病,肌肉的损失发生在较慢的速度。非常缓慢而大量丧失肌肉老化期间可以发现,这一过程被称为sarcopenia。多项研究表明,慢性阻塞性肺病患者的骨骼肌功能和结构改变。数据从人类研究清楚地表明,骨骼肌萎缩明显在慢性阻塞性肺病和特定于肌肉IIA / IIx纤维72年。此外,这些异常呼吸功能、运动不耐受、健康状况、死亡率和医疗资源利用率73年。肌肉浪费与损失有关的肌肉力量,反过来是一个重要的决定因素在慢性阻塞性肺病患者的运动能力独立疾病的严重性。在严重的慢性阻塞性肺病,肌肉萎缩对发病率也有深远的影响,包括增加的风险再次入院后恶化以及增加需要机械通气支持。此外,肌肉萎缩已被确认为死亡的一个重要决定因素在慢性阻塞性肺病,这是独立于肺功能,吸烟和BMI74年,75年。
机制
尽管外围肌肉功能障碍可能是最广泛研究慢性阻塞性肺病的系统性影响,其机制仍知之甚少,但不活动似乎是一个重要的因素,当肌肉活动,如隔膜和内收肌全身,通常不弱与不活跃的肌肉,股四头肌和股外侧肌等76年。此外,三角肌和隔膜不显示展出的股四头肌活检特征77年。COPD患者非常固定,这是进一步降低在恶化59,患者股四头肌力量迅速在急性恶化的时间18。加剧炎症或两者无论是静止,运动能力显著降低在恶化,未能恢复正常后1年78年。
信号转导途径在骨骼肌肉无力现在更好的理解79年。在骨骼肌蛋白降解发生通过几种蛋白水解系统,包括溶酶体通路,calcium-dependent蛋白酶,calpain和26 s泛素蛋白酶体途径。失去肌肉的控制是一个复杂的过程,涉及改变底物和蛋白质代谢的变化肌肉细胞再生,细胞凋亡和分化。受损的蛋白质代谢蛋白质降解时可能会导致肌肉萎缩超过蛋白质合成。然而,目前还不清楚这种平衡扰动在慢性阻塞性肺病和是否这是蛋白质合成减少或增加的蛋白质降解。已经证明了肌纤维蛋白质分解增加恶病的慢性阻塞性肺病患者关于蛋白质合成但不幸的是没有数据可用80年。有增加骨骼肌细胞的凋亡在COPD患者体重严重不足81年。然而,这种观察体重稳定慢性阻塞性肺病患者尚未证实患有肌肉萎缩72年。在体外和动物研究表明,受损的肌肉细胞分化和再生可能导致骨骼肌萎缩,但这些发现在慢性阻塞性肺病的相关性还有待确定。
一些研究显示,系统性炎症的发病机制是一个重要因素参与肌肉的重量损失和浪费67年。NF-κB激活在慢性阻塞性肺病患者的骨骼肌可能足够的肌肉萎缩的感应82年,83年。相反,抑制NF-κB恢复肌肉的萎缩的实验模型,这意味着一个重要的角色在NF-κB这个过程。最近,它已经认识到,缺乏身体活动本身可能引起全身炎症,这可能是由转录因子的减少功能过氧物酶体proliferator-activated-γ共激活剂(包括)1α84年,这是减少慢性阻塞性肺病患者的骨骼肌85年。
除了炎症,骨骼肌功能障碍的开发和进展慢性阻塞性肺病也一直与增强氧化应激密切相关,增加了活性氧(ROS)生产和/或降低抗氧化能力。氧化应激可能增强骨骼肌慢性阻塞性肺病患者的血浆过氧化反应产品有升高的慢性阻塞性肺病病人休息,之后sub-maximal锻炼和在疾病的发作86年。活性氧可以增加肌肉蛋白水解作用,抑制阳性蛋白表达,增加肌肉细胞凋亡87年。慢性阻塞性肺病患者的骨骼肌活检显示增加蛋白质羰基化氧化应激增加的证据88年。此外,诱导一氧化氮合酶表达和硝基酪氨酸形成中增强骨骼肌慢性阻塞性肺病的患者显示,除了氧化应激,骨骼肌也暴露于nitrosative压力,也可能导致蛋白质降解82年。是知之甚少的变化在慢性阻塞性肺病患者的骨骼肌抗氧化防御系统,但有证据表明增加抗氧化剂的肌肉,可能反映了增加氧化应激89年。
治疗
COPD患者的肺康复提高骨骼肌功能障碍所支持的改善内容的运动能力,增加氧化的线粒体酶的股外侧肌活检90年。然而,即使肺移植函数不会返回正常。也许药物的发展可以帮助减少氧化应激或改变的基本病理生理机制负责外围肌肉功能障碍,可能有助于恢复完整的肌肉功能和改善结果。
心血管疾病
解剖和功能关系之间存在肺部和心脏是这样,任何影响的器官功能障碍可能是后果。这种互动是很重要的在COPD患者,可以总结两种类型的协会。首先,与病态,分享类似的风险,如香烟烟雾和冠状动脉疾病(CAD),或充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺病;其次,那些导致心脏功能障碍从原发性肺部疾病,如继发肺动脉高压和心室功能障碍由于intra-thoracic机械负载的增加。
CAD和动脉粥样硬化
慢性阻塞性肺病和CAD都是很普遍和共同危险因素,如暴露于香烟烟雾中、老年和sedentarism。变得越来越明显,气流限制患者死于心肌梗塞的风险更高,这是独立于年龄、性别和吸烟史91年。肺部健康的审判92年了几乎6000名患者,跟着他们超过14年,FEV1是一个独立的预测的概率死于心肌梗塞。这是现在即使允许吸烟史92年。温和的COPD患者有较高的心血管原因死亡的几率比呼吸衰竭93年。有明显的重叠与慢性阻塞性肺病的发展相关联的风险因素和动脉粥样硬化血管疾病。临床肺功能受损之间有很强的相关性(FEV1)和心血管发病率和死亡率。然而,有一个致命的心肌梗死的风险增加COPD患者的吸烟的独立地位94年。一个人口众多的研究表明,严重和非常严重的慢性阻塞性肺病患者心血管疾病的风险也高了倍,高血压的患病率增加1.6倍,以及住院的风险更高1。最具吸引力的链接是低级的存在全身炎症在慢性阻塞性肺病和动脉粥样硬化性心血管疾病,这可能是病理因素驱动。这种系统性炎症慢性阻塞性肺病与缺血性心脏病的发病机制和慢性阻塞性肺病患者的动脉粥样硬化67年。动脉粥样硬化斑块显示轻度炎症,增加巨噬细胞的数量和IFN-γ分泌Th1淋巴细胞,类似于周边肺部的慢性阻塞性肺病患者95年,96年。尽管关联的强度和负责的机制尚未完全阐明,证据表明,COPD患者应该筛查伴随动脉粥样硬化和同样重要的是,病人评估动脉粥样硬化性心脏病的存在应该追究随之而来的气流的存在。
心脏衰竭
更少的证据存在慢性阻塞性肺病与左心室充血性失败。虽然,中心的理论,提出了慢性阻塞性肺病的一组疾病,共享一个共同的炎症背景,的实际患病率降低COPD患者左心室功能在很大程度上是未知的,临床上缺乏定义。一项研究显示左心室衰竭的发病率∼20%慢性阻塞性肺病患者以前从未有这个诊断97年。然而,心脏衰竭的诊断慢性阻塞性肺病是复杂的症状和体征的重叠。测量b型利钠肽的氨基端脑利钠肽激素原(中位数水平以上病人)是一种歧视COPD患者的心脏衰竭的好方法98年,可能是有用的区分急性失代偿性心力衰竭慢性阻塞性肺病急性加重99年。升高血浆中位数水平以上病人与可怜的COPD患者的体力活动,表明左左心室功能缺陷可能导致性能降低One hundred.。有一些证据表明,如果有的话,心脏大小却降低了至少在肺气肿患者的实际体积intra-thoracic血液也减少了患者的恶性通货膨胀。intra-thoracic血容量的增加在肺减容手术,建议改善左心室功能变化有关的改善显得更加intra-thoracic压力比并行病理恶化的肺和心脏功能和炎症在其中心。
肺动脉高血压
虽然临床肺动脉高血压(PAH)在轻度至中度患者休息是罕见阶段可以在运动中发展。然而,有病人的一个子集(1 - 3%)与多环芳烃不成比例的严重程度的气道损伤像原发性肺动脉高压患者101年。大约有50%的非常严重的慢性阻塞性肺病患者进行肺减容手术(LVRS)或肺移植有中度到重度的多环芳烃102年。在这些患者终末期慢性阻塞性肺病肺动脉高压和肺心病,事后剖析研究表明沉积的肌肉,纤维化和弹性组织变性产生增大肺肌动脉的内膜101年。较轻微的慢性阻塞性肺病、肺组织标本中获得LVRS显示放大内膜内侧厚度降低。在轻度至中度慢性阻塞性肺病、肺肌动脉内膜的肿大层,由于低分化平滑肌细胞的增殖和弹性纤维和胶原蛋白沉积,减少流明和小动脉的muscularisation。缺氧性血管收缩ventilation-perfusion比例平衡的贡献往往是更大的在不太严重的慢性阻塞性肺病但不活跃在晚期。内皮功能障碍,表达和释放的变化endothelium-derived血管活性的介质,调节细胞生长,是一种常见的特性,在慢性阻塞性肺病和可能出现早期疾病的自然史。这个功能障碍提供了进一步的基础其他因素引起的血管结构和功能的变化。有新兴的证据表明,最初的自然历史事件的多环芳烃在慢性阻塞性肺病可以由香烟烟雾内皮损伤产品后续调节内皮一氧化氮合酶和环前列腺素合成酶表达和内皮功能的障碍103年。当病情的发展,持续低氧血和炎症可能进一步引起肺血管重塑,从而放大了最初的香烟烟雾的影响104年。
尽管PAH的证据,系统性和选择性血管舒张药不定期推荐用于治疗慢性阻塞性肺病的多环芳烃,自感应轻微降低肺动脉压力(有或没有增加心输出量)通常是气体交换与恶化,没有证据表明在长期治疗的临床受益。的长期影响的结果使用选择性血管舒张药还有待建立。长期氧疗法似乎是最有效的治疗多环芳烃hypoxaemic COPD患者,因为其政府减缓PAH的进展。潜在的新靶向制剂治疗慢性阻塞性肺病肺动脉高压的需要小心走近这些药物可能会抑制缺氧性肺血管收缩和诱导气体交换的进一步恶化。
系统性炎症的贡献多环芳烃在慢性阻塞性肺病患者还不清楚。慢性阻塞性肺病患者的肺血管的炎症细胞一样出现在外围航空和实质,即巨噬细胞、CD8 +淋巴细胞和中性粒细胞,即使在轻微的慢性阻塞性肺病患者104年。
心脏功能在休息
大多数的温和的COPD患者有正常的心脏功能在休息。在一些,但不是所有的病人,有一个发展的右心室功能障碍严重程度随着疾病的进展(更多气流限制)。在最近的一次审查的病人接受右心导管LVRS作为评估的一部分,轻度肺动脉高压的流行定义为平均肺动脉压力> 25毫米汞柱(> 3.33 kPa)∼50%102年。有一个温和但FEV显著关系1和肺动脉压力。相反,明显肺动脉高压的流行定义的平均压力> 35毫米汞柱(> 4.65 kPa)很小,气流似乎不相关的程度限制,暗示可能会有一个独立的COPD患者表型明显肺动脉高压与慢性阻塞性肺病而不是它的结果。真正的流行肺心病的临床表现blue-bloated病人似乎减少。确切的原因还不清楚,但可能与低血氧症患者的早期补充氧气,从而防止肺血管收缩的主要原因,或整体效果更好的治疗慢性阻塞性肺病患者。
心脏功能在运动
肺循环的反应和心脏运动比较复杂。随着慢性阻塞性肺病的发展,运动能力降低,更严重的慢性阻塞性肺病,极限运动的因素是通气的限制所允许的极限。这意味着病人变得气喘,下级无法继续锻炼的运动66年。然而,额外的机制也可能在运动中对心血管功能的影响。运动期间,患者出现相对较高intra-thoracic压力由于阻抗增加通风的要求,作为一个动态的恶性通货膨胀的结果。研究的严重慢性阻塞性肺病患者接受心肺运动试验,波动intra-thoracic压力测量与食管的气球范围从-16而言不啻的负面压力2O (-2.13 kPa)高达24而言不啻在灵感2在呼气O (3.19 kPa)105年。最密切相关的变量的运动能力和氧脉搏的变化intra-thoracic压力在灵感和压力的灵感。这些发现是最好的通常解释为一个心脏的能力提高心输出量和锻炼其功能受损的压力围绕着它。事实上,对心脏catheterisation表明,严重的慢性阻塞性肺病患者高度肿胀在运动或自愿换气过度开发高负intra-thoracic压力导致肺毛细血管楔压力,增加左心室功能障碍的暗示106年。综合这些研究表明,心脏的功能是机械约束的动态恶性通货膨胀与锻炼或增加通气需求相关联的COPD患者恶性通货膨胀已经休息一个限制的问题。事实上,大多数飞速膨大患者明显降低氧气脉冲(中风的一种间接测量体积)在一个isowork心肺运动试验的患者相比类似气流限制但更少的恶性通货膨胀。这一事实intra-thoracic血容量和心脏功能改善后LVRS支持这一假说107年。
动脉硬化和血管内皮功能
动脉硬化的血管疾病是一个很好的预测心血管事件,可以通过测量主动脉脉搏波速度的非侵入性评估或径向动脉张力测定法108年。动脉硬化是COPD患者与正常相比增加了吸烟者和非吸烟者和疾病严重程度无关或循环CRP浓度109年,110年。增加动脉硬化可能使病人系统性高血压和心血管疾病的风险增加慢性阻塞性肺病患者111年。动脉硬化可能反映了共同的病理机制,如在结缔组织异常或炎症,或可能是一个应对系统性炎症与慢性阻塞性肺病。减少动脉硬化的一个机制是内皮受损没有生产。慢性阻塞性肺病肺气肿患者受损的血流介导的血管舒张,这可能反映了一个普遍在内皮功能障碍,可能在全身炎症反应112年。内皮功能的缺陷可能反映减少循环内皮祖细胞修复内皮损伤和维持正常功能113年。
正常红血球的贫血
与普遍的教学相反,最近的研究表明,慢性阻塞性肺病患者的贫血患病率高,包括15 - 30%的病人,尤其是患有严重疾病,而polycythaemia(红细胞增多)是相对罕见(6%)114年- - - - - -116年。血红蛋白水平的强烈、独立与增加功能呼吸困难和降低运动能力有关,因此功能能力的一个重要贡献者以及一个贫穷的生活质量115年,117年。在一些研究中,贫血是死亡率的独立预测指标118年。贫血通常的正常色素的正常红血球的慢性炎症疾病的类型特征和似乎是由于抗红细胞生成素的影响,这些患者中升高的浓度119年。贫血的治疗是否会导致改善功能结果措施仍有待确定。促红细胞生成素治疗不太可能有用的终末器官的阻力,因为表明输血可能是必要的。在COPD患者贫血的一项小型研究,输血改善他们的运动性能120年。铁补充剂可能有害的铁不能正确利用,可能会增加系统的氧化应激。
骨质疏松症
几项研究已经显示骨质疏松患病率非常高和低骨密度(BMD)在COPD患者中,即使是在温和的疾病阶段121年。超过一半的COPD患者招募的大火炬(慢性阻塞性肺病走向革命健康)试验(6000名患者)骨质疏松或骨质缺乏由双能x光照片吸收仪(用)93年。在横断面研究骨质疏松症的患病率是75%全球倡议对慢性阻塞性肺疾病患者(黄金)四期疾病和与减少FFM强烈相关122年,123年。有趣的是,男性的患病率很高,甚至更高的女性。创伤和nontraumatic骨折的发病率男女相似。骨质疏松症之间的关系和功能限制是不确定的,但可能是重要的在老年人骨折仍然是一个艰巨的问题。椎体压缩骨折相对常见的慢性阻塞性肺病患者和随之而来的驼背的增加可能会进一步减少肺功能124年。
机制
慢性阻塞性肺病患者有一些骨质疏松症的危险因素,包括先进的时代,流动性差,吸烟、营养不良、低BMI和大剂量吸入糖皮质激素口服类固醇以及课程。低BMD与减少FFM在慢性阻塞性肺病患者125年。然而,慢性阻塞性肺病本身可能是骨质疏松症的危险因素,这可能与系统性炎症。使用计算机断层扫描(CT)来确定胸椎骨质密度,之间有显著相关性CT-measured肺气肿和骨密度,支持认为骨质疏松症与肺气肿126年。也有证据表明,骨质疏松与动脉粥样硬化和心脏病的风险增加相关的病人没有慢性阻塞性肺病109年。骨质疏松症和动脉壁刚度增加之间的关系以及这些变量和系统性的il - 6水平表明之间的共同与系统性炎症的程度。事实上,一些炎症介质,包括TNF-αIL-1β和il - 6作为兴奋剂的破骨细胞,导致骨吸收127年。破骨细胞是由一个受体激活的NF-κB(排名)和TNF-like等级配体,把TNF-α和由osteoprotogerin抑制,另一个TNF-like细胞因子,由TGF-β监管128年。
抑郁症
由于物理损伤,慢性阻塞性肺病患者经常孤立,无法从事许多社会活动。毫不奇怪,在COPD患者焦虑和抑郁非常频繁,似乎更普遍比其他慢性疾病。焦虑和抑郁症状可能与慢性阻塞性肺病的症状混淆,所以这些精神问题往往没有得到诊断和治疗的临床实践。抑郁症状的临床相关的估计发生在10 - 80%的患者。相反,在临床稳定的门诊病人与慢性阻塞性肺病、抑郁症的患病率(需要医疗干预)范围19 - 42%132年,133年。没有标准化的方法对抑郁症的诊断COPD患者由于方法论上的差异和变化筛选问卷的截止点来确定诊断为抑郁症。然而,一些简单的工具可以帮助临床医生筛查抑郁和如果有疑问,推荐到合适的专家可以为个别病人有重要的有利影响。
机制
负责在COPD患者抑郁的机制是未知的,可能是多因素疾病134年。抑郁可能会先于发展的慢性阻塞性肺病和可能有共同的遗传因素,但更频繁的吸烟患者的焦虑和抑郁。“活性”抑郁与健康状况下降更常见。老龄化的影响,吸烟和低氧血对大脑功能可能会导致它的起源。越来越多的证据表明,系统性炎症可能导致抑郁和il - 6似乎扮演着特别重要的角色在人类和抑郁症的动物模型135年。
治疗
不管是什么原因,未经治疗的抑郁症增加了住院时间、住院的频率,并导致生活质量受损和过早的死亡133年。然而,抑郁通常仍然是未经治疗的慢性阻塞性肺病患者。抗抑郁药物治疗抑郁症的好处在COPD已经不确定的几个小的临床试验,尽管这些经常被设计不良,需要更大在未来适当的对照试验。多项研究表明,肺康复就改善抑郁和焦虑。在最近的一项研究中,改善抑郁和焦虑在康复后呼吸困难改善无关,表明如果存在,抑郁本身应该针对治疗独立提供的治疗慢性阻塞性肺病的其他更好的表现136年。心理治疗添加到肺康复大大降低COPD患者的抑郁137年。认知行为疗法也改善了慢性阻塞性肺病抑郁症患者的生活质量138年。最后,如果抑郁症是由系统性炎症治疗肺部炎症或系统性抗炎治疗也应该是有效的和抑郁的对照试验中需要测量COPD患者一旦这些药物在大型临床试验。
肺癌
慢性阻塞性肺病患者3 - 4次比吸烟者更容易患肺癌与肺功能正常139年,140年和肺癌是一种常见的慢性阻塞性肺病患者的死因,特别是那些有严重的疾病93年,141年。有一个小细胞和鳞状细胞癌的风险增加更大程度上比腺癌。戒烟并没有减少患肺癌的风险92年。有趣的是,肺癌也更常见于慢性阻塞性肺病患者从不吸烟几乎一半的大型前瞻性试验一百万不吸烟者142年。女性可能是COPD和肺癌的风险更大,可能是因为在烟草烟雾hormone-stimulated致癌物的代谢143年。
机制
慢性阻塞性肺病患者的肺癌患病率的增加可能与炎症和氧化应激增加慢性阻塞性肺病(图2所示⇓)144年。NF-κB激活可能会提供一个炎症和肺癌之间的联系145年。促炎细胞因子也可能促进肿瘤血管生成,加速细胞生长和转移。转录因子核因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2),调节多种抗氧化和解毒基因,是COPD的肺功能有缺陷146年和可能导致慢性阻塞性肺病患者肺癌易感性的增加,因为Nrf2扮演重要的角色在防御烟草烟雾中的某些致癌物质通过调节一些解毒酶的表达147年。表皮生长因子受体(EGFR),促进上皮细胞增殖,表明增加COPD患者的表达式148年。
糖尿病
大量研究表明,慢性阻塞性肺病患者有糖尿病的患病率增加(相对危险度1.5 - -1.8),即使在患者轻微疾病1,150年。本协会的原因还不清楚。它不太可能解释为高剂量吸入型皮质类固醇激素,如患者steroid-naive轻度疾病也有糖尿病的风险增加。有趣的是,哮喘患者没有糖尿病的风险增加,这可能表明一个链接到不同模式的炎症与哮喘和慢性阻塞性肺病而可能与系统性炎症。促炎细胞因子,包括TNF-α和il - 6,诱导胰岛素抵抗通过阻断信号通过胰岛素受体和增加2型糖尿病的风险151年。增加血浆CRP、TNF-α和il - 6浓度也在代谢综合征,包括胰岛素抵抗和心血管疾病152年。代谢综合征也似乎更常见的慢性阻塞性肺病患者,可反映出糖尿病和心血管疾病的气道阻塞153年。
阻塞性睡眠呼吸暂停
流行病学研究表明,∼20%的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者也有慢性阻塞性肺病,而∼10%的COPD患者有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症疾病严重程度无关154年。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人也分享一些并发症的慢性阻塞性肺病,如内皮功能障碍、心脏衰竭、糖尿病和代谢综合症155年。最近有证据表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者当地上呼吸道炎症,以及系统性炎症和氧化应激156年,157年。
对治疗的影响
慢性阻塞性肺病并发症和系统性的特点是非常常见的重要的是要考虑为慢性阻塞性肺病的管理计划。第一种方法涉及到肺部炎症的抑制,防止系统性疾病相关,如果他们是由于溢出或加剧肺的炎症介质进入体循环。第二个是治疗系统性疾病和是否这样可以减少COPD肺疾病的功能。然而,事实证明很难发现小说治疗慢性阻塞性肺病、支气管扩张剂158年。另一方面,现在出现是治疗某些慢性阻塞性肺病并发症也可能意外好处实际上可能为未来的治疗方法提供了基础159年,160年。目前治疗慢性阻塞性肺病和他们的影响重要的结果如表2所示⇓。
当前慢性阻塞性肺病治疗治疗系统性影响
吸入疗法可以减少肺部炎症的发生,从而降低全身炎症所导致的溢出从肺部进入体循环。另外,吸入药物可能达到体循环从肺或从胃肠道吸收后吞咽。
吸入糖皮质激素
大剂量吸入激素(ICS)广泛应用于慢性阻塞性肺病的管理,单独或结合长效β2受体激动剂(腊八粥)。ICS,即使在高剂量,无法抑制COPD肺和呼吸道炎症,这可能是由于一个活跃的抗性机制与组蛋白脱乙酰酶2表达的减少161年。观察性研究表明,ICS减少所有原因的死亡率在COPD患者中,包括心血管死亡率162年,ICS降低全身炎症的标志,如c反应蛋白163年。然而,高剂量ICS的前瞻性研究慢性阻塞性肺病患者(火炬研究)显示最低死亡率的降低,表明它不太可能有一个重要的临床效益ICS在慢性阻塞性肺病并发症如心血管疾病和肺癌,这是死亡的最常见原因93年。高剂量ICS的对照试验有或没有减少腊八没有系统性炎症在COPD患者中,以循环il - 6和c反应蛋白浓度,表明可能的系统性皮质类固醇阻力以及慢性阻塞性肺病患者的炎症164年。然而,减少SP-D,表明ICS可能降低生产lung-specific炎症的标志。
腊八粥
腊八是有用的支气管扩张药在COPD患者中,但不确定他们是否有抗炎作用。结合吸入器,氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone,减少在COPD气道炎症165年,166年,而单独使用一个ICS是无效的166年。这表明要么腊八粥之间有协同交互和皮质类固醇,或者腊八负责抗炎作用。是否吸入腊八口服β2受体激动剂有有利影响慢性阻塞性肺病的系统性特征尚未系统地调查。有证据表明,各种β2受体激动剂增加骨骼肌质量和强度,防止疲劳167年,这表明有可能改善骨骼(呼吸)慢性阻塞性肺病患者的肌肉无力。然而,系统性β的心血管并发症2受体激动剂可能是一个问题,尽管超过24小时的持续影响那些bambuterol相对良好的耐受性在COPD患者中,谁是一个有效的支气管扩张剂168年。
抗胆碱能类
有相当多的证据表明,乙酰胆碱可以释放non-neuronal细胞,上皮细胞和巨噬细胞等,而且它可能激活毒蕈碱的受体炎症细胞和结构,包括中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和上皮细胞169年。这表明,抗胆碱能类在慢性阻塞性肺病潜在的抗炎作用,尤其是tiotropium溴化可以减少急性加重。然而,tiotropium没有影响炎症标记物在痰(il - 6, CXCL8和髓过氧物酶)或慢性阻塞性肺病患者的循环(il - 6和c反应蛋白),尽管减少急性加重170年。抗胆碱能类(和其他支气管扩张剂)可以减少机械力导致肺气道关闭,这可能会减少TGF-β和其他介质的表达在上皮细胞的机械应变响应171年,172年。这可能对全身炎症产生有益的影响。
茶碱
茶碱有更多潜在的慢性阻塞性肺病的治疗肺部炎症,由于低剂量口服茶碱减少中性粒细胞炎症和慢性阻塞性肺病患者的痰CXCL8173年。然而,尚不清楚是否茶碱有任何有益的影响系统特性或并发症的慢性阻塞性肺病。高剂量茶碱的提高隔膜强度在COPD患者中,但这不是证实了其他研究中174年。小剂量茶碱有可能扭转皮质类固醇抗慢性阻塞性肺病。
LVRS
剩余患者在药物治疗相比,病人在接受LVRS改善了BMI与更好的新陈代谢有关175年,改善骨质疏松,增加intra-thoracic肺活量和心脏功能,改善整体预示指数和长期生存176年。这些现象很重要,因为它们表明,治疗主要是针对改变肺结构和功能可以有系统性后果独立于炎症主要影响事件发生在航空公司本身。不幸的是,没有一个大型的药理试验设计评估这一假设和解决这些影响更多的研究是必要的。
肺康复
肺康复的30多个随机试验的结果表明,有可能有益影响功能的能力,与健康有关的生活质量,感觉呼吸困难,医疗利用和波德指数最小,如果有的话,对肺功能的影响,从而支持了观点:它可能会调节课程旨在改善慢性阻塞性肺病的治疗慢性阻塞性肺病的nonpulmonary域177年。
慢性阻塞性肺病治疗并存病,可能受益的结果
现在越来越明显的观察性研究,共病疾病的治疗可能对慢性阻塞性肺病有一些意想不到的好处。观察和流行病学研究表明,一些治疗,如他汀类药物和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,用于共病的疾病,可能是COPD中获益,减少急性加重和死亡率178年- - - - - -180年。这可能反映了这些药物的有利影响并发症,与COPD有关,如心血管疾病,但也可能是治疗炎性疾病影响慢性阻塞性肺病的过程。
他汀类药物
虽然3-hydroxy-3-methyl-3-glutaryl辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)降低胆固醇,他们有几个其他的药物可能是有益的行动在慢性阻塞性肺病,包括抗氧化、抗炎和免疫调节作用(图3所示⇓)。许多这样的他汀类药物的多效性的影响是介导的抑制isoprenylation小guanosine-5 -triphosphate-binding信号分子,如ρ,Ras和Rac181年。通过这些机制,他汀类药物降低粘附分子的表达,比如inter-cellular粘附分子1,血管细胞粘附分子1和E-selectin,参与招聘的炎症细胞(中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞)循环进入肺部。他汀类药物可以减少趋化因子的表达,比如CCL2 CXCL8,基质金属蛋白酶,如MMP-9、增加慢性阻塞性肺病182年。这些影响可能是介导通过激活过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) -α-γ和一些通过抑制NF-κB。他汀类药物预防肺气肿的发展在小鼠暴露于香烟烟雾,这是与减少TNF-α的表达有关,IFN-γMMP-2, 9和-12年,减少中性粒细胞在支气管肺泡灌洗液183年。他汀类药物还可以防止老鼠体内的elastase-mediated肺气肿和与证据有关核扩散和肺泡上皮细胞的再生184年。在细胞水平上,他汀类药物抑制的影响IL-17和TGF-β刺激中介从主气道上皮细胞释放,来显示他们可能调节炎症反应在慢性阻塞性肺病和小气道纤维化185年。他汀类药物也刺激凋亡中性粒细胞的肺泡巨噬细胞(efferocytosis)介导的效果通过抑制RhoA prenylation和激活,参与凋亡细胞的吞噬作用186年。凋亡细胞的吞噬作用是慢性阻塞性肺病受损187年,这表明他汀类药物可能在慢性阻塞性肺病加速中性粒细胞炎症的决议。最近,他汀类药物可以抑制Th17细胞虽有抑制作用的调控转录因子视黄酸孤儿受体γt188年。Th17细胞可能参与策划中性粒细胞炎症在慢性阻塞性肺病IL-17对上皮细胞释放的影响处于受控和CXCL8189年。所有这些对他汀类药物的多效性的影响的研究表明他们可能非常有益的影响慢性阻塞性肺病,这可能有助于减少在慢性阻塞性肺病急性加重患者他汀类药物在观察性研究178年- - - - - -180年,190年。通过他们的多效性的影响,他汀类药物可能有利影响不仅对心血管疾病,而且其他与COPD相关并发症,包括糖尿病、骨质疏松症和肺癌191年。前瞻性对照试验现在需要建立COPD患者他汀类药物是否有有利影响,尤其是系统性并发症和并发症。他汀类药物的多效性的影响的剂量反应尚未建立和可能不同于降低胆固醇的影响。高剂量的他汀类药物可能有负面影响,尤其是在骨骼肌,所以可能他汀类药物可能是由吸入的路线。
血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素转换酶抑制剂被广泛用于治疗高血压和心力衰竭,在观察研究这些药物已经与减少发作和慢性阻塞性肺病患者的死亡率有关178年。血管紧张素转换酶抑制剂降低肺动脉高压但可能有其他有利影响慢性阻塞性肺病的血管紧张素ⅱ可能促炎效应192年。事实上,血管紧张素ⅱ受体拮抗剂irbesartan已经被证明可以减少慢性阻塞性肺病患者的恶性通货膨胀,虽然其作用机理尚不明确193年。ACE基因的多态性与增加对慢性阻塞性肺病的易感性194年慢性阻塞性肺病患者和股四头肌的力量195年。自血管紧张素转换酶抑制剂通常用于管理高血压、心脏衰竭和糖尿病,这些都是常见的并发症的慢性阻塞性肺病,血管紧张素转换酶抑制剂的前瞻性试验在慢性阻塞性肺病患者现在的。
PPAR受体激动剂
PPARs发挥重要作用的调节细胞能量代谢和体内平衡和有牵涉到一些系统性表现的慢性阻塞性肺病,包括恶病质、骨骼肌肉无力和系统性炎症85年。几种抗炎机制的PPAR激动剂已经被记录,包括抑制粘附分子的表达、趋化因子的分泌和TLR(图4所示⇓)196年。PPAR的免疫调节作用受体激动剂IL-17和IFN-γ分泌是特别相关的慢性阻塞性肺病。有减少表达PPAR-α和PPAR-δ骨骼肌慢性阻塞性肺病的患者恶病质,以及减少PGC-1α的表情197年。减少PPAR-α表达式与恶病质和系统性炎症,建议PPAR-α受体激动剂,如安妥明和非诺贝特,可能治疗潜在的治疗慢性阻塞性肺病的系统性特征。PPAR-α和PPAR-γ受体激动剂抑制几种炎症基因的表达在巨噬细胞等炎性细胞,这表明他们可能在慢性阻塞性肺病治疗肺部炎症以及系统性影响。PPAR-γ受体激动剂,如罗格列酮,用于治疗糖尿病,降低中性粒细胞炎症小鼠的肺中暴露在气管内的内毒素,这是与减少科学家趋化因子和gm - csf198年。PPAR-γ受体激动剂抑制profibrotic TGF-β对成纤维细胞的影响和被证实能够减少肺纤维化动物模型199年。罗格列酮抑制的影响TGF-β分化和由人类肺成纤维细胞和胶原蛋白分泌myofibroblasts200年,201年和在bleomycin-induced肺纤维化动物模型201年。这表明PPAR-γ受体激动剂可能会减少小气道纤维化在慢性阻塞性肺病,目前无法治愈。到目前为止没有PPAR-α受体激动剂的试验(一类)或PPAR-γ受体激动剂(thiazolidinediones)在慢性阻塞性肺病的报告。心血管副作用的担忧thiazolidinediones最近有限使用治疗糖尿病,但它是可能的,这些药物可能通过吸入避免心血管风险的高危人群,如慢性阻塞性肺病患者。
新疗法
皮质激素不能有效地抑制炎症细胞在慢性阻塞性肺病、哮喘形成鲜明对比,几种不同的抗炎方法目前正在调查中158年。这些药物在很大程度上被开发为系统性治疗,因此会减少系统性炎症和也许治疗慢性阻塞性肺病的系统性表现,如骨骼肌肉无力和骨质疏松症。然而,广谱抗炎治疗的一个主要限制目前在发展副作用,有限的剂量,可以。这导致了搜索吸入抗炎药物保留肺或灭活在体循环。广谱抗炎治疗,如磷酸二酯酶(PDE) 4, p38增殖蛋白激酶(MAPK)和NF-κB抑制剂已经发展了口服,因此适合于抑制全身炎症,因此共病的疾病。不幸的是,因为这些药物的目标是广泛分布的,副作用和毒性问题证明了临床发展的一大障碍。
PDE4抑制剂
PDE4抑制剂是这部小说的最发达的抗炎治疗慢性阻塞性肺病。roflumilast选择性PDE4抑制剂,抑制肺部炎症和肺气肿吸烟模型小鼠的慢性阻塞性肺病202年。在慢性阻塞性肺病患者,口服roflumilast了4周显著减少中性粒细胞的数量(36%)和CXCL8痰液的浓度203年。在临床试验中,roflumilast 6或12个月改善COPD患者的肺功能影响程度很小,但没有显著的影响在减少发作或改善健康状况204年,205年。这些结果可能反应了一定的事实,副作用,特别恶心,腹泻,头痛,限制剂量,可以容忍的。这表明它不可能达到口服剂量是有效的和可接受的病人。这可能是克服通过吸入送货,但迄今为止两个吸入PDE4抑制剂已被发现是无效的,尽管耐受性良好。系统性炎症或对骨骼肌的影响慢性阻塞性肺病患者的并发症尚未评估。然而,在老鼠PDE4抑制剂预防骨质流失和增加骨骼肌肉在动物的骨质,表明PDE4抑制剂有可能预防骨质疏松症和慢性阻塞性肺病患者的骨骼肌浪费206年。
NF-κB抑制剂
NF-κB调节趋化因子的表达,TNF-α和其他炎性细胞因子,以及MMP-9。NF-κB激活巨噬细胞和上皮细胞的慢性阻塞性肺病患者,特别是在急性加重207年。NF-κB激活也参与调停系统性炎症和可能参与COPD患者的骨骼肌肉无力82年。NF-κB激活是重要的在骨骼肌萎缩和抑制NF-κB可能防止这种动物83年。NF-κB激活还牵涉到一些与COPD相关的并发症,包括心血管疾病、肺癌,骨质疏松症和糖尿病208年。虽然有几种可能的方法来抑制NF-κB,小分子抑制剂NF-κB激酶(IKK) 2是最有前途的。虽然现在有几个IKK2抑制剂在开发中,到目前为止没有一个在慢性阻塞性肺病患者进行测试。这表明IKK2抑制剂也可以治疗一些系统性的并发症的慢性阻塞性肺病。然而,有人担心长期抑制NF-κB可能导致免疫抑制和削弱主机防御,因为老鼠缺乏NF-κB-associated基因屈服于败血症。
p38 MAPK抑制剂
p38 MAPK是激活细胞压力和调节炎症细胞因子的表达,包括CXCL8 TNF-α和基质金属蛋白酶。p38 MAPK(以磷酸化p38 MAPK)被激活在COPD肺肺泡巨噬细胞,表明这条通路的激活在慢性阻塞性肺病209年。几种小分子抑制剂的p38 MAPK现在已经制定出来。p38-α异构体的有效抑制剂,sd - 282,是有效地抑制TNF-α释放人类的肺巨噬细胞在体外210年和同样的抑制剂也有效地抑制炎症在吸烟模型小鼠的慢性阻塞性肺病的糖皮质激素是无效的211年。p38 MAPK的作用在调节系统的影响慢性阻塞性肺病尚未确定。几个p38 MAPK抑制剂已经进入临床试验阶段,但有副作用和毒性的主要问题,表明它可能是必要提供这些药物吸入减少系统性风险。
抗氧化剂
减少氧化应激在慢性阻塞性肺病患者应该提供临床效益通过减少炎症和扭转皮质类固醇阻力。由于系统性氧化应激可能全身炎症的一个重要组成部分,也是corticosteroid-insensitive,抗氧化剂是一种有吸引力的治疗方法。目前抗氧化剂,如n -乙酰半胱氨酸,已被证明是令人失望的在减少肺功能下降的发展和慢性阻塞性肺病急性加重212年。然而,这些glutathione-based抗氧化剂是被氧化应激可能不是有效的持续高企的ROS曝光。已经很难找到新的更有效的抗氧化剂,是无毒的213年。也许是一个更有吸引力的方法恢复减少COPD肺Nrf2水平正常。这是实现在体外和在活的有机体内异硫氰酸酯的化合物,如萝卜硫素,它自然发生在花椰菜146年。
未来的发展
需要更有效的抗炎治疗慢性阻塞性肺病发炎与前景,这种疗法也将抑制全身炎症,因此治疗共病疾病和系统性疾病的表现160年。目前新型广谱抗炎治疗在临床开发口服药似乎有明显的副作用,因此可能需要开发吸入药物,但是正如前面所讨论的那样,这也有治疗系统性的前景由于溢出从肺部炎症。另一种方法是开发反向皮质类固醇药物抵抗,这是治疗的一个主要障碍161年。理解皮质类固醇耐药性的分子机制可能导致未来的新的治疗方法。
进一步发展的领域是考虑慢性阻塞性肺病和一些并发症,如心力衰竭、骨质疏松症和糖尿病作为加速老化的疾病。老化的分子途径现在更好理解和揭示了小说的治疗目标,如抗衰老分子sirtuin蛋白1和过氧物酶体proliferator-activated-γ共激活剂1α214年。
重要的问题
1。慢性阻塞性肺病的系统性表现及并发症都解释的过剩人口从周边肺部炎症介质?更多的研究与lung-specific生物标志物如SP-D是必要的。
2。有共同的遗传因素诱发慢性阻塞性肺病和共病疾病?识别常见的脆弱的感情可能导致更精确的表型出现慢性阻塞性肺病患者的未来,可能导致这些共享疾病的治疗新靶点的识别。
3所示。长效支气管扩张剂能减少并发症的力学效应,如减少气道关闭和上皮压力心血管功能和减少压力吗?还需要更多的研究在机械与慢性阻塞性肺病的结构性变化可能相关的因素驱动异常炎症和修复机制。
4所示。慢性阻塞性肺病患者的肺部炎症的治疗也治疗或改善共病的疾病?这取决于开发有效的吸入抗炎治疗或逆转慢性阻塞性肺病患者的皮质类固醇的阻力。
5。将开发共病治疗疾病,如他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和PPAR-agonists,也有有益的影响COPD肺疾病?适当控制随机试验所需的这些治疗在慢性阻塞性肺病患者现在。
6。将会更好的理解所涉及的分子途径老化导致小说治疗慢性阻塞性肺病和其并发症?几个新药从衰老生物学已经发现和新型药物的开发。
支持声明
目前的审查是一个总结会议上的“系统效果和并发症的慢性阻塞性肺病”在里斯本举行,葡萄牙在2007年6月。会议系列的第六个“慢性阻塞性肺病:重要的问题”,由阿斯利康(瑞典Lund)。为进一步的细节和一个椅子和参与者列表,查看确认。
感兴趣的语句
感兴趣的语句P.J.巴恩斯和文章本身可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
确认
会议在“系统性效果和并发症的慢性阻塞性肺病”是由p·巴恩斯(英国)和b·切利(美国)也参加了会议:m·布拉多克·柯林斯m . Polkey p公司m·埃利奥特约翰斯顿,t·汉斯·琼斯s Kharitonov w·马克尼n .斯奈尔r . Stockley w . Wedzicha a遗址和a .年轻(英国);j .书Nihlen和t·拉尔森(瑞典);r . Casaburi d . Mannino诉平托拉普拉塔河,雷纳德和s·沙利文(美国);l . Fabbri(意大利);n Hamdy(荷兰);m . Montes de亚奥理事会(委内瑞拉);和罗伊·r·罗德里格斯(西班牙)。会议的目的是识别重要的问题相关的系统性表现和并发症的慢性阻塞性肺疾病(COPD)和基于最近讨论未来的方法和发展的研究。
- 收到了2008年8月20日。
- 接受2009年1月5日。
- ©人期刊有限公司
引用
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵