抽象的
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的病理生理学结果表明,继发性小血管动脉病变可能导致这些患者的血流动力学损害。据推测,血管阻力升高的这一因素可能是对持续静脉注射环氧前列醇治疗的反应。
回顾性地,在随后接受肺血栓血栓术(PTE)的九个CTEPH患者中评估了对连续静脉内εε醇的临床和血液表反应。在血红蛋白激素开始之前测定心肺血管动力学,同时在PTE之前和PTE之后在Epoproistenol上测定。
6例患者PTE前治疗2-26个月,临床稳定或改善,肺血管阻力(PVR)平均降低28%(中位33%,范围0-46%)。3例患者治疗3-9个月后,在给药期间出现临床恶化,2例患者PVR显著增加。随后的PTE导致心脏指数、平均肺动脉压和总肺阻力的显著改善。
为了得出结论,慢性血栓栓塞肺动脉高血压的选定患者可以在肺血栓发球切除术前从连续静脉内海普罗斯烯醇治疗临床和血液动力学受益。预测有益响应的因素,以及这种干预是否影响与肺血栓紊乱有关的发病率或死亡率,仍然是仍在建立。
i.M.罗宾斯得到了NIH Grant RR 15534的支持。
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是由急性肺栓塞相关的肺血管阻塞未完全消除引起的。疾病早期的肺动脉高压是由于中央梗阻而失去肺血管床的直接后果。然而,随着时间的推移,在某些患者中观察到逐渐的血流动力学和症状下降,这似乎与毛细血管前肺小血管中继发性肺动脉高压病的发展有关1,2.通过提高肺血管阻力(PVR),这种动脉病变对心脏功能产生不利影响,并可能导致肺血栓内膜切除术(PTE)患者的血流动力学不稳定。
前列环素类似物环氧前列醇被广泛用于治疗几种形式的肺动脉高压(PAH),包括原发性肺动脉高压(PPH)和与结缔组织疾病相关的PAH3.- - - - - -7,Eisenmenger的综合症8,9,人类免疫缺陷病毒感染10.,Gaucher的疾病11.,门肺高压8,12..然而,众所周知,关于Epoprostenol治疗在CTeph患者中的影响。
在本文中,描述了在PTE之前,描述了在PTE之前的九个患有CTEPH患者的持续静脉内εε醇的经验。
方法
在2000年和2001年,美国圣地亚哥大学(UCSD)的CTEPH的CTEPOPTEP课程共有246名患者,这些患者的九个患者进行了各种时间,用连续的静脉内ε血栓肾性切除术前治疗。在所有九个患者中,通过肺血管造影和右心导管在开始Epoproistenol之前确定CTeph和基线心肺血管动力学的诊断。在8名患者中进行急性血管扩张剂试验,在一个静脉内氧化胺中使用吸入的一氧化氮,一体化静脉内己烯醇。在血栓发球菌之前,所有患者仍在接受ε右心导管患者,同时仍然接受ε培养酚疗法。在血栓紊乱术后的第一个或第二天获得第三组血液动力学测量。由于由于缝合线破坏的风险,血栓动脉内脉动内的天鹅动脉内的肺动脉内的脉动性捕获是禁忌的,因此未获得肺毛细管楔压,并且不能计算PVR。因此,总肺阻(TPR; DYN·S.−1·厘米−5)进行比较(平均肺动脉压(mPAP;毫米汞柱)/心输出量(L·分钟−1)×80)。
统计分析
通过非参数Wilcoxon签署的等级试验分析治疗的影响。纠正P值以进行多种比较。P <0.05被认为是统计学意义的。
结果
九名患者的临床和血液动力学特征总结在表1中⇓和2⇓.所有患者在诊断前至少6个月抱怨呼吸急促。在建立了肺栓塞诊断后,所有患者都用口服抗凝血剂治疗;所有患者均为一(患者E),用口服抗凝血剂处理≥3个月,然后在Epoprodenol治疗开始前≥3个月。在两名患者中,在急性发作后呈现了6个月持续呼吸急促历史的诊断后,进行了CTEPH的诊断。在三名患者中,当在肺栓塞的复发性的肺栓塞的速度逐渐呈现缓慢进步的嗜好呼吸植物组织时,进行了诊断。在剩下的四名患者中,没有历史证据表明先前的血栓栓塞事件。患有肺血管造影术后患有逐渐进行的呼吸困难和右心室衰竭迹象的肺血管造影诊断。
参考医生考虑了三名患者在诊断时患有手术无法访问的血栓栓塞疾病。尽管常规医疗,但由于常规医疗,因此在这些患者中启动了ε培养酚疗法。四名患者呈现出明显右侧心力衰竭的迹象;在确定CTEPH的诊断后立即开始在其中三个患者中启动了ε烯醇治疗,以在预期的手术治疗之前改善血液力学。在两名患者中,在初步评估初步评估后,PTE手术被推迟了血栓紊乱术后。在这些患者中,基于血管造影和血管镜检查,PTE可以通过PTE实现显着血液动力学改善的可能性估计为<50%。
血液动力学特征
表1总结了应用依前列醇前的血流动力学测量结果⇑.所有患者均患有严重肺动脉高压,中位mPAP为54 mmHg,计算中位PVR为1031 dyn·s的8例患者−1·厘米−5.在一名患者中,无法获得满意的肺毛细血管楔形压测量值,因此无法计算PVR。该患者TPR为3022 dyn·s−1·厘米−5.严重心功能不全,心脏指数<2.0 L·min−1·M.−2(中位数1.5 L·Min−1·M.−2)在六名患者中,肺动脉o2所有患者的饱和度<65%(中位48%)(表1⇑).5例患者出现右心房压力(RAP)升高,提示右心室衰竭(表1)⇑).
九个患者接受了每年剂量为19.6 ng·kg的平均剂量为10.9个月(中位数4个月)的epoprostenol。−1·Min.−1(中位数18 ng·kg−1·Min.−1;表2⇑).八个患者测试中不存在肺血管反应性。Epoprostenol治疗的影响如图1所示⇓,单个数据总结在表3中⇓和图4⇓.Epoprostenol治疗与心脏指数显着改善有关,而MPAP没有显着变化(图1⇓).
在开始对海普罗斯酚治疗开始之前,将所有患者归类为纽约心脏协会III / IV或IV / IV(表1⇑).六名患者(患者A-F)经历了临床稳定性或临床改善(表4⇑).三名患者(D-F患者)对环氧前列醇治疗的临床反应最为显著,他们报告了功能状态和运动耐受性的显著改善(表4)⇑).与此同时,PVR平均下降34% (21 - 46%),TPR平均下降40%(30-48%)(表3)⇑).此外,其中2例患者(D和F) RAP显著降低,混合静脉血氧饱和度增加(年代v,阿2),见表4⇑).然而,在F病人中,尽管年代v,阿2在治疗过程中,观察到心脏输出的降低。无法充分解释这种差异。此外,这些患者(患者d和e)中的两个在治疗开始之前经历了灯头和晕厥,同时接受ePoprodenol的同时解决了这些症状。三名患者在长时间的ε均普罗酮给药期间经历了临床稳定性(患者A-C;表4⇑).其中1例患者的PVR/TPR在22个月的时间内保持稳定。在另外两例临床稳定的患者中,PVR/TPR分别在治疗26个月和25个月后出现下降(表3)⇑).在所有三例患者中,观察到在环氧前列醇治疗期间心脏指数的增加,这与心脏指数的增加有关年代v,阿2在两名患者中(患者B和C)。然而,在患者A中,尽管所有血液动力学参数在治疗过程中均有显着改善,但减少了年代v,阿2被记录在案。虽然,由于其血管舒张性,但Epoprostenol可能在该患者中增强左左旋旋转,但观察到的差异尚未完全理解。
三名患者报告在Epoprodenol治疗期间临床下降(表4⇑);在1例(患者H)中,在9个月的治疗期间报告了缓慢进展的症状,PVR下降了15% (TPR下降29%)。然而,在UCSD的报告中,尽管在环氧前列醇治疗期间心脏指数增加,该患者表现出明显的右心衰迹象,血流动力学反映为RAP增加和RAP降低年代v,阿2.两名患者经历了血液动力学和临床下降,超过3-4个月的ε欧海普洛替烯醇给药(患者G和I)。这种临床下降伴随着PVR(TPR 20%和12%)的32%和18%(表3⇑).
肺血栓栓塞术的结果
PTE导致所有患者在接受该程序的所有患者中相比的血液动力学改善,相比所有患者(图1⇑).除了三名患者外,术后课程并不复杂,其中两名经历了再灌注肺损伤和开发医院肺炎的人。
根据术前血流动力学、血管造影和血管镜检查结果,预计有2例患者术后残留肺动脉高压可能需要继续使用依前列醇,另外3例患者也可能需要。其余4例患者在手术后停用依前列醇。然而,除2例患者外,所有患者对血栓内膜切除术均有良好的血流动力学反应。血栓内膜切除术后,心脏指数中位(范围)从1.9(1.1-2.9)升到2.7 (2.0-3.6)L·min−1·M.−2,MPAP从48(40-61)降至22(15-40)mmHg,TPR从1,000(667-1,913)降至350(80-653)Dyn·s−1·厘米−5(Wilcoxon签名等级测试,所有P <0.01)。因此,在PTE后不久,除了两名患者(患者A和D)之外,所有除了两名患者(患者A和D)都断绝并最终停止了ε烯醇给药。
在两例术后不能停止环氧前列醇治疗的患者中,剂量从18 ng·kg减少到7 ng·kg−1·Min.−129 ~ 14纳克·公斤−1·Min.−1分别实现。
讨论
本研究的数据表明,在PTE之前,CTEPH的选定患者可以从连续静脉内εεemoprostenol治疗中临床和血流学上受益。然而,预测有益反应的因素,以及这种干预是否会影响与血栓发育术相关的发病率或死亡率仍然存在。
PTE代表了手术可达的CTEPH患者的治疗选择1,2,13..已发表的报告证实,该干预与改善,有时,肺血流动力学的正常化有关,肺部血流动力学,煤气交换的改善和生活质量的提高。然而,这种干预措施并没有没有潜在的风险。最近发表的患者患者的死亡率数字从经营案件的4.8-23.5%的范围内1;死亡的主要原因可归因于再灌注肺损伤和与右心室衰竭相关的残余肺动脉高压。此外,由于伴随该疾病过程的已知诊断延迟,患者在诊断时可能出现明显的右心室衰竭,使他们在术前和术后血流动力学不稳定和死亡的潜在风险更高14..在本系列中,症状发作和诊断之间发生了近14个月(中位数12,6-36个月的中位数12,范围6-36个月)的平均延迟。最后,患者经常遇到血液动力学损伤似乎对可达血栓栓塞疾病的程度似乎不成比例。在这些患者中,可以在PTE之后预期一定程度的改善但未对肺部血管动力学的正常化。由于基本上降低PTE后PTH可能与术后血液动力学不稳定性相关。
Epoprostenol对本患者观察到的血管动力学参数的影响,特别是心输出的增加,与PPH的患者类似。PPH的临床研究5,6,15.,Epoprostenol治疗趋于增加心脏输出,而不是降低PAP,这一效果具有强大的功能能力和存活率。Epoprostenol在PAH中的有益效果也可能是由于抗血小板性能,抑制对血管生长或渗流效应的影响16..
最近,Nagayaet al。17.报告了他们在严重CTEPH (PVR > 1200 dyn·s)患者PTE前持续静脉注射环氧前列醇的经验−1·厘米−5.在这些患者中,epo前列醇治疗导致PVR高度显著下降,心输出量增加,这与血浆脑利钠肽水平下降有关,提示右心室功能改善。mPAP没有明显变化。除1例死于术后持续性肺动脉高压的患者外,其余患者的术后结果都很好。事实上,所有被研究的病人在接受依前列醇治疗后都表现出良好的反应。鉴于这些观察结果,这可能表明,研究的患者群体代表了由继发性动脉病变引起的主要阻力成分导致的严重肺动脉高压的CTEPH患者。然而,除了一名接受epo前列醇治疗的患者外,所有患者术后均有良好的预后,这表明在大多数患者中,慢性血栓栓塞疾病是导致其血流动力学状况严重程度的关键因素。事实上,Nagaya的研究et al。17.离开关键问题未答复:患者是否具有优异的术后结果,因为Epoprodenol治疗或因为外科医生的技能?知道慢性血栓栓塞的血管造影特征是否在εoprostenol治疗和由Nagaya研究的未处理的群体之间不同et al。17..
在本系列中,患者患有严重的右心室功能障碍,其特征在于右心导管,低心脏指数,低年代v,阿2而且似乎增加了RAP,似乎从欧海普洛斯州治疗中获得最大的益处。这四名患者中有三个患者患有这种血液动力学型材的临床和血液动力学反应。在一个患者(患者e)中,不能排除观察到的改进部分是由于抗凝治疗的伴随开始。然而,血管造影仅存在广泛的近端慢性血栓栓塞疾病,没有任何急性肺栓塞的迹象。此外,观察到的血栓栓塞病变在抗凝治疗时没有血迹造影。这种观察结果与PPH患者的早期观察一致18..同样在这些患者中,最严重受损,由一个定义年代v,阿2<60%的患者似乎从环氧前列醇治疗中获益最大18..
CTEPH患者的PVR升高有以下几个机制:手术可达的慢性血栓栓塞性疾病,手术不可达的血栓栓塞性疾病,以及继发性小血管动脉病变带来的阻力。PTE时获得的肺活检标本显示肺微血管结构的变化类似于其他形式PAH中观察到的变化,支持了后者导致血流动力学障碍的机制19..此外,在CTEPH的犬模型中已经证明了继发性肺血管重塑20..这是CTEPH的远端抵抗成分,最有可能对环氧前列醇治疗有反应。基于这一假设,可以预测那些对依前列醇反应最好的患者可能从血栓内膜切除术中获得的血流动力学益处最小。然而,三例环氧前列醇反应阳性患者(D-F)与三例环氧前列醇反应阴性患者(G-I)的术后TPR绝对值(255±216)组间无显著差异相对309±74),TPR绝对减少(1,763±936相对1,157±304),或减少TPR(86±14相对79±9)。两组之间的血管造影特征也没有差异。
这些初步的观察结果可能对未来选定的CTEPH患者的治疗具有重要的意义。如果本研究的发现得到证实,有轻度慢性血栓栓塞性疾病和右侧心衰的患者可能会有更复杂的术后过程和更高的术后死亡风险,这可能会受益于血栓前动脉内膜切除术使用环氧前列醇的治疗。本研究中的四名患者因临床表现为明显的右心室衰竭而接受环氧前列醇治疗,术后病程无明显血流动力学不稳定迹象。在作者看来,对于那些似乎有手术可达的慢性血栓栓塞性疾病(似乎与肺动脉高压程度成比例)的患者,应用环氧前列醇预处理并不适用。然而,某些具有更复杂变异CTEPH的患者可能受益于术前药物治疗。基于这些观察和长屋的观察et al。17.,作者建议未来的治疗试验应关注围手术期死亡率较高的CTEPH患者14.,21.,特别是那些患有右心室失败的迹象或严重增加的PVR。虽然治疗的最佳持续时间仍然未定义,但相对短的2-4个月的时间似乎足以引起显着的血液正动性改善。然而,应该在未来的研究中解决的一个重要问题是该组中Epoprostenol治疗的潜在危害副作用,特别是在成功的PTE后可能发生的再灌注肺水肿的发生率和严重程度。此外,在其他形式的肺动脉高压下有效的更新和较少的侵入性治疗方式,例如非选择性内皮素受体拮抗剂Bosentan22.和前列环素类似物Iloprost,其可以通过雾化给药23.,在CTEPH中进一步评估。在安慰剂控制的多期面研究中23.,吸入ILOPROST 12周的患者提高了严重肺动脉高压的运动能力和肺血流动力学。本研究包括大量的CTEPH患者。然而,与本研究中包含的PPH患者相比,非PPH的患者,包括CTEPH患者,并未从吸入的ILOPROST治疗中获得临床显着的益处。
这些观察结果也为不能手术的血栓栓塞性疾病患者的进一步研究提供了依据,在这些患者中,环氧前列醇可能是有用的“移植桥梁”。最后,PTE术后残留肺动脉高压的患者,他们有肺动脉高压后续进展的风险2,可以从ePoprostenol术后治疗中受益。最近报告了使用Orally活性药物使用口服活性药物的研究24.,25..在回顾性的研究中,onoet al。24.表明,用口服活性前列蛋白酶类别的治疗方法Beraprost Sodium,可能是患者有益的CTEPH。在一个不受控制的前瞻性研究中,Ghofraniet al。25.研究了磷酸二酯酶-5抑制剂Sildenafil对血液力学和运动能力的影响。Sildenafil治疗~6个月的治疗与血液中动力学和运动能力的显着改善有关。这些观察结果进一步支持关注次生动脉病的治疗的观点可能是CTEPH患者的益处,尽管这些观察结果需要来自更大,安慰剂对照试验的确认。
我们可以认识到一些研究局限性。首先,本研究采用回顾性方法进行,因此受到任何回顾性分析固有的局限性。其次,虽然所有患者在发病时均有严重的肺动脉高压和右室功能障碍,但开始接受依前列醇治疗的客观标准尚未确定先天的.第三,研究的有限患者使得不可能识别可预测对欧海普洛斯州酚疗法有益或不利反应的血管造影和/或血液动力学参数。第四,由于没有包括对照组,因此不可能判断εoprostenol是否使用那些经历有益反应的患者的临床过程或围手术期的发病率或死亡率。
尽管存在这些局限性,但这些观察结果表明,Epoprostenol治疗可以在慢性血栓栓塞肺动脉高压患者的患者的子集中产生有益的临床和血液动力学效果,并且同时使用Epoprostenol不会对随后进行肺的患者的术后疗程产生不利影响Thromboendarterectomy。
致谢
The authors would like to thank M. Rubinfire (University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA), J. Hauser (Westhaven, CT, USA), V. Tapson (Duke University, Durham, NC, USA) and J.F. Beamis (Burlington, MA, USA) for sharing the care of their patients.
- 收到了2003年2月23日。
- 接受2003年11月3日。
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