临床医生和科学家应该共同努力,因为了解疾病的分子机制可能有助于临床医生改善他们的临床实践。长效吸入β之间的临床和分子相互作用的研究清楚地证明了这一点2‐激动剂(LABA)和糖皮质激素在治疗哮喘和慢性阻塞性肺病中的作用事实上,在过去几年里,在成人中重度持续性哮喘的常规长期治疗中,单吸入LABA和吸入糖皮质激素获得药物协同作用的可能性引起了许多临床医生和科学家的兴趣。
吸入β2-激动剂是最有效的支气管扩张剂,吸入糖皮质激素是目前治疗成人哮喘最有效的抗炎药物。自1994年以来1许多受控的临床试验已经得出明显证明,将低剂量糖皮质激素的组合与LABA一起吸入至少与吸入糖皮质激素的剂量加倍相同的功效,在中度至严重的持续性哮喘的长期治疗中在成年人中2.
传统观点认为,糖皮质激素和laba通过不同的途径发挥作用。关于吸入糖皮质激素治疗哮喘疗效的研究表明,它们有一个相对平坦的剂量/反应曲线,在最低剂量时获得大部分益处3.,4.剂量/响应的平坦度意味着通过相对低剂量的糖皮质激素抑制炎症。添加β2‐激动剂可能对气道施加一些额外的作用,与糖皮质激素的作用互补。
在体外和在活的有机体内数据表明β2‐激动剂也可能通过影响气道平滑肌松弛以外的促炎机制来影响炎症过程:除了它们的支气管扩张作用外,吸入β2‐激动剂也能抑制肥大细胞介质释放、血浆渗出,并可能减少感觉神经的激活5.
近年来,研究发现吸入β之间存在多种正分子相互作用2‐激动剂和糖皮质激素已被鉴定。糖皮质激素可通过与糖皮质激素应答基因启动子区域内的特定DNA结合区域(糖皮质激素应答元件)相互作用,上调人肺细胞中若干基因的合成。吸入糖皮质激素可增加β的表达2‐受体通过增加糖皮质激素反应元件作用的基因转录6,重要的是,它可能调节β2通过恢复G‐蛋白‐β来实现‐肾上腺素能受体功能2‐受体耦合和抑制β2- 缓冲器下调,从而防止其脱敏7.吸入β2‐激动剂可能增强糖皮质激素作用的分子机制,增加糖皮质激素受体的核定位和添加或有时协同抑制炎症介质的释放6.最近罗斯et al。8已经优雅地证明了LABA增强糖皮质激素在气道平滑肌中的作用的分子机制。他们发现,这两类药物的相互作用导致糖皮质激素受体和C/EBPα的活性同步,从而实现最佳的抗增殖作用通过p21WAF1 / Cip1在平滑肌细胞上。
在这一期的欧洲呼吸杂志(ERJ)Myoet al。9增加了LABA和糖皮质激素相互作用的分子机制的重要知识。他们报告说沙美特罗10−7M在氟替卡松预处理24小时后加入,以浓度依赖的方式抑制白介素(IL)‐5和eotaxin诱导的嗜酸性粒细胞粘附。在氟替卡松(FP)≤10时具有协同作用−9M和FP≥10时的添加剂−8这一发现显然与磷酸化的胞质磷脂酶a的大量阻断有关2(cPLA2)旋律到核膜,这是IL-5刺激嗜酸性粒细胞粘附所需的步骤。该研究是对CPLA作用的先前调查的延伸2论嗜酸性粒细胞粘附和激活,这表明了CPLA的相关性2嗜酸性粒细胞粘附途径通过血小板激活因子10,11以及白三烯C4 (LTC4)的产生通过花生四烯酸合成12.
中国人民解放军2是膜磷脂转化为花生四烯酸和溶血磷脂的限速酶。花生四烯酸进一步催化前列腺素和白三烯的生物合成,而溶血磷脂直接转化为血小板激活因子13.
嗜酸性粒细胞是哮喘气道中最丰富的炎症细胞之一。IL‐5在嗜酸性炎症中发挥重要作用,这在IL‐5敲除小鼠中得到证实,嗜酸性细胞明显受到抑制14.相反,在人体上的数据则不那么确定15,16.招募过程的第一步是整合素将嗜酸性粒细胞粘附到内皮细胞反配体上。调控嗜酸性粒细胞粘附的信号转导途径尚未完全阐明,但对这一机制的抑制作用,如Myo所描述的et al。9在这一期的收获,可减少嗜酸性气道炎症的发生。
与其他关于吸入糖皮质激素和LABA相互作用分子机制的研究不同,本研究的附加价值在于,它证明了这种组合在通常不被认为是类固醇敏感的分子途径上的协同/加性效应,即。由膜磷脂代谢产生的级联炎症介质。事实上,这项研究的意义不仅仅在于找到两类药物之间协同作用的新位点,因为它有望在这一领域开创一个新概念,即。在糖皮质激素单独使用时通常不被认为是“经典”靶点的途径中,寻找LABA和吸入糖皮质激素之间的正相互作用。这增加了探索糖皮质激素抗炎机制的可能性,目前认为这一机制并不突出。例如,研究LABA的添加是否会放大之前描述的氟替卡松对嗜酸性粒细胞中LTC4生成的抑制作用将是有趣的12.
然而,这项研究发表在本期收获并不是完全结论性的,因为它留下了一些重要的机制问题没有回答9.事实上,无论是沙美特罗和/或氟替卡松干扰cPLA2核易位的机制,还是抑制cPLA2核易位决定嗜酸性粒细胞粘附减少的分子机制,都没有被研究。
Myo的研究有一个惊人的发现et al。9FP与其他糖皮质激素(如布地奈德和地塞米松)的差异也值得进一步研究17- - - - - -19不降低活化的嗜酸性粒细胞表面整合素CD11b的表达。这种差异是否与这种药物的一种特殊的未知作用机制有关?
Myo的研究et al。9这也提出了一个更普遍的问题:我们是否需要更多的研究来测试这种药物组合的效果、功效和分子机制?当然可以,如果我们考虑到科学知识的进步和从像现在这样的研究中产生的刺激性药理学问题的话。可能不会,如果目的只是增加支持吸入糖皮质激素和LABA联合治疗哮喘的科学依据的研究数量。在过去的几年里在体外和在活的有机体内发表在呼吸杂志上的研究提供了令人信服的证据,证明了这种关联的临床疗效。我们应该寻找多久?”后验“许多对照临床试验已经证明有效和安全的分子支持?”从临床角度来看,这种实验方法可能被视为“分子生物学”专家圈子之外兴趣有限的学术实践。制药公司也应该反思这是否是一种真实或虚假的必要性,特别是当他们自己的文件数据,而不是公布的数据,被引用作为一些关键方方法问题的参考(例如,为本研究中使用的沙美特罗浓度进行辩护)。
作为呼吸医学的临床医生和科学家,我们需要向前看,解决制药业对更有趣的目标的兴趣。我们不能冒险停留在已经确立的目标上。
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