抽象的
尽管有关综合使用吸入的皮质类固醇和长效β的益处的效益存在实质性证据2- 哮喘的角度,这种证据仍然有限于慢性阻塞性肺病(COPD)。观察数据可以在COPD中探讨氟基丙酸酯(FP)和Salmeterol的临床试验中的预期存活。
在英国一般实践研究数据库中确定了1990-1999年龄≥50年龄≥50年龄≥50岁的初级保健患者的新医师诊断患者。将3,620名COPD患者的三年存活与FP和Salmeterol治疗的3,620名COPD患者进行了比较,定期使用其他支气管胆管,但未吸入皮质类固醇或长效β2- 一个角度。使用标准存活方法,包括调整可能的混淆。
FP和/或Salmeterol用户(78.6%)在参考组(63.6%)中的生存率较大。在调整混凝剂后,观察到的存活优势在FP和Salmeterol组合使用者中最高(危险比(HR)0.48(95%置信区间0.31-0.73)),其次是单独的FP(HR 0.62(0.45-0.85))单独的Salmeterol的常规用户(HR 0.79(0.58-1.07))与参照群体。死亡率随着计划生育和/或沙美特罗处方数量的增加而下降。
总之,常规使用丙酸氟替卡松或与沙美特罗联合使用与初级保健慢性阻塞性肺疾病患者的生存率增加相关。
慢性阻塞性肺病(COPD)是代表主要医疗保健负担的呼吸系统障碍1.戒烟是唯一被证明可以改善气流限制的渐进性发展的干预措施,而且,迄今为止,只有戒烟和长期氧疗被证明可以延缓死亡。药理学干预在修改COPD自然史中的作用尚未得到很好的确立。单独吸入糖皮质激素2或与长效β组合2-激动剂(LABAs)已被证明对哮喘有效3.,但在慢性阻塞性肺病方面需要更多的研究4.吸入糖皮质激素和LABAs在COPD治疗中的地位是当前争论的主题5- - - - - -7.在英国,许多全科医生(GPs)和呼吸内科医生同时治疗哮喘和COPD患者,在这两种疾病的护理和管理方面积累了经验和经验疗法。目前英国胸科学会(BTS)于1997年发布的COPD指南建议对所有有症状的患者使用短效支气管扩张剂,但声明没有足够的证据支持使用吸入糖皮质激素或laba8.尽管如此,英国的48%的COPD患者目前正在接受长期吸入皮质类固醇治疗9.
虽然吸入氟替卡松丙酸酯(FP)和Salmeterol在随机对照试验(RCT)中的死亡率降低降低死亡率降低,但观察数据可能会提供关于预期结果的幅度的见解10.英国全科医疗研究数据库(GPRD)是覆盖340万人口(约占人口5.7%)的初级保健自动化数据库,为调查这一问题提供了独特的数据来源。研究了计划生育和沙美特罗对慢性阻塞性肺病死亡率的影响,因为这两种药物都是在英国首次获得许可的;在英国,沙美特罗是主要的LABA药物,而FP是一种吸入性皮质类固醇,已在COPD的长期试验中进行了研究。
本研究的主要目的是比较常规处方FP和/或沙美特罗的COPD患者与常规处方使用支气管扩张剂但不使用吸入糖皮质激素或laba的COPD参考患者3年期间的全因死亡率。次要目标是证明两种药物联合使用、FP单独使用和沙美特罗单独使用的效果相同。
方法
数据库
研究方案和手稿得到了g珠三角科学与伦理咨询小组的批准。大珠三角在其他地方也有描述11,12,并已被使用以前获取有关COPD的流行病学趋势的信息13,14.
新近的研究小组是一个回顾性队列被诊断出的COPD患者中确定“1990 - 1999年期间,年龄≥50岁,男女,和普通处方的药物组:吸入或口服短期和长效β受体激动剂、黄嘌呤、cromones,糖皮质激素和支气管扩张剂的产品。
药物曝光
对药物暴露进行分类,以模拟“治疗意向”分析。毒品组织(即。暴露持续时间和类型)的定义如下。FP或沙美特罗的使用者是经医生诊断的COPD患者,他们在最初的6个月内接受了三份或三份以上沙美特罗或沙美特罗的处方。参考组由被诊断出的COPD患者已收到三个或三个以上处方在最初的6个月期间的以下组药物:短效β受体激动剂、黄嘌呤、抗胆碱能类,和合并支气管扩张药,但没有使用吸入糖皮质激素或腊八自诊断慢性阻塞性肺病。
FP或Salmeterol的用户分层分为三个治疗组:单独的Salmeterol的用户,单独使用FP的用户,以及FP和Salmeterol的组合用户。作为常规用法的第一个日期,将药物治疗引发(即。第一个处方)。FP和沙美特罗联合用药的起始日期为两种药物重叠的第一天(即。第二个常规药物的开始日期)。除了在COPD诊断后,用吸入的皮质类固醇或吸入的皮质类固醇或LAMAS进行定期治疗患者被排除在外。
死亡
通过特定的牛津医疗信息系统(OXMIS)代码在GPRD的登记状态文件中确定死亡和死亡日期,加上一组10个OXMIS和从医学文件的读取代码,包括术语“死亡”,“死了“或”死“。
协变量
哮喘
为了证明数据库代码能够在GPRD中允许COPD和哮喘之间的良好鉴别诊断,300调查问卷被邮寄给225名患者的GPRD手术的随机样本,诊断为COPD和年龄/性别匹配组75例哮喘患者。响应率为85.7%。适度和严重的COPD患者的正确COPD诊断的敏感性分别为71.2%和80.3%。然而,由于GPRD中的大量COPD患者在某些时候在其记录中兼容哮喘兼容,因此在分析中包含这种混淆变量。
吸烟
有关烟草的信息,基于数据库医疗和预防档案的数据库医疗和预防档案,导致烟草使用的分类为Nonsmoker(包括从未和emmoker),未知或当前吸烟者。估计鉴定的吸烟者累计卷烟消费(包装岁月)。
口腔类固醇的课程
使用一种或多种口腔类固醇,一种吸入皮质类固醇和死亡率之间的潜在改性剂15,在随访期间估计为是/无分类变量。
合并条件
基线共病情况是在治疗开始前从数据库医疗文件中确定的,并分类为修改的Charlson共病指数16.COPD被排除在列表之外。
进入年份
进入药物暴露类别的年份也包括在多变量分析中。
统计分析
原油和调节的存活分析用于根据药物暴露的组比较17.如果他们在入场后6个月内仍然存在,才会包括患者。这6个月的时间用于确保基于必要的假设,以确保适当分类为治疗组,以便在COPD中证明治疗效果18.因此,在所有治疗组中,生存时间被定义为从进入治疗组后的6个月到死亡或审查的时间。如果个人在最后一次就诊后12个月没有与全科医生接触的记录,则被认为被审查。对按性别、年龄间隔(50-59岁、60-69岁、70-79岁和≥80岁)和记录中是否有哮喘进行分层的样本进行Kaplan-Meier生存估计。Cox比例风险估计通过性别、年龄、入组年、吸烟状态(非吸烟者、未知吸烟者和当前吸烟者)、共病情况(零、一、二、三或更多共病情况)、记录中提到的哮喘和口服类固醇的使用进行调整。
在本队列的巢式病例/对照研究中,对越来越多的沙美特罗和计划生育处方对生存率的影响进行了剂量/反应分析。该设计用于改善治疗反应随时间变化的评估2.病例被定义为死亡患者≥1年随访。然后将每种情况与群组内的COPD控制患者匹配,其与COPD的同一日期和至少只要案件的后续行动。将每种治疗类型的累积暴露量作为随访期间的规定总数。然后获得平均年度的FP和Salmeterol。使用条件逻辑回归为1:1匹配案例/控制数据,获得了调整后死亡率比的调整后死亡率比的估计。所有调整涉及相同可能的混淆风险因素,但不包括在匹配标准中19.
进行敏感性分析后验确定生存与常规使用任何吸入性皮质类固醇(倍氯米松、布地奈德或FP)或吸入性皮质类固醇和沙美特罗联合使用之间是否存在关联。排除了首次诊断为慢性阻塞性肺病之前经常使用这些药物的患者。生存与LABA(沙美特罗、福莫特罗和班布特罗)类别之间的相关性尚不能确定,因为在英国和GPRD系统中,沙美特罗是主要的LABA,占COPD患者LABA处方的95%。
结果
与3,620名COPD患者进行比较了总共1,045名常规用户的常规用户和/或FP。在第1年期间,组合的Salmeterol和FP,单独的Salmeterol处分和FP,单独的Salmeterol处方的平均数量为8.59,0.13和7.03。类似地,在组合的Salmeterol和FP,单独的FP,FP,单独的单独组中,FP处方的平均数量为9.19,8.64和0.05。这些使用模式也保持在后续的第二年和第三年。
所有药物暴露组的基线特征见表1⇓.FP和/或Salmeterol的用户更常常是女性,在较早的年龄诊断并分类为具有严重的COPD(P <0.05)。在6个月的基线期间在发起药物疗法之前,FP和/或Salmeterol的用户获得更多的吸入皮质类固醇,黄嘌呤,抗胆碱能器,口腔皮质类固醇和组合支气管扩张剂产品(P <0.05)。基线使用普通和COPD相关的医疗服务在群体之间类似,而合并症病史在参考组中更常见。使用联合FP和Salmeterol,单独使用FP和Salmeterols的患者亚组内的基线和人口统计特征没有显着差异。
常规用户的FP和/或Salmeterol的COPD患者显着提高了粗糙的3-YR存活率(78.6%),而不是参考组(63.6%)(Kaplan-Meier P <0.05)。在雄性和女性亚组中观察到类似的模式,在COPD患者的亚组中,无论是伴随的哮喘提及,无论年龄如何;年轻(50-60 yrs)和较旧(≥80yrs)组之间的速率没有显着差异(表2⇓).调整后的生存曲线如图1所示⇓,与对照组相比,使用FP和沙美特罗以及单独使用FP的COPD患者的生存期有显著差异(Cox调整p值分别为0.0008和0.0028)。
图2.⇓显示对每个药物的死亡率影响的多变量分析和许多混杂。增加年龄是最强烈的死亡率;男性性别,早期的进入年份,越来越多的人类组织病症和口腔类固醇的课程也与显着增加的死亡风险有关。进行性别,年龄,入学,吸烟,混合条件,提及哮喘的记录和使用口腔类固醇,在FP和Salmeterol的联合使用者中,在Salmeterol和/或FP的COPD用户中观察到的存活率(危害比(HR)0.48(95%置信区间(CI)0.31-0.73)),其次单独使用FP(HR 0.62(95%CI 0.45-0.85))与参照群体。单独的Salmeterol并没有显着与COPD的存活增加有显着相关(p = 0.123),但HR为0.79(95%CI 0.58-1.07)表明了这种关联的趋势。
剂量/响应关联用于研究调整后的匹配死亡率比与各自治疗的平均年度数量之间的关系(图3⇓).随着处方数量的增加和死亡率的降低,观察到一种非线性关系,沙美特罗不显著,而FP或FP和沙美特罗联合使用显著。由于每年多开一次联合处方(相对风险0.87(95%可信区间0.80-0.95)),而且在使用FP和沙美特罗联合用药的患者中,两种药物同时使用5张或5张以上处方的比例降低了50%与参照群体。图3.⇓同时也表明,单用计划生育和单用沙美特罗的患者的死亡风险随着每年平均处方数量的增加而稳步下降。
最后,进行了敏感性分析后验确定具有任何吸入的皮质类固醇(BECLOMERSONE,PRECESONIDE或FP)和任何吸入的皮质类固醇加Salmeterol(n = 1,291)的COPD患者中的3岁患者中的3岁患者的存活率。该分析发现了一种类效应关联,具有类似于任何吸入的皮质类固醇(77.9%)和任何吸入的皮质类固醇加Salmeterol(82.1%)与单独分析中所见的那些进行类似调整的存活概率,并将FP和Salmeterol组合在一起。图4所示的调整后的存活分析(COX模型)⇓另外一项嵌套病例/对照分析得出了与初级分析相似的结果。
讨论
在使用英国的基于GP的数据库的目前的观察性研究中,用FP和Salmeterol定期治疗与COPD患者的生存率相关。随着FP和Salmeterol的处方强度的增加而降低了死亡率。发现与任何吸入的皮质类固醇和Salmeterol治疗相似的生存。结果值得注意,因为COPD的医疗通常具有相当大的虚无主义的特征,并且被认为只与非常适度的对症效果相关。
GPRD是调查慢性阻塞性肺病药物流行病学的一个独特的信息来源,特别是目前的研究问题。它是世界上最大的基于人口的医学数据库之一。此外,它比美国的健康维护组织数据库和加拿大的药物流行病学数据库更有优势,因为在加拿大,吸入糖皮质激素和LABAs联合使用在COPD患者中并不常见。以前针对COPD的每一种药物的随机对照试验都没有关注死亡率20.,或者没有足够的动力这样做。迄今为止,四项发表的长期(3 yr)在COPD中吸入皮质类固醇,即欧洲呼吸学社会研究慢性阻塞性肺病188bet官网地址21哥本哈根城市肺研究22,欧洲阻塞性肺病中吸入的类固醇(Isolde)试验23和肺部健康研究II24,在一秒钟内使用强制呼气量(FEV1)作为主要效果参数下降,这是一种似乎精细地研究可能影响疾病自然病史的药物25.虽然吸入的皮质类固醇对FEV1的任何这些试验中的下降没有显着影响,但吸入的皮质类固醇显着降低了ISolde试验中的加剧次数23肺部健康研究224和Paggiasro的6个月的研究et al。26.沙美特罗治疗慢性阻塞性肺病的研究为长效支气管扩张剂的机制提供了一些支持,这种扩张剂具有非支气管扩张性,并具有细胞保护作用,可减少感染加重27.
严格统计上讲,在本研究中,单独的Salmeterol与参考(p=0.127)或联合FP与FP单独(p=0.303)与生存率增加无关。事实上,一个关键问题是在吸入皮质类固醇中加入LABA是否有显著的益处。本研究旨在检测使用FP和/或沙美特罗患者的生存率差异与参照组,但在三个感兴趣的药物暴露组内进行比较的动力不足。然而,据作者所知,这是第一个显示吸入糖皮质激素和laba对COPD患者死亡率有益的研究。
敏感性分析,如图4所示⇓,表明COPD患者存活之间的关联以及定期使用任何吸入的皮质类固醇。它一直识别相同的效果,即。COPD患者使用任何吸入性皮质类固醇3年后生存率为78%,与经常单独使用FP的COPD患者中35%的生存率相同。吸入性糖皮质激素对COPD患者生存的类效应证实了加拿大最近的一项报告28.无论是组合治疗的额外效果,即。吸入皮质类固醇和LABA是否与COPD患者进一步的生存获益相关,尚有待其他观察性研究和正在进行的随机对照试验。
目前的研究是观察性的,因此对可以应用于这些研究的所有通常的批评。然而,这项研究反映了在严格的RCT外面处理“现实生活”COPD的后果,其中患者通常是高度选择的,并且在这种审查中的药物可能经常受到质疑。目前研究的一些缺点优异讨论。参考组的选择对于观察性研究至关重要。COPD患者,根据目前的BTS指南推荐,GP定期规定其他支气管扩张剂8的研究,以确保研究中的所有患者都由其全科医生以类似的方式进行诊治和护理。在观察性研究中缺乏随机化会导致因将影响研究结果的因素分布不平衡的治疗组进行比较而产生偏倚的风险。在本研究中,两组患者在基线时COPD严重程度相对平衡。按主要混杂因素分层的粗生存期亚分析,包括诊断或提及哮喘时的年龄,以及多变量调整分析,维持了治疗组之间的相关性。由于诊断时的年龄可能是组间生存差异的主要决定因素,因此在年龄分布相同(平均66.3岁)的1700名参考文献亚组中重新计算了3年生存期。参考组的生存率从63.6增加到68.8%,仍然显著低于FP和/或沙美特罗使用者的78.6%生存率。
区分COPD和哮喘之间的能力显然是至关重要的。在本研究中,大多数患者在其医疗记录中提到了“哮喘”;这在FP和/或Salmeterol的用户中比参考患者更频繁地发生。尽管这频繁提及了哮喘,目前研究的患者表现出目前的吸烟(> 50%),抗胆碱能用(24%)和死亡率远高于哮喘群体中的预期。验证研究还发现,作者对COPD的定义能够令人满意地将COPD从哮喘中区分解,并描述COPD患者的不同程度的严重程度,具有71.2和80.3%的正确COPD诊断的敏感性,中度和严重的COPD患者的敏感性,分别。审查死因显示,只有九名患者(治疗和参考组中的六个患者)患有哮喘记录为其死亡事业。此外,只有298名患者在50年代之前的回顾性哮喘诊断,目前研究的死亡率差异在总人口之间相似,而没有任何哮喘证据的人的人口受到限制的人口。由于这些原因,作者认为,目前的结果不归因于将哮喘的错误分类为COPD,并且他们努力考虑到哮喘的努力至少匹配COPD患者中最近的两种药物病理学研究的努力28,29,没有进行验证研究,哮喘排除标准仅基于年龄。
目前的药物暴露信息可能不准确,因为GPRD系统保存的是处方而不是配药的记录。然而,有关活性药物、其他药物和死亡的信息被认为产生了按治疗组进行的无差异错误分类。根据标准技术,目前报道的计划生育和沙美特罗的剂量/反应关系2,发现死亡风险减少,与萨尔梅洛尔无显着,与FP或组合的萨米洛尔和FP显着显着。有趣的是,在两个治疗组中,每年使用短作用β-激动剂,黄嘌呤,抗胆碱能器或合并的支气管扩张剂,表明群体之间的主要差异是FP和Salmeterol的正常使用。
必须考虑所使用的排除策略的影响。所有可能进入任何药物暴露组后6个月内死亡的患者都被排除在研究之外,以确保生存差异可能代表治疗效果。然而,纳入这些早期死亡的影响是增加了定期使用计划生育和沙美特罗的患者生存率的正相关性与参考COPD患者(数据未显示)。
目前的结果很重要,因为它们意味着对COPD疗法的COPD进展的潜在药理作用,即。用Laba吸入皮质类固醇,如其他人所述的吸入皮质类固醇28.在其他观察研究和正在进行的临床试验中的复制将确认/拒绝这里报告的生存会的趋势和程度。
总之,似乎定期使用单独或与Salmeterol组合的氟替卡松或与萨米洛特组合使用,与英国初级保健系统内部管理的慢性阻塞性肺病患者的提高存活有关。
脚注
↵对于编辑评论,请参阅第797页。
- 已收到2001年12月5日。
- 接受2002年5月7日。
- ©ers Journals Ltd