文摘
的主要历史地标结核病疗法包括:发现有效的药物(链霉素和para-aminosalicylic酸)1944年;“三联疗法”的启示(链霉素、para-aminosalicylic酸和异烟肼)1952年,保证治愈;识别在1970年代异烟肼和利福平可以减少治疗的持续时间从18岁9个月;观察在1980年代,吡嗪酰胺添加到这些药物可以治愈只有6个月。
战斗不服从,断断续续的方案,每周两次或三次,被证明能对感冒治愈甚至严重结核病只有62 - 78遇到超过26周。
不过,这些方法并不足够短或方便方便有效的治疗在资源贫乏的国家。因此,结核控制耐药菌株的出现威胁到世界各领域,包括印度、中国、俄罗斯和前苏联。由于这些原因,是至关重要的新药物开发缩短治疗时间,增加间歇性治疗的剂量间隔和替换代理了阻力。其他特殊考虑包括确定最佳治疗获得性免疫缺陷综合症的人,特别注意药物和药物相互作用的问题对于那些接受抗逆转录病毒治疗。
最后,炼金术士的梦想肺结核应该追求:调节免疫反应缩短治疗和/或克服耐药性。
很难讨论结核病治疗,现在和未来,没有检查治疗的历史。科学的“知识”是一个不断发展的过程,并承认今天的范式已经到达理解是至关重要的进展可能会在未来。
过去的
努力把“肺结核”或“消费”在几千年很大程度上是悲剧和挫折的故事。各种各样的草药混合物,饮食干预和气候处方更良性的补救措施。相比之下,出血和清除可能放大,加速死亡。
在20世纪初,肖伯纳。通过的一个角色在游戏中“医生的困境”,形容结核病的治疗在英国“骗术巨大的商业系统和毒药”。然而,随着磺酰胺类和青霉素的发现在1930年代,真正有效的抗菌素治疗变成了现实。受观测,土壤中的微生物似乎能够防止其他物种的生长在自己的地盘,塞尔曼Waksman在新泽西的研究导致了1944年链霉素(SM)的识别。同年,约尔雷曼。工作在瑞典,合成对氨基水杨酸(PAS)的盐。迅速按投入使用,这两个代理有明确的活动对临床结核病。意外地是,由于缺少SM,英国医学研究理事会(BMRC)执行的第一个随机临床试验比较不与代理的组合或独自SM1。结果,在1950年出版,证明了组合是更有效地达到治疗和预防获得性耐药。这些见解大幅塑造未来的治疗试验(表1⇓)。
Gerhard Domagk的研究,导致磺胺类药的发现在1930年代,发现抗结核病应承担的活动中发生异烟酸酰肼(异烟肼)在1952年。不添加异烟肼和SM(“三联疗法”)导致可预测治疗90 - 95%的患者中,圣杯。不幸的是,它需要24个月的连续治疗来实现这一目标2。这是持久性的可行的杆菌痰后在组织文化已成为负值。也许来自三联疗法的最基本、最重要的原则是这样的待遇,可靠,有效地杜绝获得性耐药。
不是的替代乙胺丁醇(EMB)在1960年代有两个好处。EMB比不是更好的容忍,它允许减少治疗的持续时间18个月3。
治疗的下一个重大进展是采用利福平(RIF)。来自链霉菌属mediterranei,在早期试验研究了RIF BMRC在东非4和香港5,证明实际的组合异烟肼、SM EMB和RIF导致可预测治疗> 95%的病例中只有8 - 9个月。RIF的特定活动,促进这种压缩的治疗是其明显利福霉素的能力杀死分枝杆菌进行零星的新陈代谢,所谓“冲销效应”。
接下来的一步是承认的吡嗪酰胺(PZA)允许减少所需的时间达到可预测的治疗。PZA发现加快实现文化消极和所需的时间在6个月收益率> 95%治愈率结合异烟肼和RIF的时候5- - - - - -7。已经推测PZA活动反对结节的独特作用在酸性杆菌碎片在肺腔壁8。这是与观测一致,PZA施加的有利影响前2个月的治疗。
现在
尽管逐步减少,从24到6个月的时间治疗所需的治疗,不服从或放弃治疗仍有效治疗的主要障碍。应对这些因素,直接观察治疗(点)已经被广泛认可9。促进这样的监督,间歇(少于每日)方案已经成为非常重要的。多个地理研究表明,6月方案给出三次每周6,10两次每周一个2周后每天感应阶段11每日疗法一样有效。这些方案包括只有62 - 78遇到病人治疗治疗超过6个月。
这种方案允许美国增加患者接受点的比例从1990年的4%∼70%在2000年12。广泛使用的点,在美国情况下利率稳步拒绝从1993年到现在(图。1⇓)。事实上,下降的情况下利率从1995 - 2000年的平均7.8%·年−1。这是最快速的在任何的5年里减少自1953年以来,现代化疗的时代的开始。
在全球范围内,点得到世界卫生组织(世卫组织)在修改模型称为“点”,短期直接观察治疗13。承认直接观察治疗整个持续时间可能不是可行的,那些最初规定,点应该有以下五个要素:1)政治承诺有效的治疗;2)有保证的药物供应;3)诊断痰显微镜;4)分析整个队列开始接受治疗的患者;5)直接观察治疗,特别是在前2个月。大多数项目在发展中国家不使用间歇疗法因为所有剂量不监督。相反,他们依靠每日自行治疗假设,采用各种支持措施,将足够数量的剂量。
最具争议的元素点模型的依赖痰显微镜、没有文化、诊断。显微镜的两个主要的缺点是它不敏感,无法确定耐药结核菌株。显微镜在发展中国家通常表现在unconcentrated使用Ziehl-Neelsen染色痰。不幸的是,这个系统只检测到非常广泛,患者通常空洞的,肺病。因此,尽管有人认为,最先进的情况下,最有可能找到传送给别人,大约一半的活动性肺结核患者不会检测到这种方法,这些未被发现的病人将继续传播结核直到死亡或诊断进行干预。
无法检测耐药性是显微镜的其他缺点。在点模型中,耐药性是推断是由于未能应对治疗,通常经过6个月的治疗。这种方法存在三个明显的问题:1)进步的肺部损伤,甚至死亡,不受控制的疾病;2)进行微生物的传播是非常难治疗;和3)耐药性“放大”的可能性,如。病人开始与耐异烟肼和RIF应承担的疾病治疗,在治疗期间,获得抗PZA和/或循证。当前作者认为至关重要的是,药敏测试开发用于欠发达地区的世界。
耐药性的流行病学已经分析了在两个最近的国际调查由世界卫生组织和国际抗结核和肺病联盟(IUATLD)。这些调查记录了广泛的全球利率和耐药性的模式14,15。电阻被认为最频繁异烟肼和SM,最广泛使用的两个代理。临床上,最重要的模式包括耐异烟肼和RIF,所谓“耐多药结核病(MDR TB)应承担的。
分析各种模式的耐药性的重要性,Mitchison和纳恩16在BMRC承认早期的不祥的暗示耐多药结核病。从BMRC的确,多项研究表明,耐异烟肼只有很少影响治疗的结果6,10,17。因此,它已成为明显的利福霉素抗生素是现代的基石,短程疗法和未来战略必须聚焦于保护易受这些代理。
未来
展望未来的结核病治疗,下一节将专注于表2中确定的问题⇓。下面的这些问题将得到解决。
较短的治疗?
图2⇓代表了一种治疗试验的荟萃分析包括不同持续时间的方案。“肩膀”之间的s形曲线是4.5和6个月的治疗。假设一个适当的目标性能方案+治愈率95%,可以采取措施“转变曲线向左”应该被考虑。从概念上讲,这可能是通过加强杀菌活动(EBA)早期或晚期冲销效果(杀死细菌的代谢减少,所以在治疗后复发不发生终止)的方案。早期分枝杆菌死亡已被证明主要是异烟肼的产物,RIF PZA8。尽管异烟肼最突出的EBA BMRC研究作为一个单一的代理18,戏剧性的杀戮效果在第一周似乎不是治疗治疗是至关重要的。因此,注意力转移到药理和PZA,必须考虑新化合物可能增强EBA或冲销的阶段。
RIF标准利福霉素。它通常是给成年人每日或间歇时间在600毫克剂量(或450毫克的重量< 50公斤)。增加剂量在日常疗法不太可能产生改善的结果:在美国审判,750毫克每日没有效应大于600毫克19。在断断续续的方案,增加了剂量600毫克以上导致增加毒性20.。目前使用其他药理包括利福和rifapentine。这两个代理人比RIF大大延长半衰期,但他们明显不同的药物动力学和毒性。利福的峰值后血清水平的标准剂量300毫克的范围通常在0.4 - -0.5 mcg·毫升−121。在临床试验中,利福比RIF没有任何优势22,23。增加到450毫克剂量的利福时,毒性增加,尤其是中性粒细胞减少和血小板减少症24。
13 h半衰期等rifapentine比RIF的半衰期,长2.5 - 3 h。此外,最高浓度血清rifapentine比RIF相当高,在20微克·毫升−1与8 - 12 mcg·毫升−125和最大抑制浓度(麦克风)rifapentine低于RIF, 0.015 - -0.6与0.06 - -0.25 mcg·毫升−126。所有这些参数表明rifapentine可能比RIF治疗的优势。然而,利福霉素只是活跃在游离状态和rifapentine蛋白结合的95%与RIF为80%。
到目前为止,临床试验集中于rifapentine长半衰期和潜在的每周治疗(见下文)。然而,当前的作者认为研究应该执行,以确定rifapentine在最初阶段可能会加速早期杀死RIF之外,从而允许更短的方案。
除了代理等主要有效地杀死的利福霉素生物进行例行的新陈代谢,注意力集中在化合物是活跃的反对结节nonmultiplying杆菌,semidormant状态。代理干扰这些“管家”功能是下面讨论新药?部分。
增加周期性?
为了方便点,每周治疗计划研究雇佣rifapentine。三个主要的研究已经在香港进行27美国、南非/28和美国/加拿大29日,使用稍微不同的协议。所有试验得出的4个月每周rifapentine和异烟肼,相比两倍——或者thrice-weekly RIF和异烟肼。在所有三个试验,适度RIF的手臂比rifapentine武器。然而,对于患者的疾病控制和预防中心(CDC)的痰培养成为- 2个月的治疗后,结果具有可比性30.。当前作者的解释这些试验表明,每周rifapentine方案可以加强rifapentine通过增加剂量,添加额外的代理,如有效的氟喹诺酮类(见下文),或改善异烟肼交付。
另一种方法是采用rifapentine在治疗,包括每周延续阶段治疗。当前作者认为,利福霉素保持高层接触,将意识到与每周rifapentine可能会减少所需的时间保证95% +治愈率的范围4 - 4.5个月。
Rifalazil (KRM检测——1648年)是一种新型的利福霉素有极长的半衰期,可能与其倾向相关巨噬细胞内浓度31日。其活动已经证明在老鼠模型中32- - - - - -36并有可能潜在的治疗活动性疾病或潜伏性感染。然而,远离人体试验。
新药?
以下问题应该被问及新药物。他们能代替药物失去了抵抗吗?他们能提高传统方案的性能吗与药物敏感疾病?
氟喹诺酮类原料药(fqn)是目前最具潜力的代理在这两个维度。野生菌株的结核分枝杆菌可以预见的是容易受到影响在体外对FQN37,38以及各种fqn被证明是活跃在小鼠模型39,40。目前最有效的药物的降序排列在体外活动是莫西沙星、氟哌酸、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星40- - - - - -44。相当大的人类疾病的经验文档环丙沙星的效用,氧氟沙星和左氧氟沙星对结核病包括耐多药菌株45- - - - - -49。事实上,来自香港的数据49和土耳其50结果表明,治疗耐多药结核病是更好在体外fqn易感性。
尽管最近的研究表明,莫西沙星特别活跃,第三代的长期耐受性和安全性fqn像莫西沙星或者氟哌酸尚未建立他们对氧氟沙星和左氧氟沙星51,52,考虑到意外的毒性等代理temafloxacin, trovafloxacin, sparfloxacin, grepafloxacin,这应该不算轻。尽管如此,这些药物值得仔细研究代理增强传统疗法,主要药物为耐多药结核病。
oxazolidinones小说群抗菌素53。linezolid家族的一名成员,被引入临床医学主要治疗耐药的革兰氏阳性球菌的感染。基于在体外和小鼠活动与结核病54,当前作者和其他人使用它管理的广泛耐药结核病(异烟肼、RIF和多个其它一线和再处理代理);它展示了一些明显的功效(未报告的数据)。然而,它的效用受到毒性(血液学的干扰而痛苦的末梢神经炎)和极端的费用。另一个家庭成员,10048年被指定为PNU,显然比linezolid活动与结核分枝杆菌麦克从0.03 - -0.5毫克·毫升−155。然而,其临床发展计划并不明显。
化合物有潜在的活动与nonmultiplying杆菌包括甲硝哒唑和异柠檬酸裂解酶抑制剂的副产品。Nitroimidazopyrans静态相比已被证明是活跃的结核分枝杆菌人口和复制杆菌56。对当时杆菌灭滴灵本身有限的活动,但类似物可能会更积极57。最近的研究结节杆菌生活在一个semidormant在肺组织已经确定了乙醛酸分流器的重要性,尤其是涉及异柠檬酸裂解酶酶途径58。们正在研究代理能够破坏这个系统的前提下,这可能会大大提高“冲销”。
其他与潜在的实用新型抗结核药物被Agrawal最近审阅的et al。59。有前途的代理包括thiolactomycins活动有点类似,虽然没有那么强大的异烟肼60。此外,吡嗪酰胺类似物或morphazinamide可能比这些代理更活跃和不cross-resistant PZA财团包括Cynamon一直被研究et al。61年- - - - - -63年和l . Heifets(丹佛市美国国家犹太医学及研究中心,美国个人通信)。
最佳治疗结核病人获得性免疫缺陷综合症
人类免疫缺陷病毒(HIV)极大地增强结核病流行在撒哈拉以南的非洲地区以及焦的东南亚、拉美、印度次大陆,俄罗斯,和城市工业化社区。
大多数当局建议方案,有效的结核病患者感染非检测艾滋病毒检测中相对有效的获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)64年。然而,在这个舞台上有问题。一些报告表明复发率较高的艾滋病,虽然适度65年- - - - - -67年,与艾滋病人长寿由于抗逆转录病毒治疗和机会性感染预防,这是合理的,他们将存活足够长的时间来允许更多的复发。此外,RIF现代疗法的支柱,有如此深刻的药理作用(通过诱导肝细胞色素P 450通道),它不兼容与当代抗逆转录病毒治疗方案68年,69年。利福,没有类似的对细胞色素的影响系统,已被用作替代69年。然而,它不是免费的从复杂的药物和药物的相互作用69年。Rifapentine介于RIF和利福对细胞色素系统的影响70年。然而,它的使用与艾滋病人气馁了利福霉素的进化monoresistance少数患者在美国疾病控制中心的审判71年。
织机在这个领域的其他问题包括可能的结核病药物吸收不良68年和处理“免疫重建系统”或矛盾late-worsening结核病的抗逆转录病毒疗法恢复免疫介导的炎症72年- - - - - -76年。
免疫调节
在肖的“医生的困境”,同样的人物痛斥药物治疗建议,人们必须“刺激吞噬细胞。药物是一种错觉。”据推测,灵感来自于他的朋友,诺贝尔奖获得者免疫学家托马斯爵士Almroth-Wright,肖预期20世纪对预防或治愈结核病疫苗。
Calmette杆菌和Guerin (BCG),生活源于减毒株的疫苗牛分枝杆菌(非常的近亲结核分枝杆菌),已被广泛使用以来,近50亿人在1930年代。虽然它似乎减轻疾病,尤其是肺外结核,原发感染后的年轻人,这已经非常微薄的影响成人肺疾病77年- - - - - -80年。因此,传输和死亡在很大程度上不受控制的愤怒,尽管巨大的接种卡介苗疫苗在发展中国家的项目。
BCG可能发挥它的好处通过减少传播加速原发性肺部感染后免疫防御。相当大的工作正在针对找到一个更有效的疫苗比卡介苗或持久的在这个任务81年,82年。
也有一致的兴趣开发一个immunomodulating代理,“疫苗”或否则,可能有助于控制活动性疾病。这个概念是广泛的基于概念的一部分“致病性战略”的结核病的腐败是人类的免疫反应。结核性疾病发起和身体的发展,似乎有一个转变,从T辅助细胞1型(Th1)保护性反应一个T辅助细胞2型(Th2)途径是组织更有效和更有害。疫苗来自衰弱分枝杆菌,腐生的商务,研究了在这方面与高度可变的结果83年,84年。
研究了其他代理或正在考虑包括干扰素γ85年,86年,干扰素α87年,咪喹莫特88年,白介素1289年集落刺激因子90年- - - - - -92年,左旋咪唑93年,94年或转移因子95年- - - - - -99年。
总结
虽然通常情况下可以预测药物敏感结核病的治愈与合理无毒,6个月经济方案涉及只有62 - 78遇到新奇的方法必须建立如果结核病是要控制在未来几十年。
现在考虑到药物/制药集团,在不久的将来,这是极不可能的治疗的持续时间可以被简化为< 4个月。缩短治疗低于这个水平将小说的代理是活跃的与semidormant,偶尔用微生物后留下最初的戏剧性的造成影响,或者一个免疫调制器,大幅提高宿主的细胞免疫。
不幸的是,尽管结核病构成的巨大负担,没有良好的经济激励制药业投资这些努力。作为回应,“工作肺结核药物开发联盟”正式启动在开普敦,南非在2000年2月One hundred.。它承诺将加快发展新的结核病药物的系统合作伙伴,制定计划,广泛的重新评估,和宣传。由非政府组织的一个数组,私人慈善机构和政府机构,这“全球联盟”已经开始一项重要而艰巨的任务。
- 收到了2002年1月25日。
- 接受2002年3月13日。
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