呼吸道合胞病毒(RSV)是婴儿期最常见的呼吸道病原体,感染几乎所有出生后2岁的儿童1.越来越多的证据表明,生命早期严重RSV下呼吸道感染(LRI)是儿童后期复发性喘息和哮喘的重要危险因素2但这个领域显然充满了争议3.- - - - - -13.美国亚利桑那州图森儿童呼吸系统研究最近的一篇论文表明,在生命的前3年轻微到中度RSV LRI是后续喘息的一个重要危险因素7,8但这种风险在13岁时不再具有统计学意义8.在本研究中,未发现感染与特应性的发展之间的关系。与此相反,在瑞典博拉斯,在婴儿期有严重毛细支气管炎住院史的儿童中,观察到随后的儿童期复发性喘息(长达7年的随访)9,10RSV和特应性过敏之间存在显著的相关性,这不能用哮喘或特应性家族史来解释。如何使这些明显不一致的观察结果一致呢?显然,并非所有复发性喘息疾病的儿童之前都曾因严重RSV细支气管炎住院,也并非所有RSV LRI患儿会继续喘息。对这些观测结果的解释正在慢慢被解开。
最初的研究表明,急性感染和康复期间RSV特异性免疫球蛋白(Ig) E与RSV病情的严重程度和随后的喘息相关14.这意味着对RSV的免疫反应隐含在哮喘表型的后续发展中,并在一定程度上推动了一些研究,以检验RSV感染和T-helper (Th) 2型对RSV的应答之间的关系。这一观察结果并没有得到一贯的重复15,16.也有人认为,Th2-Th1记忆反应的不平衡参与了特应性/哮喘表型的确定,启动RSV感染可能通过使免疫反应偏向th2型反应而导致儿童偏向特应性状态17,18.然而,这似乎也不是完全的解释,因为干扰素(IFN)-γ似乎是主要的细胞因子产生的婴儿呼吸道病毒感染19以及外周t细胞20..唯一与一岁时复发性喘息相关的是白细胞介素(IL)-10,这是由患有严重RSV LRI的婴儿培养的单核细胞产生的21.RSV LRI期间的嗜酸性粒细胞增多似乎与年龄较大的儿童(7岁)反复发作的喘息有关,但它似乎与Th1或th2型应答无关22.巨噬细胞抑制蛋白(MIP)-1α对嗜酸性粒细胞具有趋化作用,并在患有严重RSV LRI的儿童气道中升高23随着MIP-1β和RANTES的增加(激活、t细胞表达和分泌调节)24可能是这些观察结果的原因。
那么如何将临床观察与发病机制联系起来呢?本杂志上一篇有趣的论文25为rsv反应性呼吸道疾病(RAD)联系提供了新的线索。有严重RSV毛细支气管炎病史的儿童血液中有更高频率的RSV特异性IL-4产生t细胞,而IFN-γ反应没有差异。令人惊讶的是,logistic回归分析表明IL-4产生RSV或嵌合FG蛋白的t细胞频率与哮喘或喘息的风险无关,而IL-4对Fel d(猫)抗原的反应与哮喘或喘息的风险相关,约占该关联的15%。由于研究人群的遗传背景相似,根据特应性家族史和IL-4对破伤风类毒素的反应相似,有可能IL-4产生的t细胞频率增加是早期RSV感染引起的获得性现象。鉴于Th2型反应RSV抗原本身并没有与喘息或哮喘,一个可能的假设是RSV感染造成重大上皮打破,暴露在高空过敏症在婴儿期(当这些孩子们有RSV LRI,当固有免疫反应偏向Th2型26)使他们对过敏原的后续反应倾向于th2型反应。这些数据也解释了在本研究人群中对过敏原的敏感性观察和特应性表型的发展9,10.呼吸道合胞病毒引起的长期肺部炎症可能会加剧这种反应27而抗炎疗法似乎并没有减轻这种症状28.然而,每月输注750 mg·kg可预防严重RSV LRI和抑制炎症反应−1对支气管肺发育不良的婴儿使用RSV免疫球蛋白不仅可以改善他们的肺功能,而且可以降低他们对空气变应原的敏感性29.
因此,越来越明显的是,年轻时获得严重RSV LRI,延长肺部炎症27在生命早期,免疫反应的Th2偏倚26,特别是那些有特应性家庭背景的人,可能是RSV-RAD相关性的部分解释。这一期的欧洲呼吸杂志说明了免疫反应的年龄依赖性,这次是通过中性粒细胞30.,显示婴儿上呼吸道分泌物比成人更有效地延缓中性粒细胞凋亡。尽管RSV并不影响这种反应,但这可能是一种保护机制,使大量存活的炎症细胞在生命早期(特异性适应性免疫仍不成熟时)对呼吸道感染提供一线非特异性保护。本研究使用鼻腔灌洗液进行,因此,尚不清楚这一发现是否可以推断为下气道,作者也不能确定抑制细胞凋亡的热不稳定因素。也许最重要的信息是,最近在RSV感染动物模型中进行的研究表明,对病毒性呼吸道感染的免疫炎症反应与年龄密切相关31,32,33.
总之,这些研究让我们对RSV与先天性和适应性免疫之间相互作用的复杂性有了新的认识。RSV感染是一个重要的早期事件,在发展过程中免疫炎症反应的编程,并有可能促进特应性/哮喘表型的出现。另一个重要方面是先天免疫在保护早期呼吸道感染中发挥的作用,这也可能是年龄相关RSV疾病临床表达差异的决定因素之一。
神经机制在这种关系中可能很重要,在呼吸道病毒感染早期,控制呼吸道的胆碱能和非肾上腺素能、非胆碱能通路发生了延长的变化34.最近的动物模型研究表明,黏膜下神经网络的重塑和随后的神经免疫相互作用可能将发生在关键发育“窗口期”的RSV感染与儿童期RAD联系起来。当感染发生在生命早期时,这种病毒依赖的神经重塑过程似乎特别广泛,因为婴儿期的神经可塑性要高得多。基于这一模型,在婴儿期,由于传入神经支配的异常密度和/或响应性,下气道将变得高度反应,病毒导向的特定神经营养因子的过度表达重新编程31.这些纤维被刺激物激活会引发一系列涉及血浆渗出的级联性事件32多形核和单核白细胞的招募和激活,肥大细胞脱颗粒释放白三烯33和其他炎症介质。由这些功能失调的神经免疫反馈回路引起的局部组织高反应性可能是导致反复出现的气道炎症和随后的气道狭窄的原因,这种狭窄在急性呼吸道合胞病毒感染清除后仍在继续。
进一步探索呼吸道合胞病毒早期感染激活的免疫炎症机制需要大量的研究工作,因为这将有助于更好地理解保护机制的个体发生,并为哮喘的早期起源提供新的线索。在更大的研究人群中进行的控制性前瞻性介入研究的贡献,测试RSV特异性预防对RSV感染的慢性后遗症的效果将特别重要。后者的一个例子是最近发表的一项研究,该研究涉及早7-10年接受RSV免疫球蛋白治疗的早产儿慢性肺病儿童29.治疗组患者的肺功能明显优于对照组患者。特应性和RAD发作的可能性显著降低。根据这个初步证据,温泽尔et al。29帕利维珠单抗比RSV免疫球蛋白强50 - 100倍,可能是预防RSV和避免可逆性气道阻塞的重要选择。
欧洲和加拿大正在进行一项前瞻性多中心研究,研究帕利维珠单抗预防对早产儿可逆性气道阻塞发生率和程度的影响,其结果预计在2004年底。
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