抽象的
本研究旨在评价醋酸甲羟孕酮(MPA)对睡眠呼吸障碍患者呼吸刺激的程度和持续时间,并比较MPA与nCPAP对睡眠呼吸障碍患者呼吸的影响。
睡眠期间主要部分上呼吸道梗阻的十二份雌性在基线上进行了过夜睡眠研究,在3周和3周的洗涤期后的第十四天治疗。3个月后,还研究了NCPAP的六次受试者。
基线时,隔夜二氧化碳潮末压力平均值±sd (Pet,co.2)为5.5±0.4 kPa,动脉氧饱和度(年代啊,一个2) 93.0±1.2%,年代啊,一个2Nadir 80.0±6.7%,氧气去饱和频率χ4%(ODI4)每小时2.2±1.3。MPA减少了Pet,co.2(14.5%, p<0.001)。冲刷后,平均值Pet,co.2保持0.5 kPa (9.1%, p<0.001)低于基线。年代啊,一个2没有改变。Pet,co.2MPA低于nCPAP(4.7±0.2 kPa与5.0±0.3 kPa;p = 0.037)年代啊,一个2是相似的。CPAP组的呼吸暂停/低呼吸指数明显低于MPA组。
Medroxyprogestone在每日剂量为60毫克的醋酸盐改善了绝经后雌性的通风,在睡眠期间,在睡眠期间的部分上呼吸道障碍物而不会损害睡眠。治疗后至少3周持续通气改善。Medroxyprogestone醋酸酯在减少二氧化碳的分压下降,但连续的正气道压力在降低呼吸努力下优异。
这项工作得到了芬兰睡眠研究协会、芬兰抗结核病协会基金会、肺部疾病研究基金会、Väinö和Laina Kivi基金会以及图尔库大学基金会的资助。O. Polo得到了保罗基金会的支持。
更年期对睡眠和呼吸产生了重大影响。虽然更年期后呼吸异常的增加1由于黄体酮分泌减少,黄体酮替代疗法作为一种呼吸刺激剂的作用尚未确定。
除了上呼吸道的肥胖和结构异常,绝经后女性的睡眠呼吸障碍可能与呼吸动力的下降有关。在女性中,低呼吸暂停比呼吸暂停更为常见2.此外,在女性中,呼吸暂停/低呼吸指数(AHI)可能低估了上呼吸道功能障碍的严重程度,因为女性可能出现AHI <5的症状3..
传统的绝经后激素替代疗法旨在控制更年期血管舒缩症状。由于绝经后状态容易导致通气不足,一些女性可能受益于孕激素替代疗法。因此,我们评估了近期用醋酸甲羟孕酮(MPA)治疗与睡眠中部分上呼吸道阻塞相关的夜间低通气的绝经后妇女的睡眠和呼吸的疗效。在一个亚组中,MPA的效果与鼻持续气道正压(nCPAP)的效果进行了比较,众所周知,鼻持续气道正压(nCPAP)可以缓解部分上呼吸道阻塞,但对呼吸驱动没有任何直接影响。
主题
最初,通过报纸公告招募了71名健康的切除子宫的绝经后女性进行多测睡眠研究4.静电荷敏感床(SCSB)记录显示呼吸阻力(IRR)增加的发作。5, 11例患者出现长时间低氧血症,其中10例同意参与本研究。年龄中位数为60岁(54 ~ 68岁),体重指数中位数为31.3 (23.5 ~ 37.6)kg·m−2,而且平均颂斯觉得分为6.4±5.0。10个受试者中的五个报告至少在一周的三个晚上打鼾。通过测量血清卵泡刺激激素(FSH> 30 IU·L.的测量验证了它们的绝经后状态−1).没有一个受试者是目前的吸烟者或患有任何主要疾病。
所有参与者均获得书面知情同意。图尔库大学伦理问题联合委员会和图尔库大学中心医院批准了该议定书。
方法
研究设计
MPA治疗在基线睡眠研究7天后开始。第二项睡眠研究是在MPA治疗的第14天进行的,第三项睡眠研究是在治疗后3周进行的。
21:00-23:00 h口服(lutpole®,Orion Pharma, Finland), MPA (60 mg)。依从性通过片剂计数、患者访谈和血清MPA浓度的测量得到确认。3个月后(66-104天),10名受试者中有6人同意使用自滴定仪(Sullivan Autoset®,Rescare Ltd, Sydney, Australia)使用nCPAP进行另一项睡眠研究。
问卷调查问卷
受试者在第2次和第3次就诊前14天完成一份包含20个独立条目的结构化日记,内容涉及他们的日常症状(包括呼吸困难程度)和MPA可能的副作用。症状的严重程度从0-5分进行评估。在睡眠研究之后,受试者完成了一份关于他们在研究期间的主观睡眠质量的问卷。
血液测试
在每项睡眠研究后的早晨,测定血清中MPA的浓度。在基线随访时,对仰卧位醒着的患者进行单次动脉穿刺,获取动脉血样本。
睡眠研究
隔夜间睡眠录音包括脑电图(EEG),电动图,电灰度和心电图。通过手指探针血管(Ohmeda Biox 3700脉搏计氧镜,BOC Health Care,Louisville,Co,USA)监测呼吸的充分性,侧流谱图(DatexNormocap®Co2和O2监视器,仪器,芬兰)和静电感应床5,6.诊断模式下使用Sullivan Autoset®(Rescare Ltd)检测AHI和呼吸不规则指数。在CPAP研究中,治疗模式使用Autoset®。
根据rechthtschaffen和Kales的标准进行评分睡眠阶段7标准并表示为总睡眠时间的百分比。睡眠效率定义为睡眠期间睡眠百分比。唤醒被定义为eEg-alpha活动的外观> 3 s8.
采用常规标准分析SCSB记录5.四种类型的周期性呼吸、IRR发作和周期性运动以3分钟为周期进行分析,并以卧床时间百分比表示。使用时间百分比而不是事件指数,因为IRR的发作不是短的重复事件,而是通常从1-30分钟延长5.
如果SCSB记录的呼吸异常占卧床时间> %,则认为具有临床意义。这个极限对应的AHI为59.周期性呼吸模式(P)-1和阻塞性周期性呼吸模式(OP)-1代表中度或高度呼吸努力的周期性呼吸模式,而OP-2和OP-3则反映阻塞性呼吸暂停发作5.
统计分析
重复测量之间的整体比较采用非参数弗里德曼检验或重复测量的参数方差分析(ANOVA)。在非参数情况下,使用Wilcoxon符号秩检验,在参数情况下使用f检验。在多次比较中,对p值和置信区间使用Bonferroni校正。采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验评估MPA和CPAP的差异。p值<0.05被认为是显著的。
假设二氧化碳分压的平均差(P有限公司2)在组之间的0.7kPa和SD之间的0.7kPa,需要八个受试者在0.05的α处显示差异,统计功率为90%。预测辍学率为20%,总共需要10个受试者。
结果
八个受试者中有四个在动脉血中具有日间氧气张力(P啊,一个2) < 10 kPa。动脉血中的二氧化碳张力(P,有限公司2)在所有科目的参考范围内。在基线时,平均动脉pH为7.41±0.01(平均值±sd)P,有限公司25.4±0.30 kPa,的意思P啊,一个210.8±1.7 kPa。
在基线时,未观察到OP-3和OP-2模式的发作,但经常出现部分上气道阻塞(平均IRR为23.4±1.5%,平均OP-1为5.5±5.9%)。Autoset®鼻腔压力剖面分析显示,所有受试者均存在显著的上气道流量限制。Autoset®测定的中位AHI为10.6(四分位范围,(IQR) 6.2),呼吸不规则指数31.0 (IQR 17.4)。平均动脉血氧饱和度(年代啊,一个2)最大值为93.0±1.2%年代啊,一个298.7±1.4%,谷底年代啊,一个280.0±6.7%,氧去饱和的平均频率小于或等于4% (ODI4)为2.2±1.3。睡眠第一阶段为7.9±3.5,第二阶段为56.4±6.0,慢波睡眠10.4±5.0,快速眼动(REM) 18.4±8.4。中位脑电图唤醒指数(唤醒·h−1)是5.6(IQR 1.4),中位睡眠效率95.0(IQR 4.6)%。
Medroxyprogertone醋酸盐浓度
在2周的治疗后,MPa的中值浓度为5.13 ng·ml−1(范围1.94 - -8.68 ng·毫升−1).在3周的冲洗后,MPa低于一个患者的检测限,在其他七个中,中值浓度为0.06 ng·ml−1(范围为0.02-0.17)。
问卷调查问卷
在研究期间,主观睡眠质量以及白天的警觉性保持不变。体重、精神症状和呼吸困难评分也保持不变。
夜间呼吸
醋酸甲羟孕酮的作用
在二氧化碳的最终潮气压力下,MPA诱导立即和持续降低(Pet,co.2) (fig. 1⇓).在基线平均值Pet,co.2是5.5±0.44 KPA。用MPA,有减少Pet,co.2(95%可信区间(CI) 0.8 - 1.2, p<0.001)或14.5%。经过3周的洗脱期后,平均Pet,co.2(5.0±0.29 kPa)保持在0.5 kPa (95% CI 0.3-0.77, p<0.001)或低于基线9.1%。在MPA和洗脱后的氧合情况相似。AHI和呼吸不规则指数最初较低且无变化。中心事件在基线、MPA和洗脱后的研究对象中很少发生。在完成研究的8名受试者中,有2人出现了中枢性呼吸暂停的零星发作(8次和1次中央事件·晚上)−1)在基线,两个在MPa(3和1个事件)上,3个3周的洗涤室(3,2和1个事件)。
增加的抗性模式是常见的,并且在基线时保持不变(23.4±1.5%,在MPa上24.0±19.6%,洗过后20.7±21.1%)。同样,OP-1模式的频率没有变化(分别为5.5±5.9%,3.2±4.6%,4.4±5.1%)。只有一个主题具有P-1模式,没有显示OP-2或OP-3模式。
醋酸甲酸盐和鼻连续正气道压力的比较
MPA降低Pet,co.2比CPAP高0.3 kPa (95% CI 0.03-0.66, p=0.037)(表1⇓).的影响年代啊,一个2nadir,意思年代啊,一个2和odi.4·h−1与每种治疗相似。意思年代啊,一个2(p=0.042, 95% CI 0.04-1.62)。CPAP在降低AHI方面略优于MPA (p=0.062), AHI降低4.6·h−1(95% CI - 22.2-0.4)。
在基线研究、MPA和CPAP期间,耐药增加的频率分别为26.1±18.7%、25.4±21.9%和5.2±4.7%。在降低阻力IRR方面,CPAP比MPA更有效(平均变化- 21.1±20.5%,p=0.006)。OP-1未见治疗效果。
睡眠变量
醋酸甲羟孕酮的作用
MPA对睡眠没有立即或长期影响(图2⇓),但在洗脱期间,中位睡眠效率进一步提高,从基线的95.0% (IQR 4.6)提高到97.9% (IQR 2.0)。脑电唤醒频率中位数为5.6·h−1基线时,MPA值为6.8,冲蚀时为5.3。与基线相比,在治疗期间(+0.16,IQR 2.0)或洗脱期间(- 0.65,IQR 1.3)中值唤醒指数没有观察到变化。
醋酸甲羟孕酮与持续气道正压通气的比较
最初的睡眠效率已经很好了,预计不会有进一步的提高。第一晚使用MPA或佩戴nCPAP不会影响睡眠质量。
不良事件
十个受试者中有八个完成了这项研究。一名受试者因为鼻尖刺激而退出。另一名受试者在服MPA 8天后出现右脑梗死。根据副作用日记,中风前一周没有观察到任何症状。窦性心律正常,凝血因子正常。
讨论
本研究基于提交人的先前观察,其中17%的健康绝经后女性雌性睡眠时间与部分上部气道阻塞花了很多比例10..由于部分阻塞易于有限公司2保留11.在美国,呼吸刺激剂如MPA的作用是值得关注的。目前的结果表明,MPA以每天60 mg的剂量使用14天,可改善受影响女性的通风。治疗后3周以上仍保持改善。nCPAP在降低呼吸困难方面优于MPAPet,co.2MPa略有下降。
患有部分上气道阻塞的绝经后雌性的观察应该为患有阻塞性睡眠呼吸暂停的雌性外推。目前关于孕激素控制阻塞性睡眠呼吸暂停的疗效的知识是基于男性的研究。在患有睡眠无序呼吸的绝经后女性中,只有三项研究已经使用MPa与雌激素组合使用12.- - - - - -14.一个作为一个疗法15..他们的共同结论是AHI降低或呼吸暂停持续时间缩短。没有一项研究测量部分上呼吸道阻塞或一氧化碳2没有人将其与nCPAP进行比较。
与作者之前的观察一样,绝经后的女性患有慢性呼吸衰竭16.,本研究中的呼吸改善在停用MPA后持续至少3周。这与先前的观察相矛盾,即呼吸作用在停用MPA后的14天内消退17..然而,也有证据支持延长呼吸作用。在一项关于肥胖低通气综合征的研究中,一个正常的P,有限公司2停止肌注黄体酮治疗后维持4个月18..
呼吸功能的持续改善至少有三个可能的原因,与肥胖、女性或呼吸异常有关。在肥胖的受试者中,丰富的脂肪组织可能导致内源性类固醇向雌二醇代谢的增加19.,这是对孕酮受体的上调所需的。将雌激素与黄体酮组合延长了健康雄性的透气作用。然而,肥胖并没有解释患有慢性呼吸不足的非同事女性之前观察到的持续的透气改善16..因此,还必须涉及其他因素。
另一种可能性与女性有关。虽然绝经后雌性的雌激素水平与男性的雌激素水平相当,但对女性激素治疗的反应可能更延长。孕酮受体的数量可能更大或其分布在女性中。在治疗期间,女性中的孕酮受体也可能更容易上调。
第三个因素有助于延长呼吸刺激,见于目前轻度睡眠呼吸障碍的受试者,但在健康研究对象中没有17.可能是潜在的呼吸系统异常。自然的体内平衡机制旨在纠正改变的功能。在睡眠呼吸障碍的情况下,改变的功能是通气不足;而在服用MPA的健康对照组中,功能的改变是过度呼吸刺激的药物效应。在前一种情况下,当试图纠正低通气时,体内平衡机制与MPA效应平行。在后一种情况下,纠正过度通气的体内平衡努力与MPA的作用相反。两种纠正机制的协同作用可以解释本研究中MPA患者治疗效果的增强。
短期MPA的持续通气作用表明,定期给药可能足以改善女性的通气。就睡眠效率而言,定期给药甚至可能优于持续治疗。
MPA对AHI没有改善。CPAP和MPA之间的夜晚没有显著差异,但这可能是由于受试者数量少。在以往的研究中,MPA对AHI没有一致的影响。没有变化20.,减少趋势21.或AHI轻微下降13.,14.已经用MPA单独或与雌激素组合报道。通过减少Pet,co.2MPA还可引起呼吸不稳定,导致呼吸暂停和低呼吸发作次数的增加P,有限公司2低于呼吸暂停阈值。然而,这并没有得到目前数据的支持,中央呼吸暂停的频率并没有随着MPA的增加而增加。很可能,mpa诱导的呼吸暂停和低呼吸事件数量的净效应取决于充分通气和过度通气之间的微妙平衡。
周期性呼吸(OP-1)的存在与观察这些女性主要表现为部分上呼吸道阻塞相一致。MPA对周期性呼吸频率没有影响,但高方差和小的受试者人数削弱了这种解释的力量。CPAP降低OP-1和IRR模式。一个重要的观察是,表明呼吸努力增加的IRR模式在MPA时保持不变,但在CPAP时降低。这一观察结果与呼吸驱动与MPA相似的假设是一致的,但它是在较低的一氧化碳水平下实现的222..这也可以解释为什么MPA没有增加呼吸困难的感觉。
而AHI似乎是一个替代变量来描述绝经后女性睡眠呼吸障碍的严重程度,内部收益率的现象似乎是在绝经后女性睡眠呼吸障碍的特征。这种模式表明呼吸努力增加,对应于胸腔内压力<-20 cmh2O23..该图案由出现到期时出现的高频呼吸组件组成。IRR尖峰幅度之间的相关性高Pet,co.2水平11..
MPA浓度无法测量或接近217.或停止治疗3周(目前的研究)。在绝经后的女性中,卵泡刺激素和黄体生成素在MPA治疗后至少3周仍然下降24..这是可能的,mpa诱导的呼吸作用比可测量的血清浓度更持久。
无论是客观的还是主观的睡眠质量都没有改变。此前,有报道称MPA对睡眠没有影响15.,以减少快速眼动睡眠25.,或减少13.或增加微觉醒26..在目前的受试者中,睡眠效率在基线和MPA水平上惊人地高,但在洗脱期间仍有进一步改善。这种延迟的MPA效应与早期的报告一致,即MPA后第一阶段和第二阶段睡眠减少,REM睡眠增加20.并支持短期MPa治疗可能对睡眠有利的反弹效果。然而,目前具有极高睡眠效率和低唤起指数的结果并不是对这种类型的第一个观察结果。在先前的研究中,由作者,在健康的绝经后女性中,中值EEG觉醒指数为3.2(范围0.2-12.4,N = 32),并且平均睡眠效率为93.4%(范围74.4-98.6中,n = 63)27..这些发现与评分者无关,因为它们是由不同的评分者分析的。睡眠效率随着年龄的增长而下降,尽管女性的睡眠效率低于男性。高CO之间是否存在相互作用2以及这些特定对象的低唤醒指数,仍有待阐明。
在目前的研究中,所有绝经后的女性都认为自己是健康的,没有寻求治疗。虽然他们的意思年代啊,一个2和Pet,co.2在睡眠范围内,他们有频繁的增加发作Pet,co.2和低氧血症年代啊,一个2Nadir低至80%。这种对比具有良好的睡眠质量,睡眠效率高,唤醒频率低。虽然目前的研究是实验的,但结果促使女性是否受益于干预的问题。虽然在直接质疑,一些症状表明上气道阻塞(如。梦想坐在喉咙的梦想),没有报道过度困倦。因此,这些患者的任何可能的治疗性益处肯定不会与提高睡眠质量和白天性能有关。
最近的文献产生了有争议的结果,了解睡眠无序呼吸的可能心血管作用在另一只手和女性性激素替换的睡眠无序呼吸。不仅睡眠无序的呼吸,还患有动脉粥样硬化,在更年期后迅速增加。在女性中,打鼾增加了独立于其他因素的中风的风险28..上气道部分阻塞伴夜间一氧化碳2滞留是细胞内酸中毒的可能原因,可能导致内皮功能障碍和一氧化氮(NO)的减少。越来越多的证据表明高CO2水平参与血管疾病的发病机制。绝经后的女性,休息Pet,co.2收缩压和颈动脉内膜-中膜厚度是独立的决定因素吗29..减少高或边界联合公司2因此,睡眠可以改善内皮功能,预防心血管后遗症。内皮NO生成增加可能是由mpa诱导的胰岛素样生长因子1生成介导的30.,31..
研究对象之一中风的发展与MPA可能对内皮细胞有直接益处的想法是矛盾的。在乳腺癌大剂量MPA治疗中,无论是否化疗,血栓栓塞并发症的发生率为2.1%32..然而,肿瘤疾病33.也可以增强腐败性。MPA可能会改变血液凝血因子以支持血栓形成32.,但在MPA治疗期间发生脑梗死是极为罕见的。Medline数据库检索发现1例MPA治疗期间发生髓质梗死的报告34..因此,从本研究来看,MPA治疗在患者脑梗死发生发展中的作用尚不清楚。患者既非高血压患者,也非吸烟者,酒精摄入量适中,血脂和凝血因子在参考值范围内。雌激素替代疗法以前使用过,没有并发症。然而,患者打鼾严重,这增加了中风的风险28..
综上所述,醋酸甲羟孕酮每日60mg,持续14天,可改善绝经后女性睡眠时部分上呼吸道阻塞的夜间通气。这种效果至少维持3周。醋酸甲羟孕酮至少在减毒方面同样有效Pet,co.2鼻持续气道正压,但在减少呼吸暂停或低通气发作方面效果较差。需要长期的干预研究来评估绝经后的女性是否会从夜间较低的二氧化碳水平中获得呼吸或心血管方面的益处,这可以通过适当的激素替代疗法实现。
致谢
作者谨此感谢统计援助的E.Warlius,以及芬兰埃斯托斯制药,芬兰的奥里奥公司,提供了对醋酸甲磺酸盐浓度的药物和评估。
- 收到了2000年12月11日。
- 接受2001年7月10日。
- ©ers Journals Ltd