摘要
多过度结核病(TB)的患者和患有第一线抗结核药物不耐受的患者提出了一个主要的治疗问题。Sparfloxacin对分枝杆菌具有高度活性,但使用的限制性受到副作用,对抗核症治疗的贡献尚不清楚。因此,已经进行了前瞻性研究以分析斯福氟沙星在抗性TB或第一线疗法的情况下的疗效和耐受性。
1993年4月至1999年4月期间,在柏林赫克肖恩胸科医院对30名结核病患者(28名肺结核患者和2名淋巴结结核患者)进行了司帕沙星和至少两种其他药物的联合治疗。耐药分枝杆菌感染16例(单药1例、多药1例、多药14例);男性14人(23-53岁),女性2人(68-74岁)。12例患者(男性11例,女性1例,年龄27 ~ 80岁)未耐受一线抗结核药物。另外两名男性患者有持续的证据结核分枝杆菌在痰中无耐药性治疗期间
住院期间司帕沙星治疗时间为2.5-4个月。根据本研究的定义,25例患者完成了治疗并治愈。虽然司帕沙星耐受性良好,但在患者组中有5个轻度光毒性反应和6个中度延长心电图qt间期(与基线相比30-40 ms≤450 ms),无临床症状。
总之,Sparfloxacin证明了一种用于复杂结核病的有效和安全的替代性抗核糖药物。
痰涂片阳性患者的标准抗结核治疗为异烟肼(INH)、利福平(RMP)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)联合治疗2个月,再加INH和RMP治疗4个月1.痰涂片阴性患者推荐3种药物方案(INH、RMP、PZA 2个月,INH、RMP 4个月)1.
全球增加多重抗性结核分枝杆菌菌株2-7.第一线抗核酸药物的不耐受(INH,RMP,PZA,MEAR,链霉素(SM))8.那9.可能导致主要治疗问题,并需要修改标准治疗方案。
最近开发的药物,如氟喹诺酮类,显示了充分的抗细菌活性,并可能在耐多药结核病(TB)的治疗和一线抗结核药物严重耐受的情况下发挥重要作用2那5.那10那11.
司帕沙星目前似乎是最有效的氟喹诺酮类药物结核分枝杆菌,包括多士坦士菌株2那11-14,虽然它可能显示出一些有问题的副作用(如。光毒性的反应)。然而,由于文献中没有关于司帕沙星用于耐多药结核病或一线抗结核药物不耐受患者的报道,我们采用前瞻性研究来分析司帕沙星在这些病例中的疗效和耐受性。
材料和方法
Sparfloxacin
Sparfloxacin是一种高效的氟喹诺酮,可针对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌,厌氧军团国SPP。,支原体SPP。,衣原体种虫害和分枝杆菌,包括多重耐药菌株12那15那16.消除半衰期(t1/2)约为15-20小时,允许每日一次给药。Sparfloxacin扩散到组织和呼吸道分泌物中并浓缩巨噬细胞,其中分枝杆菌存活和繁殖12那17.
Sparfloxacin通常耐受良好。虽然胃肠道反应是最常见的副作用,但感光性反应和心血管耐受性(心电图QT间隔)应特别注意12那17-22.由于司帕沙星的光毒性,其应用应仅限于耐药微生物引起的呼吸道感染。
在该研究中,每天施用Sparfloxacin片剂(剂量:≤50kg体重,200mg; 50-70kg体重,300mg;> 70千克体重,400mg)在直接观察到治疗(点)。
学习规划
在一项前瞻性研究中,分析了1993年4月至1999年4月在1999年间胸部医院治疗的30名住院结核病患者的数据。将患者分为三组:抗性基团(n = 16),不耐受组(n = 12)和连续证明组(n = 2)。患者特征列于表1中⇓.
定义
使用了以下定义23:单药耐药性(SDR):对单一药物的耐药性;多药耐药(MDR):至少对INH和RMP耐药;多药耐药:对一种以上药物的耐药,不包括多药耐药。
肝不耐受被定义为在治疗期间肝酶增加到正常极限的三倍以上,以及再次暴露后肝酶迅速增加。痰中大量抗酸细菌超过10周的证据被定义为连续证据结核分枝杆菌.每天饮酒超过80克的患者被定义为酗酒者。采用标准分类评估治疗结果24.完成完整疗程的抗结核治疗并记录在继续阶段的培养转化的患者被定义为治愈。
诊断
目前的标准用于结核病的诊断程序25.最常调查的标本是痰。还获得了样本通过纤维支气管镜检查或淋巴结穿刺。经抗酸细菌染色后用金胺荧光法26,用荧光显微镜对所得标本进行观察。原代培养在可溶性培养基(Middelbrook 7H9肉汤)和Löwenstein-Jensen固体培养基上生长26.通过使用标准比例方法对Löwenstein-Jensen固体培养基进行敏感性测试26.当原接种物抑制<1%时,诊断为耐药性结核分枝杆菌发生在Löwenstein-Jensen培养基上,含有以下抗生素浓度:INH:0.25 mg·l-1;RMP: 32.0 mg·L-1, PZA: 125 mg·L-1, EMB: 1.0 mg·L-1, SM: 4.0 mg·L-1,甲状旁腺素:32.0 mg·L-127.所有第一和第二线抗尿布药物和斯芬氟辛酸的最小抑制浓度(MIC)从抗抗性药物的抗性测定。Sparfloxacin易感性的断点≤1μg·mL-1:敏感;1 - 4μg·毫升-1:中度敏感;> 4μg·毫升-1: 抵抗的12那15.
连续证明组的患者依从性通过尿INH检测进行控制。
跟进
每周获得标本从能够在住院期间产生痰的患者获得。分离具有耐结核病的人直至痰培养转化。还进行了每周实验室的肝脏,血液学或肾副作用的测试。胸部射线照片每月进行,直到从医院排放。胸部射线照片由两个独立的医生(放射科医生和肺部学)评估。用于控制Qt-Interval的心电图(ECG)检查每两周进行一次,每周两次,在QT延长情况下每周两次。
出院后,病人在门诊接受他们的肺科医生的治疗。在治疗结束时联系医生以评估治疗结果。
结果
抵抗组
耐药微生物组(16例)包括14名非德国出生的男性,平均年龄37岁(23-53岁)和2名德国老年女性(68-74岁)。13例肺结核复发。所有患者均为肺结核(单侧5例,双侧11例),其中空化8例。10例痰涂片呈阳性,15例培养呈阳性。1例有耐多药结核病史的患者在痰涂片和支气管镜标本中没有抗酸细菌的证据。痰培养、支气管镜标本培养和聚合酶链反应(PCR)均为阴性,但因胸片进展仍予治疗。
一名患者有SDR TB(INH),一种是多种子剂(INH + SM),14个具有MDR结核病。电阻细节列于表2和3中⇓⇓.所有抵抗和多重抵抗结核分枝杆菌菌株对Sparfloxacin敏感。平均MIC值为0.4μg·mL-1(0.12 - -1.0μg·毫升-1)(易感性断点:≤1μg·mL-1)。抗性组的治疗方案如表4所示⇓表5中的剂量和持续时间⇓.2-24周痰培养阴性(中位数;4周)后开始治疗。这些患者在出院前均未观察到复发。出院时,10例患者的胸片与治疗前相比有显著改善。16例患者中有13例完成治疗(24个月),根据本研究的定义治愈。其中一名患者仍在接受治疗,另外两名患者在离开柏林前往未知目的地后未能得到随访。
不耐受组
不耐受组织由11名男性患者和一个雌性患者组成,平均年龄为55(27-80岁)。八名患者是德国出生的,10名患者患有肺(四个单侧,一个带有腔内,6个双侧,一个带腔内),2例淋巴结TB。所有12名患者都有阳性培养物,七是痰涂阳性。在四种情况下,报告了酗酒史。7名患者显示出显着的肝脏不耐受性,三种具有严重的皮肤反应(exanthema)至第一线抗核糖药物。INH和SM由于多变病变和耳聋,一名患者禁忌,一名患者与大型癫痫反应伊斯兰州,并患有RMP和PZA的肝脏不耐受。本组中的所有患者均采用三种或四种抗核酸药物的组合治疗,具体取决于个体不耐受性,禁忌症和敏感性测试。3-12周(中位6周)发生痰培养转化。所有患者在医院排出时均有显着改善的胸部射线照片。住院期间的剂量和翼蛋白处理的剂量和持续时间如表5所示⇑.12例患者在治疗结束(12个月)时均可确诊治愈。
持续证明组
第三组为两名德国出生的男性患者(年龄分别为41岁和42岁)结核分枝杆菌菌株(分别为10周和12周)在治疗期间没有表现出耐药性。通过尿液中INH的证明来控制依从性。两人都有双侧肺结核,一人有空化,两人都有酗酒史。治疗开始后16周和18周痰培养分别为阴性。住院期间司帕沙星治疗时间分别为2.5个月和3个月,每日剂量为300 mg(表5⇑)。两种患者在住院期间都有培养转化,并在治疗下显着改善胸部射线照片。它们现在在门诊基础上对待,此时不可能对治疗结果进行最终评估。
副作用
在整个患者组中,心电图QT间期有6个中度延长(与基线相比延长30-40 ms;<450 ms)均登记无临床症状。在一个病例中,司帕沙星的剂量必须从400毫克·天减少到200毫克·天-1因为QT间期持续延长40ms。在所有QT间期延长的病例中,治疗期间随访心电图恢复正常。5例患者无视避免阳光的指示,出现轻度光毒性反应。无死亡病例,司帕沙星肝耐受性良好。
讨论
本研究提示司帕沙星治疗合并肺结核有较好的疗效。在所有三组中(耐药/多重耐药,不耐药和持续证明结核分枝杆菌),在住院期间进行了培养转化,在大多数病例中(30例中有24例),基线胸片表现显著改善。25例患者完成了常规的抗结核治疗,可被定义为治愈。
目前仅适用于MDR结核病数量有限的抗核酸药物,其中没有一个是非常有效或耐受性的2那5.那10那13.耐多药结核病的全球增长是一个主要的治疗问题2-7..由于与耐多药结核病相关的高死亡率(约50%)2那5.那6.那28,对这些患者治疗至少三个,优选四个活性药物的有效治疗方案足够的时间(痰培养转化后24个月)治疗4.那29那30..在抵抗所有第一和最重要的或所有第二线抗核酸药物的情况下(表2和3⇑⇑),很难找到具有三种或更多种活性药物的足够治疗方案。在本研究中,包括斯芬氟辛蛋白的治疗方案产生了优异的MDR结核病的结果。所有患者在从医院排放时发生了培养转化,16名患者中有10名患者有显着改善的胸部X线检查结果。十三个患者定期完成治疗,可以定义为治愈。
结核病治疗的第二个主要问题是对一线抗结核药物有严重不耐受反应的患者8.那9..抗结核治疗最常见的副作用是肝毒性,其次是皮肤反应8.那9..三种最重要的药物(INH, RMP, PZA)是肝毒性的。在多达26%的病例中,由于副作用而停用至少三种标准药物中的一种是必要的9..肝毒性的危险因素≥60年龄≥60年,肝炎病史,伴随其他肝毒性药物,糖尿病和酒精和酒精和醇注射。吸毒8.那9..由于患者不耐受也需要有效的联合治疗至少三种有效药物29,Sparfloxacin可以在这些情况下替代地施用。
本研究中的不耐受组也接受了司帕沙星等治疗方案,结果非常好:所有患者均完成治疗,可定义为治愈。司帕沙星耐受性良好。然而,在5个忽略了避免阳光指示的案例中,观察到了轻微的光毒性反应。司帕沙星比其他氟喹诺酮类药物具有更高的光毒性(如。Ciprofloxacin或左氧氟沙星))12.耐多药结核病患者,证据结核分枝杆菌在痰涂片,严重的不耐受性或其他有问题的疾病(如酒精滥用或糖尿病)应该住院治疗30.并且只应考虑该患者群体进行素氟辛蛋白疗法。当患者住院时,阳光暴露更容易控制。在志愿者研究中没有观察到光毒性反应与斯宾布洛林17那21那22或肺炎研究19那20..在这些研究中,与结核病患者相比,志愿者和患者的依从性非常好。
司帕沙星的另一个有问题的副作用是qt间期延长的可能性12那15那18,该研究在本研究中在6例下在素氟辛蛋白治疗(Qt间隔延长30-40毫秒,与基线相比,<450毫秒)没有临床症状。在一种情况下,每日Sparfloxacin剂量减少,在治疗过程中,所有患者的ECG都在正常。在对照心电图中,所有Qt间隔延长和连续延长的所有情况都应考虑剂量降低。具有Qt间隔延长的药物,例如IA类和III抗心律失常(如。在司帕沙星治疗期间应避免氨基酮、索他洛尔、奎宁定12那15那18,ECG控制是强制性的。
总之,司帕沙星是一种有效、安全的治疗合并结核的替代药物,也是目前唯一适合一些耐多药结核病例的替代药物。
- 收到了1999年8月9日。
- 公认2000年11月13日。
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