摘要
英夫利昔单抗是有效地作为三线治疗严重结节病;然而,远期疗效未知。本研究的目的是评估复发率在类肉瘤病患者的英夫利昔单抗停药后和由活动标记可溶性白细胞介素(IL)-2受体(sIL-2R)和最大标准化摄取值的分析预测复发(SUV马克斯)18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(FDG PET)。
本回顾性队列研究采用Kaplan-Meier法分析复发比例,Cox回归分析预测因素。
47例开始英夫利昔单抗治疗的结节病患者纳入风险分析。Kaplan-Meier分析显示,中位复发时间为11.1个月,25%的队列患者在4个月内复发。两个纵隔越野车马克斯≥6.0上FDG PET(危害比3.77,对<血清sIL-2R≥4000 pg·mL−1(风险比2.24,p=0.033)在治疗开始时预测复发。多变量分析,纵隔SUV马克斯治疗开始时≥6.0是复发的独立预测因素(危险比4.33,p<0.001)。
大多数停止英夫利昔单抗治疗的患者复发。高血清sIL-2R和高SUV马克斯FDG PET在治疗开始时是复发的重要预测因素。这些结果提示,当这类患者停止英夫利昔单抗治疗时,应密切监测。
摘要
严重结节病停用英夫利昔单抗治疗后复发的两个重要预测因子http://ow.ly/qXWuq
介绍
结节病是一种全身性肉芽肿性疾病,具有不同的临床病程,可累及多个器官。这种疾病可能是自限性的,但在一组患者中也可能遵循慢性病程[1- - - - - -3.].当免疫抑制治疗时表示,糖皮质激素是首选药物[4,5].即使皮质类固醇通常是有效的,继续使用可能会导致严重的副作用。因此二线治疗通常涉及具有保留类固醇效应的药物,如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤[6- - - - - -11].然而,有些患者对这些类型的治疗产生抗药性或产生相当大的副作用。因此,生物制剂作为新的治疗选择被引入。
生物抗肿瘤坏死因子(TNF)药物英夫利昔单抗(Remicade;Janssen Biotech, Inc., Malvern, PA, USA)已被广泛用于治疗炎性疾病,如风湿性关节炎、克罗恩病和牛皮癣[12- - - - - -14].此外,它已成为一系列病例和结节病几种表现报告的调查主题。两项随机对照试验调查了近期英夫利昔单抗治疗结节病的疗效,结果显示英夫利昔单抗治疗14周后肺功能改善[15,16].事后分析显示英夫利昔单抗治疗对肺外症状有积极作用[17].
由于这些研究主要关注诱导期最长6个月后的治疗结果,因此停药后的长期结果在很大程度上仍是未知的。由于尚未研究最佳治疗时间或英夫利昔单抗治疗的最佳停药时机,在临床实践中,治疗时间以医生意见为依据。然而,与大多数生物制剂一样,英夫利昔单抗是一种昂贵的药物,在医疗成本上升的时候,过度或多余的使用是不可取的。相反,停药后重新启动可能会导致抗英夫利昔单抗抗体的形成,导致药物疗效降低,有时会出现过敏反应[18].
可以在英夫利昔单抗结节病停药后发生的症状复发在小系列的14名患者[显示出19].复发预测对于确定患者复发风险较低并可能缩短治疗时间很重要,因为这将减轻患者的治疗负担(长期安全和有效),并降低医疗成本。此外,在客体化反应的情况下,识别停药后复发风险高的患者将有助于调整甚至延长英夫利昔单抗治疗。
在克罗恩病中,白细胞计数和c反应蛋白(CRP)水平被发现是停用英夫利昔单抗治疗后复发的预测因子[20.].由于结节病患者的白细胞计数和CRP普遍在正常范围内,我们还研究了结节病中疾病活动的其他标志物:血管紧张素转换酶(ACE)、可溶性白细胞介素(IL)-2受体(sIL-2R)和摄取18氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层摄影术(PET) [21- - - - - -28].
这项研究的目的是调查在重症患者结节病的治疗英夫利昔单抗长期结果,并预测哪些患者将英夫利昔单抗治疗停药后复发。
材料和方法
研究对象
本回顾性研究纳入了2004年8月至2010年10月在St Antonius医院(Nieuwegein, Netherlands)开始英夫利昔单抗治疗的结节病患者。圣安东尼斯医院是结节病的三级转诊中心。所有患者接受英夫利昔单抗或其他抗tnf治疗后均为naïve。所有患者均为重度和慢性结节病。疾病严重程度由治疗医师在开始时评估,基于临床显著功能丧失(例如.肺功能或心脏功能)和严重的生活质量损害。为了符合英夫利昔单抗治疗的资格,患者需要对一线和二线治疗无反应,或有这些药物的严重副作用或有禁药(例如.恶化的糖尿病、心理恶化或肝功能障碍)。
患者按照标准方案静脉注射英夫利昔单抗,起始剂量为5mg·kg−1第0周和第2周时的体重,然后在6个月期间每4周检查一次。诱导期6个月后英夫利昔单抗治疗的持续时间是基于治疗医师对症状反应和疾病活动的评估。患者在停止治疗时被认为是临床稳定的。复发被定义为由于症状和功能的恶化以及疾病活动的新体征而需要再治疗。不同的病人或涉及的器官系统,复发的程度和严重程度可能不同。以前稳定的患者开始再治疗的时刻被定义为复发的时间点。
研究参数
医疗记录进行了相关的人口统计数据,疾病和治疗的特点和疾病活动性参数(ACE和sIL-2R,CRP,白细胞计数)回顾性分析。以相同的方式,FDG PET导致由最大标准化摄取值(SUV马克斯)回收的肺功能检查的详细信息。这些参数的几个时间点,在治疗期间录:英夫利昔单抗开始前,治疗6个月后,当处理在长期治疗的情况下被中断。对于复发患者,临床和实验室参数进行重新收集,除了再治疗和结果的类型。
如果患者未完成6个月的诱导期,则被排除在复发风险分析之外,因为这些患者的症状恶化可能是由于治疗不足而不是复发。所有的临床和实验室检测都是作为标准化方案和临床实践的一部分进行的。该研究获得了St Antonius Hospital Nieuwegein的研究审查委员会的批准(注册号LTME/Z-12.33,缩写为ORATS)。
分析
采用Kaplan-Meier法分析停药后复发的患者比例。
使用Cox比例风险模型研究与复发时间相关的因素。最初,进行单变量分析,选择p<0.20的变量进行多变量分析。用散点图确定合适的截止点。
使用SPSS(社会科学统计软件包;IBM, Endicott, NY, USA)适用于Windows,版本19.0。P <0.05被认为是显著的。
结果
研究对象
2004年8月至2010年10月,有56名患者在圣安东尼医院接受英夫利昔单抗治疗。4例患者未完成诱导期6个月;其中三人出现过敏反应,一人因共病死亡。3例患者纳入时仍在抗tnf -α治疗,2例失访。因此,共有47例患者被纳入风险分析(图1).
统计资料,临床特征和疾病活动参数的基线总结表1.开始治疗最常见的原因是肺部治疗适应症(30例(64%)患者);然而,在整个队列中,41例(87%)患者患有结节病的肺外表现。大多数患者(47例中有46例)在英夫利昔单抗开始治疗前接受了强的松和/或甲氨蝶呤治疗。在四名未使用强的松的患者中,最常见的禁忌症是肥胖和糖尿病。大多数患者在接受英夫利昔单抗治疗的同时接受了额外的免疫抑制或免疫调节药物,以防止抗英夫利昔单抗的形成;只有3例患者由于不耐受而没有接受任何类型的药物治疗。均值±sd治疗时间为8.5±5.8个月。停药后,平均±sd总随访时间为36.6±22.6个月。
复发
Kaplan-Meier分析显示中位±se停用英夫利昔单抗治疗后复发时间为11.1±2.57个月,显示25%的队列患者在4个月内复发(图2).在47例纳入的患者中,29例(62%)在平均±1小时后复发sd时间7.8±7.7个月。29例复发患者中有20例在前10个月内复发。此外,29名复发患者中只有2人在20个月后恢复了正常。大多数患者的复发是症状的严重恶化,需要再治疗,有些患者的病情与使用英夫利昔单抗治疗前一样。
多数谁经历复发的患者用英夫利昔单抗(23个29例)下跌。这23例患者的三种发展到英夫利昔单抗过敏反应而改用替代药物。六名病人用,由于各种原因,包括怀孕,英夫利昔单抗治疗期间以往不良事件的复发和严重程度比英夫利昔单抗等药物撤退。这名患者中,有一个用强的松治疗,两个人用硫唑嘌呤治疗,另外两个用羟氯喹治疗。一名患者参加临床试验的一种实验性药物。
复发的预测因素
预测复发因素的单因素分析结果见表2.在英夫利昔单抗治疗开始的时候,发现有两个因素是复发的预测。患有纵隔SUV马克斯得分≥6.0的患者复发的机会明显高于SUV患者马克斯得分<6.0(风险比3.77,P <0.001)。此外,血清中sIL-2R浓度≥4000PG·毫升−1在治疗开始时发现可预测复发(风险比2.24,p=0.033)。在停止治疗时分析的因素中没有发现预测复发的因素。
在多变量分析,纵隔SUV马克斯在治疗开始时评分≥6.0被发现是复发的独立预测因素(p<0.001;按种族校正的风险比=4.33)。需要注意的是sIL-2R和纵隔SUV水平马克斯评分显著相关(p=0.005;皮尔森的R = 0.446) (表3).治疗时间本身并没有被发现是复发的一个预测因子。
讨论
在这项研究中,我们发现在结节病患者停用英夫利昔单抗治疗平均8个月后,复发的比例很高(62%)。这些复发发作的特点是结节病症状的复发,需要治疗干预。都是纵隔运动型多用途车马克斯研究发现,FDG PET评分和治疗开始时高血清sIL-2R浓度显著预测结节病患者的复发机会。
对结节病患者停用英夫利昔单抗后复发的研究首次被Panselinas等等。[19].该队列的复发率甚至比我们的队列更高(86%)。根据自然史,病程较长的患者在停用英夫利昔单抗后更容易复发。然而,在我们的队列中,从诊断到英夫利昔单抗启动的时间更长(6.3相对4.7年),这不太可能是我们队列中发现的较低复发发生率的原因。我们队列中的患者接受了较长时间的治疗;在Panselinas等等。[1914名患者中有9名接受了少于6次的输液治疗。目前尚不清楚更强化的英夫利昔单抗治疗方案是否可以防止复发或改变疾病的进程。
目前还没有研究集中在结节病患英夫利昔单抗治疗停药后复发的预测。在克罗恩病,发现白细胞计数及CRP水平英夫利昔单抗治疗,停药后可复发的预测[20.].然而,在我们的结节病队列中,CRP水平和白细胞计数不是复发的预测因素,因为在该疾病中,CRP水平大多在正常范围内。
在本研究中,纵隔SUV马克斯上FDG PET,并在治疗开始时的高血清中sIL-2R浓度的分数被认定为复发的预测因子。FDG PET先前已被证明是在未经治疗的患者肺功能下降的预测,并且比更敏感67镓成像评估纵隔和肺区结节病活动性[26,27].在以往的研究中,疾病表现时的血清sIL-2R水平与肺结节病的实质浸润相关,并可能是诊断时的预后指标[29,30.].
在我们的队列中,有SUV的患者马克斯评分≥6.0的患者复发的可能性是SUV患者的4倍马克斯< 6.0。此外,我们还发现血清sIL-2R水平≥4000 pg·mL的患者−1是血清sIL-2R水平较低者复发可能性的两倍多。然而,这并不意味着在治疗开始时sIL-2R正常的患者不会复发。
FDG PET结果发现复发比sIL-2R的血清水平更充足的预测,但必须承认,FDG PET不应该被重复执行,因为辐射暴露和相关医疗费用的。此外,并不是所有的治疗中心可以访问FDG PET和合格的核医师具有特定知识结节病的领域。因此,中sIL-2R的血清水平,以标准化的方式测量时,仍可作为复发风险的指标。
尽管在我们看来,sIL-2R是一个适合指导英夫利昔单抗治疗的参数,并且在英夫利昔单抗治疗逐渐减少之前可能需要一个正常的sIL-2R水平,但我们在我们的研究中无法证明这一点。在我们的队列中,英夫利昔单抗治疗有时在临床需要时延长。这些患者可能有较高的sIL-2R水平。事实上,在停药时,只有7例患者sIL-2R水平升高(>4000 pg·mL)−1).因此,我们的研究可能低估了sIL-2R在减少英夫利昔单抗治疗中的指导作用。
除了发现在我们的队列中复发的发生率较高外,整个队列中复发的中位时间为11个月。有趣的是,93%的复发患者在前20个月就复发了,这使得在这段时间后仍处于缓解期的患者不太可能复发。在临床实践中,这些患者的随访时间可能更长。
本研究的一个局限性是设计的回顾性性质,因为在回顾性研究中随访的非标准化必然发生。例如,患者在治疗适应症和病情方面存在差异,特别是在伴随和巩固治疗的类型和剂量方面。虽然这可能被认为是一种局限性,但这种变异确实反映了临床实践。
从这项研究中可以看出,在治疗开始时疾病活动度高的患者,表现为高sIL-2R或纵隔SUV马克斯在停止治疗后,复发的机会增加。一种可能的解释是,这些患有严重活动性疾病的患者需要更强化的治疗方案,无论是在剂量上还是在持续时间上。目前还没有研究关注6个月诱导期后,英夫利昔单抗治疗结节病的最佳持续时间。值得研究的是,如果英夫利昔单抗治疗持续时间较长或剂量高于标准的5 mg·kg,复发风险是否会降低−1在选定的病人。目前,密切监测高SUV患者马克斯评分和治疗开始时的血清sIL-2R水平是必要的。
本研究发现英夫利昔单抗停药1年后的高复发率为55%,这强调了该领域进一步研究的重要性和新治疗方法的需要。停用英夫利昔单抗后结节病的复发率似乎高于炎症性肠病,溃疡性结肠炎1年后复发率为25%,克罗恩病的复发率为39-44% [20.,31].尽管大多数结节病患者最初受益于英夫利昔单抗治疗,但无论是英夫利昔单抗还是目前可用的任何药物都不能真正治愈这种疾病。
总之,本研究为结节病患者停用英夫利昔单抗治疗后复发率高提供了证据。首次发现血清sIL-2R水平高,SUV水平高马克斯在治疗开始时使用FDG PET是英夫利昔单抗停药后复发的有价值的预测因子。因此,需要密切监测停止治疗的这类患者。此外,结果表明,这些患者可能需要更长时间的英夫利昔单抗治疗,但需要前瞻性试验来证明这种做法的临床益处。
致谢
我们要感谢圣安东尼斯医院(荷兰Nieuwegein)统计学家Ellen Tromp提供的专家统计援助。
脚注
有关编辑评论,请参阅337页.
利益冲突:无申报。
- 收到了2013年3月27日。
- 接受8月2日,2013年。
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