摘要
患有肺结核生硬化和淋巴管源性症(LAM)的肺病中肺病的临床特征,严重程度和进展率是什么?它们如何与孢子林患者不同?
比较了94例结节性硬化症/LAM和460例散发性LAM女性的资料。40例结节性硬化症/LAM和40例散发性LAM患者的年龄和肺功能相匹配,评估发生在6.5年以上的囊肿所占体积(囊肿评分)和肺功能的变化。
结核硬化症/林患者具有比零星林患者更好的肺功能,但从孢子林患者中没有差异,在1 s中的强迫呼气量的变化率(-1.9±2.7)相对−1.9±1.9%预测;p=0.302),肺对CO的扩散能力(−2.1±2.8)相对-1.9±2.7%预测;p = 0.282)或囊肿分数(+ 1.0±1.3相对+ 1.4±1.7%,p = 0.213)。然而,肺功能异常的患者比例和较高的FEV率1零星林下降更大。一些年轻的肺结乳/林患者(平均25.7±3年)从最小程度的肺病中迅速进行了进展。
结节性硬化症/LAM患者肺功能可能突然下降。因此,如果发现结节性硬化症患者有肺囊肿,应定期进行功能和放射检查,以跟踪疾病进展并确定是否需要治疗。
摘要
虽然自然历史是可变的,但有些患有TSC和LAM的女性可能会迅速进展,以致残呼吸道疾病http://ow.ly/Dywa7
介绍
淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一种多系统疾病,主要影响女性,其特征为囊性肺破坏、腹部血管平滑肌瘤、淋巴肿瘤和乳糜积液[1-3.].LAM的病理特征是由肿瘤平滑肌样脉冲的增殖引起的,所述肿瘤状脉冲具有平滑肌细胞和黑色细胞的特征1那4.]. 遗传性LAM发生在结节性硬化症(TSC)患者中,TSC是一种常染色体显性遗传疾病,发生在6000例活产中的一例,由结节性硬化症1的突变引起(TSC1.2(TSC2)基因(5.那6.].第二种形式零星林是一种罕见的疾病,影响一般人群中百万只百万名妇女,是由突变引起的TSC2.基因(5.那7.-9.].杂合子丧失TSC2.在肺和肾血管肌脂肪瘤的LAM病变和从肺、血液和乳糜分离的LAM细胞中已有报道[5.那8.那10.-12.].LAM的转移性是由肺和肾病变中相同的突变和证据支持的德诺维受体LAM细胞侵入移植供体肺,提示从肾脏、淋巴系统或子宫迁移到肺[13.-15.].
TSC中临床显着林的患病率被认为是低的,范围为0.6%至2.3%的TSC患者[16.-19.].然而,随后的横断面研究表明,TSC女性肺囊肿的患病率在26 - 49%之间,囊性疾病的程度随着年龄的增长而增加[20.-25.].临床上显著的囊性疾病几乎只见于女性。
虽然已经描述了散发性LAM的临床和生理特征,但我们对TSC-LAM的自然史的认识仍有很大的差距,特别是TSC - LAM的预后是否与散发性LAM相似,以及一个肺功能正常的TSC女性的计算机断层扫描显示的少量肺囊肿是否可进展为临床意义重大的肺疾病[1那26.那27.].我们还想确定肺功能变化的率和囊肿占据的肺部量[28.]TSC-LAM患者与散发性LAM患者不同。为了回答这些问题,我们回顾了美国国立卫生研究院(NIH)临床研究中心(美国马里兰州贝塞斯达)16年来TSC-LAM患者的临床和生理特征以及高分辨率计算机断层扫描(HRCT) 并与散发性LAM患者的特征进行比较。
材料与方法
患者人口
1996年至2012年期间,637名妇女被转至NIH参与自然史和发病机制协议(NIH心肺血液研究所(NHLBI)协议95-H-0186),以及由NHLBI机构审查委员会批准的肺病筛查协议(NHLBI协议82-H-0032)。病人要么是自己推荐的,要么是通过个别医生推荐的。所有受试者在报名前均给予书面知情同意。637例患者中,554例为LAM。每次就诊时均进行病史、体格检查、实验室检查和肺功能检查。每年进行一次心肺运动检查、胸部和腹部CT扫描、脑部磁共振成像。其中一些患者的数据以前曾被报道过[1那26.那29.].
心肺运动试验
患者在自行车运动计和计算机化代谢车(Vmax 229心肺运动系统;CareFusion Corporation, San Diego, CA, USA)使用增量协议[32.].
放射方法
根据CT扫描研究的适用性,选择40例TSC-LAM患者进行计算机分析,估计囊肿所占肺体积(囊肿评分)和囊肿邻近区域的肺纹理变化[28.].一旦完成这项工作,我们从散发性LAM队列中选择患者,这些患者不仅有合适的CT扫描进行分析,而且还根据年龄、肺功能和随访时间匹配每个TSC-LAM患者。然后,我们评估他们的囊肿评分、囊性病变进展率和肺功能下降率。
统计方法
为了比较人口统计数据,肺功能和TSC-LAM和散发性LAM患者的运动试验,采用T检验。数据集包含了大多数患者的临床数据和多种肺功能和运动测量。从肺功能和运动数据的线性回归计算年度变化率(斜率)[26.],然后使用混合效应模型进行调整分析。所有可用数据均用于比较TSC-LAM和散发性LAM患者,使用连续变量t检验和分类变量卡方检验。将受试者是否患有TSC-LAM或散发性LAM的二元结果与预测变量进行比较,如年龄、首发症状时间、随访时间、呼吸困难、咯血、淋巴系统受累、血管平滑肌脂肪瘤、肺功能测试和与心肺运动测试相关的变量。导致p值<0.15的变量用于多元逻辑回归模型,以预测与TSC–LAM相关的因素。将变量保留在最终模型中的统计显著性水平设定为p<0.05。还得出了优势比(OR)及其95%置信区间。为了比较肺功能异常的TSC和TSC-LAM患者的比例,我们采用卡方检验。Wilcoxon–Mann–Whitney检验用于比较TSC和散发LAM患者肺功能下降率的比例。采用方差分析和Tukey–Kramer程序比较TSC–LAM和散发LAM患者的初始和最终囊肿评分。
除估计肺功能和囊肿分数的估计年龄率之外的所有数据都显示为平均值SD.。
结果
病人的特点
554例LAM,94患者TSC-LAM,460次孢子株(图1). 在线补充材料的表S1中显示了94例TSC-LAM患者的人口统计学特征。94例患者中有61例诊断为TSC(平均年龄18.3±14.7岁) 年)在被诊断为LAM之前(平均年龄36±10 年)。在26例患者中,诊断为TSC(平均年龄41.6±10.6岁) 年),在诊断为LAM后进行;26人中有14人做了肺活检。诊断LAM时的平均年龄为37±10.4岁 年。26名患者中有22名在NIH被诊断为TSC。94例患者中有7例同时诊断为TSC和LAM(平均年龄37.4±12岁) 年)。TSC的诊断基于至少存在两个主要标准或一个主要和一个或多个次要特征[6.].
![图1](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/45/1/171/F1.medium.gif)
流程图显示肿块硬化复合体(TSC)/淋巴管霉素症(LAM)和散发性林患者最初和跨越几年的肺功能试验(PFT)和心肺运动试验(CPET)的血管林患者的数量。
在TSC的筛选方案下,94名患者中的38名患者被带到NIH,并被发现有林。其中五名患者有肺活检;剩下的患者被CT扫描诊断出来。除了7名患者的所有患者患有呼吸系统症状。剩余的56名患者因囊性肺病和TSC或囊性肺病,并且没有先前的TSC诊断。56个接受组织活组织检查中的25个和剩余的31由CT扫描诊断[33.].56名患者中有7名没有呼吸系统症状。
表1显示第一个林相关症状的年龄,诊断年龄和在我们的研究中注册,诊断方法,介绍模式和其他特征,适用于554名患者。在37例TSC-LAM患者中,通过组织活检,在剩余的57中,在TSC的设置中,通过组织活组织检查诊断,在剩余的57中,在肺囊肿和血管孢子脂肪中进行[33.].460名散发性LAM患者中,308名经组织活检确诊,其余152名经临床及放射诊断[33.].
肺功能研究
用于TSC-LAM和Sporadic Lam患者的初始肺功能数据图2a和在线补充材料的表S2。31例(33%)TSC-LAM患者出现气流阻塞(表2.).总体而言,94例患者的38名(40%)肺部肺的异常扩散能力(D.LCO). 40例(43%)肺功能正常。
a)94个肿块硬化复合体(TSC)/淋巴管霉素(LAM)(白色棒)和460孢子株林(黑条)患者在第一次访问国家卫生研究院(NIH)时获得的肺功能数据。整体TSC-LAM患者在1 S中具有明显更高的强制呼气量(FEV1)和肺部的扩散能力(D.LCO),残余体积(RV)低于散发型LAM患者。b) FEV的年变化1%预测,RV和D.LCO, 73例TSC-LAM患者(白条)和319例散发性LAM患者(黑条)随访5年,以平均值±SEM.. TSC-LAM和散发性LAM患者之间未观察到统计学上的显著差异。c) :首次访问NIH时获得的76例TSC–LAM(白色条)和340例散发性LAM患者(黑色条)的初始心肺运动数据。TSC–LAM患者在运动高峰时呼吸储备(BR)显著增加,分钟通气量显著降低(V.'Emax)和较低的一氧化碳呼吸当量2(分钟通风除以CO2吸收(V.'E./V.'CO.2))比零星林患者。d)60 TSC-LAM(白色条)和236次孢子株(黑条)中的运动变量年的年度变化,随之约4年,表示为平均值±SEM.。TSC-LAM与散发林患者之间的高峰心率和高峰微小通风的变化率存在统计学上显着差异。TLC:总肺容量;v'O.2最大限度:最大摄氧量;人力资源:心率。*:与散发型LAM患者相比,p<0.05。
5.1±3年的平均随访的数据可用于73林-TSC和319次孢子株林患者(图1)(在线补充材料的表S3中给出的初始数据)。虽然fev.1和D.LCOTSC-LAM患者显着高于孢子林患者,两组之间没有观察到任何呼吸变量的下降率之间的统计学上显着的差异(无花果。2B.).FEV的年下降速率1预测TSC-LAM和散发株的%分别预测(69.6±12.2ml),预测(69.6±12.2ml),预测(81.5±6.4ml)(p = 0.302);年下降的率D.LCO为2.8±0.6%(0.78±0.14 mL·min-1·毫米汞柱-1预测2.1±3.9%(0.57±0.04 ml·min-1·毫米汞柱-1)(p = 0.282)。
为了进一步研究TSC-LAM和Sporadic Lam患者之间的差异,我们进行了两种额外的分析。首先,我们比较了显示气流阻塞,扩散障碍或正常肺功能的患者的比例,并发现散发性林患者的更大比例比TSC-LAM患者具有功能异常,并且两组之间的差异有统计学意义(表2.).
此外,我们对FEV的年变化率进行了分层1和D.LCO对于TSC-LAM和Sporadic Lam患者,并对数据进行了统计分析。该分析表明,FEV率较高的患者的比例1散发性比在TSC-LAM(表3).
心肺运动试验
76例TSC-LAM患者和340例散发性LAM患者的初步心肺运动试验(CPET)结果显示图2c,以及在线补充材料表S4。76例TSC-LAM患者中18例(23.6%)血氧饱和度下降(S.敖2)≥4%(平均值7.0±2.7%)。17例TSC-LAM患者未能达到厌氧阈值。这些患者中的七个具有深远的低氧血症,四个呼吸储备减少了四个。初始CPET数据的分析显示,TSC-LAM患者具有更大的呼吸储备和较低的高峰分钟通风(V.'Emax)和透气相当于CO2(分钟通风除以CO2吸收(V.'E./V.'CO.2))的厌氧阈比散发性LAM患者(无花果。2C).TSC-LAM和散发性LAM患者之间的运动变量没有其他统计学上显着的差异。纵向CPET数据包括大约4年的随访,可用于60 TSC-LAM和236 Sporadic Lam患者(无花果。2D).我们发现,散发性LAM比TSC-LAM患者预测的峰值心率%下降更大(−1.4±0.2)相对−0.14±0.31%;P =0.002)V.'Emax%预测散发LAM比TSC-LAM患者(−0.6±0.4)相对0.9±0.7%,p = 0.011)。
TSC-LAM和疾病严重程度的预测因素
采用多变量模型来估计具有TSC-LAM而不是散发株的患者的患者的几率(表4.).该分析表明,只有诊断年龄(p = 0.017),第一次呼吸症状的年龄(p = 0.007)和血小霉素(p = 0.003)或淋巴管血症(p <0.001)之间的存在,在TSC的患者之间显着差异- 杨氏和零星林(表4.).缺乏比率分析(表4.)研究表明,淋巴管平滑肌瘤的存在使患TSC-LAM的几率降低了74%。血管平滑肌脂肪瘤的发生率是TSC-LAM的2.5倍。最后,在确诊LAM时,年龄每增加一年,患TSC-LAM的几率降低3.8%(表4.).
由于肟林的淋巴管烟灰灰瘤的频率更大,因此我们质疑这种外林的这种表现与肺病的严重程度有关。多变量分析表明,淋巴脊髓肌瘤(n = 143)的患者具有较低D.LCO与无淋巴管平滑肌瘤的患者相比:66.0±23.4%的预测值(13.9±5.0 毫升·分钟-1·毫米汞柱-1)相对预测78.6±25.0%(16.8±5.8 ml·min-1·毫米汞柱-1)(p<0.001)。较低的D.LCO在淋巴管平滑肌瘤患者中观察到,而不管血管平滑肌脂肪瘤是否同时发生。没有对TSC-LAM患者进行类似的分析,因为只有12例TSC-LAM患者有淋巴管平滑肌瘤。
TSC-LAM肺疾病进展率
我们将40型TSC-LAM的囊肿分数和肺功能的变化进行了比较40岁和肺功能匹配的孢子林患者约六到半年(表5.).阅读第一和最后一次成像研究表明,在21例TSC-LAM患者中,平均囊肿数从26±25〜50±43增加。囊肿分数从5.3±5.9增加到11.8±9.6%(P <0.05)。我们进一步分析了专注于11名年轻TSC-LAM患者的TSC-LAM CT扫描数据(平均年龄= 25.7±3年,范围18-30),我们拥有4.3±3.8岁。每年的FEV跌幅下降1和D.LCO分别为4.1±3.6和4.3±3.8%。CT扫描的目视复查显示病情由轻微或轻度发展到中度至重度。其中6例患者病情迅速恶化。FEV的年下降率1和D.LCO预测值分别为5.9±3.0和5.4±3.6%,囊肿占肺体积的百分比从8.1±6.9增加到27.6±5.8%。其中两位病人的CT扫描显示在图3。
![图3](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/45/1/171/F3.medium.gif)
a)肺计算断层摄影扫描的19岁女性肺结核综合复合体(TSC)/淋巴管霉素症(LAM),显示出最小的囊性变化。b)5年后,计算的断层摄影扫描显示出严重的疾病。C)。肺计算断层扫描的25岁女性的TSC-LAN显示最小囊性变化。d)5年后,计算的断层摄影扫描显示出更严重的疾病。
在40例散发性LAM患者中,有18例在观察期间,囊肿的平均数目由66±40增加到94±60。囊肿评分由5.6±5.2增加至15.3±9.8% (p<0.05) (表5.).TSC-LAM与零星林患者在初始和最终囊肿分数之间没有显着差异。TSC-LAM和Sporadic Lam患者的囊肿分数变化率没有显着差异:1.0±1.3相对1.4±1.7%;p = 0.213(表5.).在线补充资料中的表S5和图S1显示了每个TSC-LAM和散发性LAM患者的囊肿评分变化。
讨论
我们的研究表明,与散发性LAM患者相比,TSC-LAM患者诊断LAM的年龄更早,呼吸道症状更少。血管平滑肌脂肪瘤的存在增加了LAM患者患有TSC-LAM的几率。相反,淋巴管平滑肌瘤的存在降低了患者患有TSC-LAM的几率。TSC-LAM患者肺功能正常的比例高于散发型LAM患者。此外,虽然FEV无统计学差异1和D.LCOTSC-LAM和零星林患者之间的下降率,根据成绩的功能下降率的分层表明,更多TSC-LAM患者的FEV率较小1与散发性LAM患者相比下降。
可以通过招聘偏见来解释当时呈现和随后的功能下降时疾病严重程度的这些差异。实际上,在筛选方案下,38例TSC-LAM患者在NIH中被称为NIH,后来仅发现林。这种队列可能比患有呼吸系统症状的TSC-LAM患者群体具有较高的肺部疾病。该转介偏差可能导致更多的TSC-LAM患者,其具有比孢子林患者更温和的肺病。在一致中,我们发现诊断为TSC后诊断患有林的患者往往具有更高的FEV1(83±27相对75±26%)和预测D.LCO(82±29相对77±23%预测)在第一次NIH的访问时比患者诊断为TSC的诊断,虽然差异没有统计学意义。
发现具有LAM的相对大量的TSC患者仅被TSC诊断出患有TSC的患者,与来自现有研究的数据一致,表明45例(59%)的79例TSC患者仅诊断为Afulthood的TSC。45名患者的30名(66%)报告临床特征与TSC一致,通过21.5岁的中位时间进行TSC进行TSC的最终诊断[33.].总而言之,我们的TSC - LAM患者包括LAM和TSC患者。我们建议我们的队列的组成与TSC患者最常见的表现相对应,可以是TSC或LAM。
在TSC-LAM患者中观察到的淋巴受累的较低频率可能会占肺病的严重程度。我们发现淋巴脊狼狼疮的患者有较低的D.LCO比淋巴及较少的患者,我们的研究表明,淋巴管玉米霉素在散林中更为普遍。已知林中淋巴疾病与血管内皮生长因子D(VEGF-D)的增加,血管内皮增长因子D(VEGF-D)的数据(西罗莫司的多中心国际LAM疗效)试验表明,VEGF-D的水平增加了与更严重的肺功能异常相关,不太运动耐受性和更大的氧气需求[34.].LAM细胞浸润的淋巴受累可能阻碍来自肺部的淋巴流动,导致气体交换障碍,表现为减少D.LCO和低氧血。这一假设与西罗莫司治疗后淋巴管平滑肌瘤和肺浸润消退,肺功能改善的报道一致[35.-37.].然而,没有关于测量血清VEGF-D水平测量的潜在值的数据,以预测已被诊断为林的TSC的妇女的预后。关于评估LAM预后的可用方法,测量随着时间的推移和定量分级CT扫描的肺功能下降率仍然是最实用和有用的工具。
初次心肺运动试验数据与TSC-LAM和散发型LAM患者肺功能异常程度和频率的差异一致。TSC-LAM患者的呼吸储备高于散发型LAM患者。峰V.'Emax和V.'E./V.'CO.2在孢子的阈值下,在旋转阈值较高,反射对运动的更大的通气反应。由于TSC-LAM患者具有更好的肺功能,因此它们对运动的通气反应较少,导致较低V.'E./V.'CO.2,降低V.'Emax以及更大的呼吸储备。
我们在本研究中解决的问题之一是检测少量肺囊肿在具有TSC的妇女的CT扫描上等于LAM的存在,以及这些患者是否最终发生临床显着的肺病,他们的课程是相似的在零星林中看到的。我们发现,在具有TSC的女性中存在少量肺囊肿和正常肺功能并不一定预测良好的结果。事实上,我们鉴定了11名年轻的TSC-LAM患者少量肺囊肿和正常肺功能,迅速进展到中度至严重的肺病,反映了肺功能下降的高速率和囊肿占据的肺部量增加。这些研究结果表明,如孢子林,TSC-LAM患者中的肺病随着年龄的年龄可能会迅速恶化,并运行类似于孢子株的课程。
我们的数据与涉及TSC的女性的研究结果一致,表明LAM的风险依赖于年龄依赖性,从21岁的受试者中增加27%,达到40岁的受试者的81%(81%)[25.].一项188bet官网地址欧洲呼吸学会共识声明建议对18岁的TSC患者进行CT扫描筛查,并在30岁时重复研究[33.].最近一项关于监视患有TSC和可见肺囊肿的妇女的声明还建议每2-3年进行CT扫描,并每年进行肺功能检查[38.]. 在我们的研究中,我们报告的纵向生理学和CT数据表明,尽管TSC-LAM患者作为一个群体,比散发性LAM患者更容易患上轻度和进展性更小的肺部疾病,但个体患者,特别是18-30岁的女性患者 年,可能会经历肺功能的快速下降。在该年龄组的TSC妇女中,除了密切监测呼吸系统症状、肺功能和运动耐量,以及影像学研究外,任何方法都无法在30岁前检测出临床上有意义的囊性肺病的存在 年。因此,建议对所有患有TSC和肺囊肿的妇女进行密切的医学随访,包括肺功能测试和计算机断层扫描。有证据表明,西罗莫司治疗LAM可有效减缓肺部疾病的进展,这一方法是合理的[37.那39.].
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究得到了境内研究计划,国家健康研究所,全国心脏,肺和血液研究所的支持。
利益冲突:没有宣布
- 已收到2014年5月13日。
- 公认2014年10月22日。
- 版权所有©2015