从前,在吸烟或戒烟的患者中区分COPD和哮喘是容易的:一个吸烟的患者,由于一氧化碳或超透光片肺部扩散能力低,并且没有支气管扩张剂反应被标记为COPD;而无论是否吸烟,有支气管扩张反应和气道高反应性(AHR)的患者为哮喘患者。没有比这更简单的了;直到对哮喘患者的研究包括对炎症的测量,对慢性阻塞性肺病患者的研究包括对乙酰胆碱的使用。我们现在知道,许多慢性阻塞性肺病患者都可能出现显著的支气管扩张剂反应[1]并且,如下面所讨论的,气道反应性也没有哮喘的稳定的特征。如通过无偏见的分析,诸如集群或因子分析,哮喘[确定2,3]和COPD [4]都已经显示出具有明显不同的临床表型。而毫无疑问的是,这些表型的分配将被证明是可变的,不可再现的和泡腾,至少这个聚类的病人的特点提供了一种概念性框架推进字段。临床意义是,如果气道疾病的患者被分配的表型,然后有针对性的,有效的治疗将是即将到来的,或者至少是希望。
AHR是长期吹捧为哮喘的“标志”,但我们现在知道,高反应性是许多炎性肺病的特征[五,6]。在哮喘中,高反应性是一个研究充分的终点,在一些患者中,与炎症有关[6,但情况并非总是如此,正如我们在吸入皮质类固醇(ICS)的患者中观察到的那样[7]和肥胖哮喘[8]。此外,如在COPD患者支气管扩张剂的反应,AHR在哮喘并不总是暂时稳定[7,9],但它认识到,AHR是与疾病的严重程度和进展。然而,在患者尽管超过50年AHR的紧张调查,该机制(S)的仍然知之甚少[10]。无论疾病问题,高反应性是不受欢迎的特征,如果给予正确的治疗干预,应该恢复正常。
在的这个问题欧洲呼吸杂志(ERJ)范登乙erge等。[11报道先前发表的GLUCOLD (Groningen Leiden university Corticosteroids in Obstructive Lung Disease)研究的二级分析[12]。一组114名受试者被随机分配到4个30个月的研究组:安慰剂、氟替卡松/沙美特罗(500/50毫升)出价。),氟替卡松(500°g), 6个月服用氟替卡松(500°g),然后服用安慰剂24个月。这些患者均为慢性阻塞性肺疾病II期或III期患者,吸烟者或前吸烟者。进行了6个月和30个月的基线测量:AHR (1 s内乙酰胆碱刺激浓度导致强迫呼气量下降20% (FEV)1))测定,诱导痰和支气管活检。考虑到技术上的困难和结果,这是一个真正了不起的研究,为进一步研究和开发新的治疗方法带来了重要的结论和结果。
乙酰甲胆碱激发表明AHR是常见(94%)在GLUCOLD COPD患者和用女性,嗜酸粒细胞增多,气道关闭(剩余体积(RV)/总肺活量(TLC)比),支气管扩张剂反应相关和肺功能下降。FEV1和FEV1强迫肺活量比虽然与炎症有关,但不仅与中性粒细胞有关,还与其他炎症细胞类型有关:巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。多因素分析显示,中性粒细胞和淋巴细胞是AHR的独立决定因素。治疗后,AHR的改善与RV/TLC和炎症的减少有关,特别是在巨噬细胞和中性粒细胞的数量。作者的结论是气道响应性定义了COPD的一个独立类型或独特的表型;此外,他们得出结论,AHR是衡量潜在炎症的指标,特别是中性粒细胞的存在。值得注意的是,痰诱导评估的炎症是有信息的,而活检确定的炎症没有。最后,在这些COPD患者中,AHR与支气管扩张术后肺功能的丧失有关,这是COPD及其致命进展的定义。
虽然笔者建议有AHR及哮喘患者嗜酸性粒细胞有很大的关系,病人可以表现出AHR无炎症或炎症没有AHR [13,14,这表明炎症细胞和AHR之间的关系远不是直接或明确的。炎症和AHR之间的关系有多强还有待观察,特别是慢性阻塞性肺病的炎症过程可能与哮喘有很大的不同,因此,将哮喘经验自由地外推到慢性阻塞性肺病可能是没有必要的。嗜中性粒细胞和慢性阻塞性肺病之间的关系已经得到了很好的认识,但是嗜中性粒细胞和AHR之间的关系还没有得到很好的认识。20世纪80年代,研究表明,粒细胞(包括中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)在过敏动物模型中引起AHR [15而一种嗜中性粒细胞的选择性趋化剂,即补体C5a des-Arg片段,可导致肺重塑和AHR [16]。当时有因为中性粒细胞可能永远是AHR在哮喘发病的重要建议,这些研究的批评。然而嗜中性粒细胞肯定有医疗设备能够引起AHR和,特别是,我们表明,嗜中性粒细胞组织蛋白酶G和其他炎性细胞阳离子蛋白质[17],如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,导致标记AHR增加。我们还建议,AHR可能是涉及炎症细胞,而不仅仅是一个单一类型的炎症细胞或调解员的特征之间的不同或共同机制裁员的后果。合在一起并在炎症的治疗性靶向而言重铸,目前研究的结果表明,针对常见的致病途径,如阻挡由转录因子核因子κB诱导的下游炎症级联反应,而不是细胞类型或特定介体,最终将被证明是临床上最有效的策略。在这方面,作为GLUCOLD研究中使用联合疗法的力量既有扎实的理论和行之有效的治疗优点。
COPD患者的AHR与RV/TLC升高,或者更确切地说,气道关闭之间的关系值得商榷。在哮喘和实验性哮喘中,有令人信服的证据表明,炎症与气道关闭和气道关闭倾向增强有关,而气道关闭倾向又是AHR的一个原因[18]。在实验动物中,其他引起AHR的机制,如上皮屏障破坏和平滑肌增生,可能也发挥了作用[19]。通过在研究中提出的证据范登乙erge等。[11]建议增强气道关闭是关键。虽然有嗜酸性粒细胞之间的合理关系,白细胞介素13/4,增强黏液分泌和增强的气道关闭在过敏引起AHR,非肥胖哮喘,似乎只是作为可能是中性粒细胞炎症的原因,并在COPD相关的AHR可能涉及类似的排序机制。
这项开创性研究的临床意义是什么范登乙erge等。[11的最新一期的188bet体育备用网址ERJ吗?在哮喘患者和现在的慢性阻塞性肺病患者中,吸入类固醇与长效身体激动剂(LABA)的结合是有效的这一一致的发现再次被证明。这是非常重要的,因为,首先,普遍观点认为,慢性阻塞性肺病中的嗜中性粒细胞是类固醇不敏感的,其次,合并ICS和LABA可能有一些特殊的东西。ICS和LABA的结合可能激活协同抗炎机制[20.],但ICS对β具有有益效果2-肾上腺素受体也是可能的[21]。本研究清楚的是,对COPD患者气道反应性的潜在重要测量可能对理解致病机制、指导正在进行的治疗方案或选择初始治疗方案来阻止COPD的进展和死亡具有深刻意义。
脚注
支持声明
这篇社论是由美国国家心肺和血液研究所美国国立卫生研究院的普通医学科学研究所(补助P30 GM103532),支持(授予T32 HL076122和R01 HL085464)和美国肺脏协会哮喘临床研究中心奖C.G. Irvin.
利益声明
无声明。
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