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炎症和Intussusceptive COVID-19血管生成
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人体包含60 000英里的血管,包括至少190亿毛细血管,在生理条件下细胞位于不超过100 - 200μm从最近的毛细管。在那些,内皮细胞和周似乎发挥关键作用在COVID-19绑定SARS-CoV-2的血管紧张素转换酶2 (ACE-2) [1,2]。在肺,跨膜ACE-2受体主要是表达内皮细胞,血管周的周,和2型细胞(2,3]。
我们最近表明,SARS-CoV-2-infection导致angiocentric炎症COVID-19-induced呼吸衰竭与更多的ACE2-positive内皮细胞相比,感染控制或尸检肺组织从病人死于流感相关ARDS [1]。虽然SARS-CoV-2 SARS-CoV-2检测在事后剖析组织通过透射电子显微镜是一项具有挑战性的任务(4),复制病毒样颗粒观察笼罩在内皮细胞(1,5),淋巴细胞(6),但还在类型2和1 pneumocytes [6,7]。越来越多的临床证据表明,内皮功能障碍是一种常见的分母SARS-COV-2感染后多器官的复杂性和严重性COVID-19 [3]。COVID-19相关内皮功能障碍的特点是急性血管炎症和血管周的t细胞招聘导致alveolar-capillary屏障的破坏和通透性增加1- - - - - -3]。内皮细胞包围强烈激活t淋巴球显示的特性称为“endothelialitis”,这一过程通常在固体器官移植的排斥反应。内皮细胞的感染SARS-CoV-2导致肿胀和内皮细胞屏障的破坏,一个异常微血管结构,和一个内皮功能障碍(1,3]。这些血管损伤伴有血栓形成,血管收缩和不同的intussusceptive血管生成,血管赘生物的一个独特的快速过程将船舶在两个流明的合并循环血管生成细胞(1,3]。(图1一个)。COVID-19肺循环的尸体解剖,我们观察到明显发生intussusceptive血管生成不仅在早期SARS-CoV-2感染肺,而且在肺组织与感染持续超过20天。除了这些发现COVID-19尸检肺组织,我们发现特色代偿血管生成的肠套叠在许多其他器官如心脏、肝脏、肾脏、大脑和淋巴器官的病人死于COVID-19。混乱的容器局部vasoconstricted和逐步扩张血管段的监管导致生理层流的严重干扰。两种主要形式的血栓迄今已报告COVID-19患者(8]。肺栓塞在较大的肺动脉血管可能基于深静脉血栓形成被认为在少数COVID-19病人而绝大多数了血小板聚集阻碍微脉管系统和外围血管的纤维,激活血小板,畸形的中性粒细胞,中性粒细胞胞外陷阱(8,9]。Viral-associated血栓性微血管病已被描述在许多炎症心肺疾病(如。流感(10)或心肌炎(11])。我们比较死后肺组织严重ARDS患者死于COVID-19和弥漫性肺泡损伤由于甲型流感(H1N1)感染。因此,我们意识到9倍相比,COVID19-lungs microthrombi甲型流感(H1N1)——肺(1]。COVID-19观察微血管病的患者,血管收缩和凝固在小血管,导致缺氧,分流和增加肺血管阻力8]。有趣的是,COVID-19不会显示特征的“典型”ARDS [12]。之间的discrecancy一般保存完好的肺力学和血氧不足的严重程度可以解释为降低血管张力的能力小静脉和毛细血管丛。分子数据COVID-19肺组织给的证据的一个重要upregulation vasoconstrictive介质如前列腺素(磷脂酶,白细胞三烯)1),以及增加一氧化氮合酶(NOS)。在内皮细胞产生一氧化氮(NO)的酶内皮一氧化氮合酶(以挪士)或在单核细胞和巨噬细胞的诱导一氧化氮合酶(间接宾语)。血液流动的rheologic性质(层流与湍流)和血管形态决定了血管壁剪切应力(13]。一般来说,高剪切应力,观察生理层流,被认为是,angioprotective促进内皮细胞生存,血管舒张,抗凝(14,15]。低剪切应力,另一方面,导致血管收缩剂的分泌,血小板聚集,凝结,病理微血管结构的重塑15- - - - - -17]。这些血流动力学的病理后果描述在许多疾病,如动脉粥样硬化(18],炎性疾病[15,17)和恶性肿瘤(16]。我们自己的血流动力学研究inflammatory-related血液流动的变化(13,14,17]显示异质性流模式与分散流速度,闭塞静脉段和血小板聚集与upregulation相关血栓性受体激动剂。
的结构适应微血管结构,淋巴细胞和“细胞因子风暴”的轮回中观察到COVID-19病人是一个应对SARS-CoV-2-induced细胞损伤。许多细胞因子似乎参与提高淋巴细胞的招募。TNFα众所周知,提高淋巴细胞的粘附激活SDF-1 / CXCR4通路。早期/内皮交互可能有助于延长COVID-19间质炎症。激活t细胞趋化现象的趋化因子(所吸引如。CCL17、CCL8或CCR1) [1)优先坚持激活内皮细胞(19,20.]。尽管炎症增加血流量和壁面切应力增加,transendothelial淋巴细胞招聘可以出现在选择毛细管床(肝脏和肺),post-capillary小静脉(最实质器官),甚至专门的血管段,获得结构修改,降低流速和壁面切应力21]。因此,微循环的结构不断适应代谢和免疫监视的要求。炎症和血管生成密切联系的代表一个关键支柱在延续炎症过程COVID-19等伤口愈合和感染。发炎的人类内皮细胞和周表达高水平的toll样受体(通常),连同他们的细胞内的适配器蛋白质MyD88哨兵的先天免疫系统22]。SARS-Co-V和其他冠状病毒可能被通常和MyD8823,24]。刺激内皮细胞释放细胞因子通常和MyD88结果(如。IFNγ、TNFαIl1α,g - csf)趋化因子,白细胞粘附分子(如。E-selectin、ICAM1 VCAM1)、procoagulation介质(如。纤维蛋白、PAI vWF)和proangiogenic因素(如。VEGF、NOS、CD14单核细胞)[25]。
“Intussusceptive”(non-sprouting)血管生成是一个特征明显形态形成过程在癌症26),炎症和组织再生27]。不同于intussusceptive血管生成,发芽血管生成的特点是内皮细胞组成的豆芽。内皮细胞芽通常生长对血管生成刺激(如VEGF-A)和增加血管组织缺乏血管。Intussusceptive血管生成是一个快速的过程的血管内分隔作用,产生两个流明几分钟内从一个容器。这个过程似乎招募骨髓衍生单核cells-expanding和适应毛细血管丛不需要活动扩散内皮细胞(图1 b)[28]。新成立的“intussusceptive支柱”(图1 c)然后渗透transcapillary周和myofibroblasts提供机械稳定的核心支柱。我们之前表明这种intussusceptive支柱的形成主要是位于扩张血管段血流速度较低和壁面切应力降低12,13]。最近,CXCL12 / CXCR4信号已被确定为一个重要intussusceptive血管生成的分子调节器和缺氧29日]:血管剪切应力之间的正反馈循环,CXCL12 (SDF1)表达式,缺氧和释放以挪士已被确认为一种适应性的血管系统,维持血液循环响应的要求延长炎症。因此,明显释放以挪士级联是一个重要的生理过程与血管堵塞,保持血液流入组织发起组织修复通过扩大intussusceptive血管新生的血管结构。在我们的研究中,我们观察到丰富的intussusceptive血管生成中断肺血管结构的患者死于COVID-19 (无花果。1 c和d),在数字的近三倍甲型流感(H1N1)——肺。此外,CXCL12和趋化因子受体CXCR4的表达在这些COVID-19高度调节肺和茂密的t细胞浸润有关。这些发现符合inflammation-induced血管生成中观察到的其他条件如结肠炎(30.,31日)和恶性肿瘤(26]。
在最近的一次morphomolecular研究发表在欧洲呼吸杂志(32),我们证明了存在和微血管改变纤维间质性肺疾病的影响。我们观察到更高频率的intussusceptive特性的损伤模式NSIP AFE肺纤维化肺而摘要显示代偿血管生成主要由萌芽形成(32,33)。此外,intussusceptive观察血管生成与变量慢性肺血管疾病程度的血栓形成,如CTEPH [34),肺毛细血管hemangiomatosis [35,36),和肺静脉阻塞疾病(PVOD) (35)(表1)。虽然在肺纤维化的病理机制重塑血栓栓塞遮挡知之甚少,thrombofibrosis和endothelial-mesenchymal过渡似乎由低氧诱导内皮细胞的激活,intussusceptive血管增生,间质细胞和免疫细胞的激活31日- - - - - -34]。一个令人信服的证据表明,至少有进步的间质性肺疾病的进展和严重程度可能会影响凝血和纤溶能力和血管通透性38,39),尽管通过抗凝的治疗使用批判性评估IPF患者(40]。尤其是鉴于COVID-19无价的长期并发症的进一步实验和观察性研究应该研究的贡献和之间的相互作用绝大angiocentric t细胞炎症、血栓性微血管病和补偿性flow-regulated intussusceptive增加发病率和死亡率COVID-19血管生成。
脚注
利益冲突:没有冲突
利益冲突:没有冲突
利益冲突:科尔布博士报告赠款从罗氏公司和个人费用,资金从勃林格殷格翰集团和个人费用,从葛兰素史克赠款,资助来自Respivert个人费用从热那亚,赠款Alkermes公司从Pharmaxis赠款,资助从Prometic和个人费用,从Indalo个人费用,个人费用从第三极,从地区个人费用,资金从加拿大健康研究所外工作,提交。
利益冲突:没有冲突
- 收到了2020年8月14日。
- 接受2020年8月28日。
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