抽象的
孟加拉国有很好的水砷曝光。慢性砷摄入可能导致表现为呼吸困难的疾病,尽管信息稀疏。
基线值是从砷研究中获得的。训练有素的医生在11,746个科目中确定了关于呼吸困难的数据。收集数据的人口因子,包括吸烟,血压和砷暴露。Logistic回归模型估计砷暴露与呼吸困难之间的关联的差异和置信区间。
在暴露于高井水砷浓度的那些中,呼吸困难的调节的含量为1.32倍(95%CI 1.15-1.52)(≥50μg·l−1),与接触低砷的非吸烟者比较(p<0.01)。砷(以及吸烟)与呼吸困难之间存在显著的剂量-反应关系。在非吸烟者中,砷浓度为7-38、39-90、91-178和179-864 μg·L时,呼吸困难的校正几率分别为1.36、1.96、2.34和1.80倍−1,分别与<7 μg·L的参考砷浓度进行比较−1(p < 0.01;趋势的卡方检验)。
砷暴露通过井水与呼吸困难有关,独立于吸烟状态。本研究表明,砷的良好水检测抑制砷随着曝光的还原可能会显着减少表现为呼吸困难,通常是心脏病或肺的疾病。
孟加拉国由于地下的自然沉积物而接触到高浓度的井水中的无机砷[1,2].目前世界卫生组织(WHO)和美国饮用水砷可接受含量标准为<10 μg·L−1[2].孟加拉国标准<50μg·l−1据估计,每100名饮用如此高含量饮用水的受试者中,就有1人可能死于肝癌、肺癌、肾癌或膀胱癌[2].横断面研究表明井水砷暴露与呼吸困难呈正相关[3.,4].一项大型研究比较了井水中砷浓度≥500 μg·L时的影响−1< 50μg·L−1并分别发现年龄调节的患病率(PORS)为23.2(95%CI 5.8-92.8)和3.7(1.3-10.6),分别用于呼吸困难的雌性和男性的雌性和雄性[3.].这些高PORs只发生在皮肤砷损伤的患者中[3.].另一项研究发现,在砷相关皮肤病变的受试者中,PORs为1.6(0.6-4.2)和3.8 (0.7-20.6)相对在不吸烟亚组中,女性和男性分别没有皮肤损伤[4].井水砷浓度≥100 μg·L−1≥90%的皮肤病变患者[4].
就吸烟总数而言,孟加拉国是世界第八。5,6].在世界八大死亡原因(心脏病、脑血管疾病、下呼吸道感染、慢性阻塞性肺病、艾滋病毒/艾滋病、腹泻病、结核病和气管、支气管和肺部癌症)中,吸烟是除艾滋病毒/艾滋病和腹泻疾病外所有疾病的危险因素[5,6].这些与吸烟有关的疾病中的大多数也可以伴有呼吸困难。
本研究的目的是确定井水砷暴露水平升高是否与慢性呼吸困难有关,而与吸烟无关。这是一个难得的机会来确定是否慢性砷暴露导致呼吸困难。发现砷与呼吸困难之间的关系将进一步鼓励完全消除井水中的砷,并将孟加拉国砷水的标准降低到世界卫生组织的标准。
材料和方法
数据来源和批准
研究对象基线数据来自队列研究“砷对健康的影响纵向研究”(HEALS) [7].研究程序由孟加拉国医学研究理事会(达卡,孟加拉国)的伦理委员会和哥伦比亚大学(纽约,NY,美国)和芝加哥大学(芝加哥,IL,美国)的机构审查委员会批准。
主题和人口统计学
基线数据按先前所述收集[7].简而言之,获得治愈的资格包括年龄≥18岁、已婚(居住稳定)和在孟加拉国Araihazar居住≥5年。
获得同意后,45分钟的访谈收集了人口统计资料,包括年龄、性别、体重指数(BMI)、教育程度(0-16岁)、职业史和吸烟史(过去、现在或从未)。测量了包括血压在内的生命体征,以及身高和体重。按所述收集并储存了一份尿液样本[7].基线临床检查包括砷相关皮肤病变的评估[7].
结果变量呼吸困难由经过培训的医生确定,并提出以下问题:“在过去6个月里,您有呼吸困难吗?”对该患者群体是否存在呼吸困难的推断具有可靠性>90% [8].
实验室分析
哥伦比亚大学地球化学研究实验室对井水砷含量进行了分析[9[石墨炉原子吸收(GFAA)。GFAA的检测限为5μg·l−1.采用电感耦合等离子体质谱法对检出限为0.1 μg·L的水样进行二次分析−1[10].
尿砷浓度用GFAA光谱法测定[11].采用比色诊断试剂盒(Sigma, St Louis, MO, USA)测定尿肌酐和尿中总砷(μg·L)−1)除以尿肌酐浓度(以g·L为单位−1)以获得经调整的砷浓度(以μg·g为单位)−1肌酐)[12].
统计分析
Pearson卡方检验用于比较性别之间的BMI、吸烟和砷浓度的分类数据,并以呼吸困难为结果,按从高到低的5组计算井水砷浓度。使用趋势卡方检验(线性-线性关联)来确定是否增加香烟消费或增加井水或尿砷浓度导致呼吸困难患病率显著增加。采用不配对t检验比较男女年龄。Pearson相关系数测定了水砷浓度与尿砷排泄量的相关性。
使用非条件logistic回归估计呼吸困难的优势比。BMI分为3组(正常或参考BMI 18.50-24.99 kg·m)−2, BMI <18.50 kg·m−2高BMI≥25千克·m−2).对井水砷浓度进行编码,≥50 μg·L−1<50 μg·L−1除剂量-反应分析外,所有分析均以井水砷浓度或尿砷排泄量为单位,作为参照组。连续变量包括年龄、教育程度和收缩压。对非吸烟者的敏感性分析,井水砷浓度也分别为≥25、≥12.5和≥6.25 μg·L−1相对获得的其他和随后的调整后的呼吸困难的差距比。p值<0.05显着。
在砷(≥50μg·l之间的生物相互作用−1相对其他)和吸烟通过两次暴露的联合地位使用呼吸困难的患病率[13,14].使用SPSS 18进行分析(SPSS Inc, Chicago, IL, USA)。
结果
描述性数据,砷皮肤损伤状况和砷暴露数据
总体平均值±sd(范围)年龄37.1±10.1(17-75)岁。女性和男性的年龄分别为33.6±8.9(18-61)岁和41.6±9.9(20-75)岁(p<0.01)。
综述了性别,BMI,吸烟状态和粗砷浓度的基线分布表1.BMI的性别分布显着不同(P <0.01),女性比正常BMI类别中的男性更多。吸烟状况的性别分布也有显着差异(P <0.01),62%的男性是吸烟者,而占女性的3.7%。
表2比较井水砷暴露的五分位数相对二分类的结果变量,是否存在砷相关的皮肤病变。井水砷浓度的增加与皮肤损伤之间存在明显的剂量反应。使用砷皮肤病变的存在作为感兴趣的暴露标志,在调整后发现,与无砷皮肤病变的个体相比,有砷相关皮肤病变的个体出现呼吸困难的几率高2.2倍(表3).此分析仅在非闻名者中完成。当包括所有受试者,仅女性的女性和男性仅(数据未显示)时,发现了类似的结果。
水砷浓度与尿砷浓度的Pearson相关系数为0.556 (p<0.001)。
砷作为主要暴露变量在总人群中
表4是对呼吸困难与井水砷暴露和吸烟状况相关的调整优势比的总结。砷和吸烟,在三种吸烟类型中的任何一种,都是独立的,显著地与呼吸困难有关。年龄和教育程度分别与呼吸困难增加直接相关和负相关。
一项排除已戒烟者的分析被用于确定吸烟水平和呼吸困难之间是否存在剂量-反应关系(n=10,958)。两组香烟的粗比值比均有显著性差异,调整前女性和男性的总比值比相似(表5).未见剂量反应。然而,对女性和男性有显著的调整剂量反应。按性别分组发现,只有15名女性每天吸10支>;因此,不能通过剂量反应来分析女性。对于男性,粗的和校正的OR卡方检验趋势是显著的,这意味着吸烟和呼吸困难之间存在剂量-反应关系。
没有发现砷和吸烟之间的生物相互作用[13,14].特别是,在评估所有受试者中,在低砷不磨合组(参考文献)中,呼吸困难的患病率为5.4%。高砷(≥50μg·l−1)非烹饪组的呼吸困难患病率为8.24%。低砷吸烟组的呼吸困难患病率为8.73%。最后,高砷吸烟组的呼吸困难患病率为8.84%。如果实际的相应患病率超过理论普遍性,则只有存在生物相互作用或对添加剂的相互作用。
仅对所有男性、所有女性、仅男性吸烟者(不包括前吸烟者)、仅女性吸烟者(不包括前吸烟者)、男性吸烟者(不包括主动吸烟者)和女性吸烟者(不包括主动吸烟者)进行生物相互作用评估。没有发现相互作用。
砷作为主要曝光变量,不包括吸烟者
表6是由消除吸烟者创造的。主要暴露变量为井水砷浓度升高(≥50 μg·L)−1)相对参考(<50μg·l−1).与原始优势比相比,表6揭示了所有受试者,女性和男性的从不吸烟者之间的类似升高的调整奇数比率。排除吸烟者后,砷和呼吸困难之间的关联随着差距增加而增加。患有呼吸困难的比率比女性更大。使用良好的水砷截止值≥25,≥12.5和≥6.25μg·l的敏感性分析−1相对其他,揭示了1.62(95%CI 1.31-2.01),1.81(95%CI 1.42-2.31)和1.80(95%CI 1.37-2.37)的调整后的差距。这些结果稳健,甚至高于1.56的差距(95%CI 1.29-1.88)表6使用较好的水砷切断≥50μg·l−1.
表7显示砷类别分为五份的分析。参考或最低五分位数为井水砷浓度<7 μg·L−1.其余5 μg·L分别为7 ~ <39、39 ~ <91、91 ~ <179和179 ~ 864 μg·L−1.剂量反应从1分位数增加到4分位数,比值比从1.00增加到2.17。第5个五分之一的优势比为1.84,仍然显著,但小于第3和4个五分之一。调整后的优势比与原始值无差异(表7).Pearson卡方检验五组井水砷浓度与二分类结局变量呼吸困难的关系具有显著性,p<0.01(4个自由度,卡方31.4)。随着井水砷浓度的增加,优势比增加趋势的卡方检验具有显著性,p<0.01(一个自由度,卡方21.4)。
还分析了每克患有呼吸困难的肌酐的尿砷排泄粉末(表8).粗值(未显示)和调整值均导致与呼吸困难相关的尿砷排泄增加的显著剂量反应,如井水砷。类似的分析(数据未显示)使用尿砷排泄不调整肌酐也发现了显著的趋势剂量反应卡方检验(p<0.01)。
讨论
井水高基线砷暴露是呼吸困难的显著危险因素,经吸烟校正(表4).砷与呼吸困难的相关性在所有三个吸烟亚组中都很强(表4).为了消除吸烟的影响,一项单独的分析只使用了不吸烟者(表6.和7).砷剂量 - 反应曲线显示使用<7μg·L增加井水砷浓度的呼吸困难患病率增加−1作为参考(表7).存在呼吸困难的优势比从参考文献增加到第二五分位数。这一结果可以为孟加拉国现行砷水标准至少降低到<10 μg·L的世界标准提供依据−1或更低,即.含量<7 μg·L−1.
三项只包括非吸烟者的横断面研究表明,砷暴露与呼吸道症状之间存在正相关关系。一项小型研究发现,当参考井水砷浓度<50 μg·L时,慢性支气管炎或慢性咳嗽患者的粗POR均无显著增加−1.最高的POR为2.7 (95% CI 0.3-16.9) [15].第二项研究比较了暴露于参考砷浓度<50 μg·L的人群经年龄调整的POR−1相对暴露水平≥500 μg·L者−1[3.].女性咳嗽和呼吸困难的POR分别为7.8 (95% CI 3.1-19.5)和23.2 (95% CI 5.8-92.8)。对于男性,相同的POR值分别为5.0 (95% CI 2.6-9.9)和3.7 (95% CI 1.3-10.6)。这种高POR仅存在于有皮肤损伤的患者中,并且有所降低,但在所有女性和男性中均有提示[3.].第三项研究使用的参考井水砷浓度<50 μg·L−1研究发现,63%的人暴露在井水砷浓度高(67-875 μg·L .)的环境中−1)具有肺部效应,包括咳嗽,支气管炎和呼吸困难[16].相比之下,这些影响只有7% [16].对吸烟者和非砷浓度小于500μg·L的浓度小的吸烟者和非吸烟者的小型研究−1与砷皮肤病变进行比较(高曝光)相对那些没有砷皮肤病变的人(较低的曝光)。Nonsmoking组揭示了呼吸困难,慢性咳嗽和慢性支气管炎在2左右的患者和雌性的慢性支气管炎增加,尽管没有统计学上显着的值[4].
至少有三项研究评估了慢性砷摄入受试者的肺功能测试[4,17,18].这些研究表明,井水砷摄入引起主要的梗阻性图像。
两项研究专门针对在400至1,000μg·1中暴露于长期升高的井水砷浓度的受试者中的支气管扩张的增加。−1[19,20.].调整后的赔率比或标准化率范围为10至46 [19,20.].两项研究表明,口服摄入的砷导致支气管扩张。
呼吸困难被用作表现为呼吸短促的疾病的替代,通常是心脏或肺的时间占85% [21,22].然而,三项研究表明肺功能降低,在暴露于升高的水砷浓度的受试者中是阻塞性的性质[4,17,18].当COPD患者1秒内的用力呼气量减少到正常的50%时,容易发生呼吸困难[23].因此,砷暴露导致呼吸困难的机制之一可能是继发砷的COPD的发展。此外,砷继发肺癌无疑会出现呼吸困难[24- - - - - -26].此外,砷与支气管扩张有关[19,20.],呼吸困难的原因。
呼吸困难也可能发生在开发继发于砷暴露的心血管疾病的受试者中。两项研究揭示了井水砷和心脏病之间的剂量 - 反应关系[27,28].第三次智利研究发现,在过量的砷暴露期间,分别为男性和女性的14.48(95%CI 1.37-1.59)和1.26(95%CI 1.14-1.40)的心肌梗塞死亡率。[29].在威斯康星州,使用井水砷浓度<2相对> 10μg·L−1,发现心脏病发作和冠状动脉旁路手术的增加分别具有2.08(95%CI 1.10-4.31)和2.34(95%CI 1.12-4.90)的差距[30.].最后,使用井水砷浓度<1相对> 10μg·L−1发现心血管和冠心病的死亡率分别为1.10 (95% CI 1.08-1.12)和1.18 (95% CI 1.15-1.22) [31].因此,在饮用水中长期接触砷易导致心肺疾病,这两种疾病是呼吸困难的常见原因。因此,我们发现砷暴露与呼吸困难之间的剂量-反应关系在生物学上是合理的。
应该指出的是,砷的最高水浓度部分逆转了所看到的剂量 - 反应趋势(表7).这一趋势仍然具有统计学意义,可能与仍然很高的优势比有关,并且与以前的优势比相近。这一发现可能与随机误差有关,因为在砷暴露水平最高的情况下,病例数是有限的。对这一发现的一个可能的解释是,如果是真的,高砷暴露水平下的死亡率增加导致患病率降低。另一种可能性是砷的毒性在一定水平上达到一个平台,尽管从生物学的角度来看似乎不太可能,因为砷是一种对人类有毒的金属。第三种可能性是基线时患病最严重的受试者(其中许多人可能有呼吸困难)接触砷水平最高,他们可能拒绝参加研究。这项研究之外的选择偏差可能导致剂量反应轻微但虚假的逆转。
吸烟也与呼吸困难密切相关(表4)在烟熏和患有男性中的卷烟和呼吸困难之间的调整剂量 - 反应关系(表5).由于呼吸困难随着时间的推移而增加死亡率[32- - - - - -36在孟加拉国,吸烟显然是导致死亡的一个风险因素。综上所述,所发现的吸烟与呼吸困难之间的关系与我们对吸烟及其引起的疾病和死亡的了解内在一致[5,6].
研究重点包括使用管井封顶前的基线砷水浓度[37由于砷含量过高(以保护居民免受砷污染)。另一个优势是发现井水砷浓度与砷相关皮肤损伤之间存在非常强的剂量-反应关系(表2);先前发现累积和时间加权井砷暴露的发现[38].皮肤砷损伤往往发生在慢性砷暴露后10-23年[39].这一发现进一步证实,本研究中使用的井水砷暴露是衡量人类长期砷暴露的良好指标。另一项研究发现,砷相关皮肤病变患者的呼吸困难是无皮肤病变患者的2.4倍(95% CI 1.52-3.30)。这是另一个证据,表明慢性砷暴露是发生呼吸困难的危险因素。另一个主要优势是86%的研究参与者只使用了一个指标,使井水砷浓度成为一个很好的接触指标[38].其他的研究优势是非常大的样本量,由训练有素的医生采访者获取数据,个体接触量的测量,井水砷浓度与个人尿液砷浓度之间存在显著相关性(基线时尿液砷是持续长期接触的内剂量测量),这证实井水砷浓度是接触源,砷和吸烟作为可能导致呼吸困难疾病的病因的生物学上的合理性,以及发现井水砷浓度和尿砷排泄与呼吸困难之间的剂量-反应关系。此外,从砷暴露中消除吸烟的能力与砷-呼吸困难关联的增加进一步加强了慢性井水砷暴露导致呼吸困难的概念。此外,能够直观地找出吸烟和呼吸困难之间的逻辑剂量-反应关系(表5)用作内部标准,验证此砷数据库已正确收集其他调查结果。最后,尽管无法完全量化个体砷暴露,但仍然存在具有两种不同砷暴露和呼吸困难措施的剂量反应。
研究的一个缺点是,呼吸困难意味着疾病,但由于队列研究收集基线数据的性质,未确定明确的疾病。由于横断面性质,暴露、砷或吸烟都无法确定暴露-结果关系的时间顺序。然而,由于管井是在20世纪70年代末和80年代安装的,而且这项研究是在20年后收集数据的,因此可以认为砷暴露先于呼吸困难[2].最后,由于这项研究不是随机的,可能是未知的混杂因素导致了这些发现。
我们得出结论,在孟加拉国,砷和吸烟与慢性呼吸困难症状有强烈和独立的关联。这是唯一一项发现暴露和呼吸困难之间存在剂量-反应关系的研究。砷的发现是新颖的。只有另一项研究发现,接触砷水与呼吸困难之间存在显著关联;提出了一种试验性的剂量反应,但数量有限[3.].目前的研究,由于规模更大,第一次证明了砷水暴露和呼吸困难之间的明确剂量-反应关系。此外,砷皮肤损伤和呼吸困难之间有强烈的相关性,砷尿浓度和呼吸困难之间也有剂量反应,这两者以前从未被证明与呼吸困难有关,两者的相关性进一步验证了水暴露数据。相反,有关吸烟的研究结果并不出人意料;尽管从未报道过作为呼吸困难的剂量反应。这表明,如果暴露是有因果关系的,消除两者将显著减少通常导致呼吸困难的疾病,通常是心脏和肺[21,22].这项研究又增加了在孟加拉国和全世界发现的砷相关疾病[5,6,19,20.,24- - - - - -31,39,40].
致谢
在2011年美国胸科学会会议(丹佛,CO, USA)上以抽象形式部分发表。我们把这份手稿献给Alvin S. Teirstein,他是美国纽约州西奈山医院肺病科的前任主任。
脚注
支持声明
这项工作得到了美国国立卫生研究院(Bethesda, MD, USA) P42ES10349, R01CA107431和R01CA102484的资助。
兴趣表
没有宣布。
- 收到了2011年3月8日。
- 接受2011年10月9日。
- ©2012年