文摘
循环心脏肌钙蛋白是心肌损伤的标记。我们试图确定心肌肌钙蛋白I (cTnI),衡量一个敏感的测定,与疾病严重程度和预后相关肺动脉高血压(PAH)。
cTnI测量在68 PAH患者诊断类别1研究型敏感immunoanalyser检测下限为0.008 ng·毫升−1。cTnI和PAH严重程度和临床结果之间的关系进行评估使用卡方和Wilcoxon等级和测试,kaplan meier分析和Cox回归模型。
cTnI是在25%的患者中发现。患者可检测cTnI有更先进的功能类症状,6分钟步行试验的距离更短,更心包积液,右心房面积大,和更高的b型利钠肽和c反应蛋白水平。提供transplant-free探测cTnI患者生存率为44%与85% cTnI那些被探测。cTnI与死亡有关的风险增加4.7倍右心室衰竭或移植(风险比为4.74,95%可信区间1.89 - -11.89;p < 0.001),即使调整为已知参数单独PAH的严重性。
等离子体cTnI升高,甚至在亚临床检测水平,与更严重的疾病和PAH患者更糟的结果。
肺动脉高压(PAH)的特点是腔的闭塞和肺血管重塑导致肺血管阻力逐渐增加。这导致过载的右心室,右心室衰竭(裂谷热)和过早死亡1]。尽管令人印象深刻的进步的理解多环芳烃的病理学和有针对性的医学治疗方法的引入,与这个条件相关的死亡率仍然很大(2]。虽然指南建议如何定制不同的治疗方法根据疾病的严重程度3),危险分层是很困难的,常常依赖于非最优工具,如症状的评估通过纽约心脏协会(NYHA)功能分类。非侵入性疾病的生物标志物提供巨大的潜力来帮助困难的治疗决策(4]。
心脏肌钙蛋白检测循环反映心肌坏死,急性心肌梗死的诊断缺血性症状和体征的存在(5]。近年来,它已经认识到心脏肌钙蛋白升高可能会发现在其他条件,包括稳定冠状动脉疾病(6),左心室衰竭(7),慢性肾脏疾病(8),脓毒症(9)和混合急救护理的人群(10]。心肌肌钙蛋白升高也被指出在右心室超载的情况下,两种急性,如急性肺栓塞(11),和慢性肺动脉高压(12,13]。机制,心肌坏死可能是负责这“肌钙蛋白泄漏”在这些临床情况下,即使检测心肌损伤和心肌肌钙蛋白是特定为正在进行的一般预后较差。在这项研究中,我们试图确定心肌肌钙蛋白I (cTnI),测量敏感试验,与严重程度和预后的诊断类别1当代PAH-targeted PAH患者治疗。
材料和方法
研究人口和临床数据的收集
克利夫兰诊所的患者肺血管计划(美国克利夫兰,哦)。合格的科目包括PAH患者诊断类别1根据更新后的临床分类(Dana点14]。急性冠脉综合征和先进的肾脏疾病,定义为血清肌酐> 2 mg·dL−1进一步排除标准。Nonconsecutive患者登记后外周血收集用于研究目的。静脉血当时获得的心脏catheterisation 17事件(新诊断)患者,或在常规临床访问6分钟步行距离(6随钻测量),NYHA功能类,多普勒超声心动图和脑利钠肽(BNP)的测量进行剩余51普遍的疾病患者。血液样本存储在一个生物,直到处理生物标志物进行测量的。时间的临床结果确定时间的血液抽样。兴趣是transplant-free生存的临床结果。事件这一结果被裂谷热肺移植或死亡。患者随访结束时还活着,那些死亡的原因除了裂谷热是审查。死因是由G.A. Heresi仔细审查的医疗记录,在需要的时候,讨论治疗的临床医生。临床事件和数据记录在未来的时尚在48例,回顾性剩下的20倍。 6MWD, NYHA functional class, echocardiographic data, and serum creatinine and BNP levels were measured on the same day that study blood sampling took place. Right heart catheterisation data were obtained as close to study blood sampling as possible. The median time between diagnostic right heart catheterisation and blood sampling for study purposes was 240 days. Other data collected included demographic information, traditional cardiovascular risk factors (diabetes mellitus, systemic arterial hypertension and smoking status), coronary artery disease, serum creatinine levels and the use of PAH-targeted therapies. Healthy volunteers were used as controls. This study was approved by the Cleveland Clinic Institutional Review Board (Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA). All study subjects gave written informed consent.
实验室测量
等离子体水平肌钙蛋白I测量使用STAT肌钙蛋白的实验组中我分析(雅培公司,雅培公园,美国)提供了3个10进制的研究型immunoanalyser点读出在EDTA管静脉血样采集。含量≥0.03 ng·毫升−1被认为是诊断心肌梗死的临床背景。我们先前已经表明,该试验为高度敏感分析cTnI测量提供了一种检测极限0.008 ng·毫升−1(15]。然而,试验检测cTnI水平在0.001和0.008之间ng·毫升−1在1291例共3828稳定患者心脏评估进行选修。重要的是,在0.001和0.008之间ng·毫升cTnI水平−1与死亡风险增加有关,心肌梗塞或中风而含量< 0.001 ng·毫升−1(15]。这个分析也被证明是比较与其他高灵敏度分析(16]。因此,本研究的目的,我们可检测cTnI定义为任何级别> 0.001 ng·毫升−1。多环芳烃组,我们还测量了高敏c反应蛋白(CRP)和高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)使用雅培架构平台。我们还测量了心肌肌钙蛋白T (cTnT) Elecsys肌钙蛋白T化验(美国罗氏诊断,印第安纳波利斯)在62年的68例。这个试验提供了一个两个小数点读出检测极限为0.01 ng·毫升−1
统计分析
人口统计学、临床和实验室数据被概括为频率(%)和意味着±sd。cTnI水平比较PAH患者之间和控制通过Wilcoxon等级总和和卡方测试。病人组由cTnI地位比较对分类研究变量使用卡方和确切概率法,并对定量和序数变量使用Wilcoxon等级和测试。之间的相关性肌钙蛋白i和感兴趣的变量估计枪兵的实验组中相关系数。
之间的关联transplant-free生存和cTnI使用log-rank测试,评估与kaplan meier估计用于描述结果随访期间的可能性。病人死于其他原因比裂谷热分析审查意见。Cox回归模型来提供估计的风险率和95%置信区间transplant-free生存与cTnI协会。也用于多变量Cox回归时尚探索生存和cTnI covariate-adjusted transplant-free之间的联系。我们分别调整为协变量选择,样本大小和数量的事件不允许协变量与多个构建模型。结果总结了协变量调整关联使用Wald假定值和covariate-adjusted风险比估计。分析使用R版本2.8.1发布(R开发核心团队2011;R统计计算的基础,奥地利维也纳)[17]。
结果
研究人口和cTnI水平
我们研究了68 PAH患者(年龄意味着±sd47±13岁,91%女性)和29控制(35岁±6年,75%女性)。多环芳烃种类如下:特发性多环芳烃(n = 41);可遗传的多环芳烃(遗传性出血性毛细血管扩张;n = 1);和相关的多环芳烃(n = 26;20结缔组织疾病,三个先天性心脏病,两个慢性溶血性贫血和一个portopulmonary)。研究招生的时候,51例(75%)患者接受PAH-targeted治疗:静脉内皮(n = 15);磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i) (n = 7);内皮素受体拮抗剂(时代)(n = 4);注射。环前列腺素+时代(n = 13);注射。环前列腺素+ PDE5i (n = 3);时代+ PDE5i (n = 5);和注射。环前列腺素+时代+ PDE5i (n = 4)。17个病人天真治疗招生(群)的25%最终被处理如下:注射。环前列腺素(n = 2);PDE5i (n = 4);注射。环前列腺素+ PDE5i (n = 4);时代+ PDE5i (n = 3);注射。环前列腺素+ PDE5i (n = 2);和注射。环前列腺素+时代+ PDE5i (n = 2)。表1功能细节,超声心动图和多环芳烃组的血液动力学的特征。没有糖尿病,PAH患者15例(22%)有系统性高血压和27(40%)前或主动吸烟者。三个(4%)患者冠状动脉疾病,没有一个人可检测cTnI。
17 (25%)PAH患者检测cTnI水平(> 0.001 ng·毫升−1),相比之下,一个控制(3.4%)(p = 0.011)。两个(2.9%)病人cTnI水平在0.001和0.008之间ng·毫升−1。9个(13.2%)病人cTnI水平在0.009和0.029之间ng·毫升−1一样,可检测到cTnI控制。6个(8.8%)患者水平> 0.030 ng·毫升−1,没有一个人有冠状动脉疾病。检测患者cTnI,意味着±sd水平分别为0.037±0.009 ng·毫升−1,范围0.003 - -0.140 ng·毫升−1。cTnT只有四个检出率(6.5%)62 (p = 0.006与cTnI)的检出率为25%。所有患者检测其cTnI cTnT也被检测到。相反,12个患者检测cTnI检测不到cTnT。
cTnI和PAH严重性
cTnI浓度有显著的正相关性NYHA功能类,用超声心动图测量右心房(RA)地区,法国巴黎和CRP水平(表2)。有一个边缘与右心房压力正相关(P类风湿性关节炎)(r = 0.24, p = 0.06)。与6负相关性随钻测量、混合静脉氧饱和度和高密度脂蛋白胆固醇水平(r = -0.42)观察(表2)。
可检测cTnI患者更有可能有关联的多环芳烃,更高级的功能类症状和心包积液;他们也有短6随钻测量,高P类风湿性关节炎更大的RA,更高的法国巴黎和CRP水平,降低高密度脂蛋白胆固醇浓度(表1)。子都是相似的年龄、性别、血压心脏频率和系统性,以及对象的比例与系统性高血压和吸烟。
临床结果
22例(32.4%)患者死亡和两个(2.9%)接受肺移植。9例(53%)患者17探测cTnI死了,而13(25%)与察觉51 cTnI (p = 0.041)。所有的9人死亡可检测cTnI患者由于裂谷热。中13人死亡和察觉cTnI,三是继发于严重感染(两个导管相关血流感染肺炎,一个),一个与胰腺癌和一个不能确定的;其余八人死亡裂谷热二次。在两组没有突然死亡。移植或死亡的比例与裂谷热患者察觉cTnI 17.6%(51)的比例为58.8%(10的17)患者检测cTnI (p = 0.003)。15例(26%)患者58察觉cTnT死于裂谷热在最后的随访中,相比之下,四分之三的患者(75%)可检测cTnT (p = 0.07)。
检测cTnI与死亡有关的风险增加4.7倍裂谷热或移植:风险比(人力资源)4.74,95%可信区间1.89 - -11.89 (p < 0.001) (图1和表3)。检测患者cTnI 12 - 24,提供transplant-free生存为64.7,52.9和44.1%,与96.1相比,90,84.7%患者察觉cTnI。表3表明,年龄、类型的多环芳烃、NYHA功能类,6随钻测量,心包积液,P类风湿性关节炎和法国巴黎银行(BNP与死亡的风险由裂谷热或移植。我们还发现预后高密度脂蛋白胆固醇和肌酐值,但不是c反应蛋白。在这一群人,没有普遍的之间的联系与事故情况下和不同PAH-targeted治疗与临床结果(表3)。cTnI和transplant-free生存之间的关系保持不变,当单独调整了年龄,多环芳烃子类(特发性与相关),NYHA功能类,6随钻测量,出现心包积液,P类风湿性关节炎,心脏指数,使用环前列腺素治疗,和高密度脂蛋白胆固醇,c反应蛋白和肌酸酐浓度(p < 0.05) (表4)。调整的存在系统性高血压、冠状动脉疾病,他汀类药物治疗和身体质量指数也没有影响这个协会。之间有显著交互cTnI和法国巴黎(p = 0.006)。患者BNP水平低和察觉cTnI transplant-free较长生存,而那些既可检测肌钙蛋白i和supra-median BNP糟糕结果的实验组中,但是数量很少的病人在每组不允许公司的结论。在分析全因死亡率和移植,可检测cTnI仍高度预测更糟的结果(HR 3.21, 95%可信区间1.40 - -7.37;p = 0.004)。当排除两个患者cTnI水平在0.001和0.008之间ng·毫升−1,可检测cTnI仍然是高度相关的死亡裂谷热(HR 4.07, 95%可信区间1.54 - -10.78;p < 0.001)(见在线补充图1和表1)。
讨论
我们的研究的主要发现是,cTnI探测到一个敏感试验甚至在亚临床水平与更严重的疾病和严重transplant-free PAH患者的生存期。目前的研究方法使用一个敏感肌钙蛋白测定,并提供最大的群体人口同质类别1 PAH对待当代PAH-targeted治疗的随访时间最长。
正是PAH的肺血管阻力升高会导致增加校内的右心室紧张和最终减少心输出量,进而会导致降低系统性压力。这种情况有利于右心室心肌缺血和坏死,这也许可以解释观察到的肌钙蛋白泄漏病人的四分之一。我们的数据支持这一观点,我们观察了患者右心腔扩张和功能障碍检测cTnI。也有可能机制以外的心肌缺血。我们发现cTnI和CRP水平之间的正相关关系,表明炎症机制可能起到了重要的作用。在目前的研究中,1sd增加CRP水平不是由裂谷热(和死亡联系在一起的表3)。这与Q的报告uarcket al。(18]显示减少生存与c反应蛋白水平高于正常的上限5 mg·L−1。我们以前报道类似协会关于临床恶化,但不是生存19]。虽然使用的统计方法的差异可能占到这些差异,c反应蛋白和临床结果之间的关系值得进一步研究。
之前的两个研究心肌肌钙蛋白在肺动脉高压是有限数量的问题:使用低敏感试验(12];异质种群的包容与肺动脉高血压继发于慢性血栓栓塞疾病和间质性肺病12,13];低数量的类别1 PAH主题[13];短期随访临床事件的少量(13];和noncontemporary PAH的管理20.]。在目前的研究中,我们使用一个提供高度敏感的化验分析测量3个10进制的cTnI读出,已发现比得上其他高灵敏度检测16]。我们发现肌钙蛋白i在25%的患者的实验组中敏感试验,和cTnT 6.5%的病人,而13 - 14%的检出率cTnT在先前的研究在波兰12,21),和4.3%慢性血栓栓塞肺动脉高压的研究Lankeitet al。(22]。我们低检出率cTnT可能解释为包含大多数患者接受PAH-targeted疗法。我们的发现为cTnT镜子L的结果ankeitet al。(22](非常低的检出率和糟糕的结果在所有患者检测cTnT),建议使用一个分析两个小数点点读出cTnT不提供足够的预后敏感性。我们已经表明,心脏肌钙蛋白和贫穷之间的关系延伸到肌钙蛋白水平较低不检测化验结果在当前临床使用。
我们报告一个队列,只包括诊断类别1 PAH,根据最近的分类(14),治疗与当代PAH管理(20.]。后者可以解释我们的群组探测cTnI 24个月生存率52.9%,相比之下,29%的报告Torbickiet al。(12)于2003年出版。值得注意的是,即使有改善的结果,cTnI预测transplant-free生存的队列。敏感试验用于此研究,允许检测亚临床水平的cTnI,可能是导致我们展示这个预测能力的能力。法国最近的一项研究没有显示任何联系cTnI和生存患者的严重恶化PAH,作者指出,应该使用更敏感肌钙蛋白的分析测量(23]。
可检测cTnI与更严重的多环芳烃,所建议的更高级的功能类症状,心包积液,短6 mwd,更高P类风湿性关节炎更大的RA,更高的法国巴黎和CRP水平,降低高密度脂蛋白胆固醇浓度。cTnI我们敏感的检测试验进行相关的死亡风险增加4.7倍裂谷热或移植,将transplant-free存活率为44.1%,相比之下,84.7%的患者中检测不到cTnI。cTnI预测更糟的结果当协变量调整个别几个影响多环芳烃的生存,包括年龄、特发性与相关的多环芳烃,功能类,6随钻测量,心包积液,P类风湿性关节炎、心脏指数、肌酐、CRP和高密度脂蛋白胆固醇。他们都反映右心室应变,这并不奇怪,我们发现cTnI和法国之间很强的相关性。此外,我们发现了一个显著的相互作用这些标记(数据没有显示)。添加cTnI BNP可能允许更好的风险分层。
人口相对较小和异构多环芳烃的研究,包括特发性疾病和情况下与结缔组织疾病有关,构成我们的研究限制,通常只有生物标志物调查。不过,当调整的多环芳烃类(特发性与相关的疾病),cTnI仍与较差的预后相关。这项研究的另一个限制是将事件和普遍的情况下,75%的病人在哪里时接收PAH-targeted治疗心脏肌钙蛋白测定。虽然这可能有偏见的结果,也解释了cTnT的检出率很低,值得注意的是一个更加敏感的肌钙蛋白测定仍然在当代PAH患者接受治疗提供预后信息。前一种新型生物标志物可以推荐给广泛的临床使用,它需要严格的方式评估24]。当然生物合理性使用循环肌钙蛋白存在于多环芳烃,和可用的证据显示一个潜在的作用,进一步的研究需要大量的患者证实他们的效用。例如,最近的一项系统回顾文献表明,肌钙蛋白可能不够有识别力的用于血压正常的急性肺栓塞患者的危险分层(25]。随着心肌肌钙蛋白检测变得更加敏感,否决与有意义的临床结果必须定义为避免这种混乱的诊断。例如,疑似患者急性心肌梗塞,灵敏度更高化验提高诊断的敏感性,但特异性较低的(16,26]。最近,cTnT已经检测到在一般人口的25%27和66%的人年龄> 65岁28)使用高度敏感的化验检测极限为0.003 ng·毫升−1。检测率要低得多在女性和年轻人27),这是有关病人患有多环芳烃。
总之,使用敏感的分析,我们发现25%的检出率在一群cTnI类别1 PAH患者。可检测cTnI与更严重的多环芳烃和糟糕的临床结果。测量的循环cTnI敏感试验可以帮助临床医生识别高危患者可能受益于更积极的治疗。
脚注
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- 收到了2011年4月19日。
- 接受2011年8月10日。
- ©2012人队