抽象的
呼出的一氧化氮(F伊诺),这是一种可靠的嗜酸性气道炎症的标记,由烟草吸烟部分抑制。因此,它作为哮喘管理中的生物标志物的潜力从未在吸烟患者中评估。在本研究中,作者测试了有效性F伊诺预测该人群中的哮喘控制。
F伊诺并且哮喘控制问卷(ACQ)至少在411个非镜头(345至少有两次访问)和59次吸烟(至少两次访问)哮喘患者中记录了一次。
尽管相似的平均ACQ分数(1.5与1.7),F伊诺减少吸烟哮喘(18.1 ppb与十亿分之33.7)。减少F伊诺<20%的<20%排除了非镜头(负预测值(NPV)78%)和吸烟患者(NPV 72%)的哮喘控制改善。增加F伊诺<30%不太可能与两组患者哮喘控制的恶化有关(分别在非莫斯莫辛和吸烟患者中的NPV = 86%和84%)。
它的结论是,即使在吸烟者中,连续变化F伊诺与哮喘控制有关系。本研究首先表明吸烟不会避免测量的临床价值F伊诺在吸烟者的哮喘中。
虽然争论尚未结束,但普遍认为呼出的一氧化氮(F伊诺)有可能在哮喘的管理中有用1-6..然而,有几个因素混杂在一起F伊诺测量已经被认可7..其中,烟草吸烟一直显示为减少F伊诺水平6.那8.-15.根据比较的多变量分析,从0.63到0.80变化的因素F伊诺在吸烟者和非吸烟者6.那14.那15..吸烟引起疾病的机理F伊诺还没有完全理解减少,但是可以包括通过在香烟烟雾中包含的高浓度诱导的反馈抑制而降低一氧化氮(NO)合成9..也可能发生与存在于烟草烟中的其他分子的氧化或相互作用16..但是,无论的机制如何F伊诺吸烟者的减少,一般认为F伊诺不应在吸烟的哮喘患者中进行评估。也许,这种人群(~25%的成人哮喘患者17.)被排除在探索潜力的临床试验之外F伊诺在哮喘管理的生物标志物。即使在本作者的自己的研究,它最近已经表明,F伊诺在未被选择的患者中,吸烟的患者是否有可靠的哮喘控制指标18..有趣的是,本作者的前期研究18.强烈建议它是变化F伊诺值,而不是绝对分界点(IE。个性化F伊诺型材),对日常实践中哮喘控制的纵向评估可能是有意义的。因此,在本研究中,提交人仍然调查了是否存在F伊诺减少吸烟哮喘患者6.那8.-15., 改变在F伊诺也可能显著关系到在这一人群哮喘控制的变化。
要做到这一点,F伊诺在吸烟和不吸烟的参加三级哮喘门诊就诊的患者多次监测。其反映改善或随着时间的推移控制哮喘恶化能力两组进行比较,使用哮喘控制问卷(ACQ),为金标准哮喘控制的评估19..
方法
主题
在2004年1月1日至2008年7月30日期间,411名成年非吸烟者和59名成年吸烟者前往比利时布鲁塞尔Erasme大学医院胸科过敏和哮喘门诊,治疗根据标准诊断的持续性哮喘20.在研究中注册。
本研究经当地伦理委员会批准,患者签署知情同意书。
研究程序和设计
研究设计
目前的研究是一个后HOC对不断更新的现有数据库的分析。该数据库的重要部分是在本作者之前发表的研究中报告的,该研究记录了哮喘控制与哮喘之间的关系F伊诺在不吸烟的哮喘患者中18..本分析侧重于目前吸烟是否撤销本级的有效性F伊诺测量以预测哮喘控制。ACQ分数和F伊诺被一个或多个独立的场合记录每一个病人,包括谁被排除了前面提到的原因初步分析吸烟者。在每次访问,哮喘的治疗是根据哮喘指南建议的全球倡议(GINA)调整20.,无论ACQ得分或F伊诺值,将其分别记录。
由于在吸烟患者中出现最佳的哮喘控制似乎更难以实现21.,1.5最佳截止点识别哮喘较低的哮喘22.被选为接收器操作特征(ROC)曲线分析中的参考ACQ评分。为了清楚起见,据认为是控制的<1.5鉴定的哮喘的ACQ评分(IE。部分或良好控制),而ACQ评分≥1.5则表明哮喘未得到控制。本文采用ROC曲线分析方法,评价了该方法的有效性F伊诺:1)使用1.5的ACQ阈值反映横截面的哮喘控制;2)检测哮喘控制的显着改善或恶化,导致来自不受控制的(ACQ≥1.5)的变化分别或分别是对(ACQ <1.5)哮喘的影响反之亦然;3)检测哮喘控制的显着改善或恶化定义为≥0.5的ACQ的减少或增加,即使它不足以导致哮喘控制状态的变化。
低于低(≤500μg氯甲基塞酮二丙酸酯(BDP)EQ·日的患者-1)、高-中(>500µg BDP eq·day)-1)吸入的皮质类固醇(IC)剂量分别考虑。事实上,在本作者之前的研究中18.,发现整体能力F伊诺在使用高ICS剂量的患者中减少了哮喘控制。
研究程序
哮喘控制调查问卷
使用Juniper的ACQ短版本的法语翻译对哮喘控制进行评估等等。23..此版本不包括FEV1评分。患者通过使用七分尺度响应六个问题,主观地评估其哮喘期间哮喘造成的损伤程度:评分为0表示没有损伤,分数为6表示最大损伤。总ACQ评分是六种反应的平均值,因此在0(完全控制的哮喘)和6之间变化(完全不受控制的哮喘)。分数> 1.5用于识别哮喘受到痛苦的哮喘22..ACQ评分中的0.5的变化被认为是临床相关的最低变化22..
F伊诺
F伊诺使用每日校准的LR 2000化学发光分析仪(罗根研究有限公司,罗切斯特,英国),在线测量单次呼气流速为50 mL·s-1(美国胸科协(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)标准)24..F伊诺在高原上读取水平,对应于70-80%的二氧化碳曲线。绝对F伊诺值以ppb表示,并更改F伊诺表示为初始值(Δ%)的百分比。
统计方法
在整个人群中以及在两个不同的亚组中进行ROC曲线分析,IE。由低和高到中等剂量治疗的患者。ROC曲线(AUC)下的面积计算,并且从它的0.5差异有统计学评价。对于给定类型的评估,是通过最大化约登指数确定整个人口的最佳临界值25.那IE。真阳性率(敏感性)减去假阳性率(1-特异性;参见在线补充材料)。几何上,这个指数是ROC曲线和第一条平分线之间的垂直距离。然后用约登指数最大值对应的临界值得出整个人群和患者亚组的敏感性(Se)、特异性(Sp)、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)和准确性。在在线补充材料中,可以找到Se、Sp、PPV、NPV和准确性的其他临界值,以及真阳性、真阴性、假阳性和假阴性病例的数量(列联表)。
Unpaired t-tests were used when considering forced expiratory volume in 1 s (FEV1)和对数变换F伊诺在考虑ICS剂量和ACQ分数时,值和Mann-Whitney U-Tests。使用Chi平方测试比较比例。重要性的限制为0.05的p值。
结果
在411名非墨型患者中,分别观察了345和51款,分别观察了345和51款,分别观察了646和92对非莫克兵和吸烟患者的连续访问(非莫宁患者的两次访问之间的中位时间为88天,范围为10-1255天,间隔42-189;对于吸烟患者,它是93天,范围为7-525天,间隔49-182。Table 1⇓为非摩托和吸烟组提供人口统计数据,以及F伊诺,FEV.1,研究开始时的ACQ评分和ICS剂量值(包括在横断面分析中),以及至少见过两次的亚组患者(包括在纵向分析中)。
表2⇓-⇓⇓5.⇓显示的截止值(从约登指数最大化所得),阳性和总病例数,因此,盛行,硒,该SP时,PPV和NPV,准确性和p值允许抑制(或不) of the null hypothesis AUC = 0.5.
哮喘控制的横截面的评估
哮喘对照横断面在研究开始评估411不吸烟和吸烟59名哮喘患者。控制哮喘(ACQ得分<1.5)被认为是一种积极的事件。表2.⇑表明,在吸烟哮喘患者中,F伊诺无法横向评估哮喘控制。
对访问成对的哮喘控制变化评估
从不受控制的(ACQ评分≥1.5)的变化(ACQ得分<1.5)哮喘
In nonsmoking and smoking patients, asthma was uncontrolled at visit 1 in 283 pairs (out of 646) and 52 pairs (out of 92), respectively. A change to controlled asthma (spontaneous as well as treatment-induced) at visit 2 was considered as a positive event. In nonsmoking and smoking patients, this was observed on 133 and 17 occasions, respectively.
Table 3⇑显示,F伊诺在非吸烟区和吸烟区均表现出较高的操作特征。的截止值在减小F伊诺在非闻名者的NPV中具有最高的NPV,在非闻名者中占30%,吸烟者20%。
从控制哮喘(ACQ评分<1.5)到控制哮喘(ACQ评分≥1.5)的变化
在不吸烟和吸烟的患者中,哮喘在来访时被控制,分别有360对(643对)和40对(92对)。在第2次随访时改变为不受控哮喘被认为是一个积极事件。在不吸烟和吸烟的患者中,分别有65次和10次观察到这种情况。
Table 4⇑显示,F伊诺在非吸烟区和吸烟区均表现出较高的操作特征。增加的临界值F伊诺在非吸烟者和吸烟者中,在不受控制的哮喘变化的最高NPV中的NPV最高。
哮喘控制改善(ΔACQ <-0.5)
在连续两次访问之间的哮喘控制一个显著的改善被认为是一个积极的事件。作为一个整体,在不吸烟和吸烟患者,这分别发生在257点40的场合。
Table 5⇑表明,在整个人群中,F伊诺在非莫克兵和吸烟患者中表现出类似的操作特征。Figure 1⇓说明了这个特性。
考虑用>500μgEqivalents的吸烟患者的亚组,每天患者-1那F伊诺在评估哮喘控制的改善方面不再重要。
哮喘控制的恶化(ΔACQ> 0.5)
两次连续访问之间的哮喘控制的显着恶化被认为是一个积极的事件。作为一个整体,在非莫斯文和吸烟患者中,这发生在161和26场。
Table 6⇓表明,如改善评估,F伊诺表现出非莫克兵和吸烟患者的类似操作特征。随着30%变化的截止值,在两个组中观察到高NPV。考虑用>500μgEqivalents的吸烟患者的亚组,每天患者-1那F伊诺手术特征在评估哮喘控制恶化方面不太重要。
在改进(表5⇑)和恶化(表6⇑)对哮喘控制的评估,本作者认为,具有<2的初始ACQ评分的初始ACQ评分的次组以及没有ICS剂量修改的次数。全面的,F伊诺与整个组相比,这些特征只受到轻微的影响。
讨论
目前的研究证实,与不吸烟者相比,F伊诺减少吸烟哮喘患者。然而,这种减少似乎没有抑制其反映吸烟患者哮喘控制的能力,提供了变化F伊诺考虑通过重复测量检测的值。
F伊诺是嗜酸性气道炎症的可靠标志吗26.并且有可能在哮喘的管理中有用1-5..然而,吸烟影响了大约25%的哮喘患者17.,导致减少F伊诺6.那8.-15.并且被认为是一个混杂因素。因此,通常认为F伊诺不应在吸烟的哮喘患者中进行评估。
乍一看,目前的结果似乎支持这种常见的范式。F伊诺水平实际上与不吸烟哮喘患者和到类似于的程度吸烟相比显着降低在以往的研究中发现6.那14.那15..此外,鉴于单一F伊诺值与非吸烟人群哮喘控制显著相关(IE。F伊诺>50 ppb水平表明大多数病例哮喘无法控制18.),在吸烟人口中找不到这样的关系。
然而,在本作者之前的研究中18.,其中涉及不吸烟的患者,结果表明,连续的F伊诺评估比在证明哮喘控制方面的分离测量更有用。在目前的研究中,也发现吸烟哮喘患者的真实。的确,重复了F伊诺测量对于在两种群体中表明哮喘控制的变化似乎有用。因此,当哮喘不受控制的患者时,一个F伊诺减少> 30%将预测,哮喘是在三种情况下的两种情况下控制的。变化程度F伊诺吸烟的病人和不吸烟的病人应该考虑的是不同的F伊诺减少<20%将表明大多数情况下哮喘仍然是不受控制的。相反,当哮喘被控制时,一个F伊诺如果增幅小于50%,则表明哮喘在两种人群中均得到控制。
哮喘的治疗的目的是实现全哮喘控制(IE。ACQ <0.75)。然而,在吸烟患者中,最佳控制通常更难以实现21.那27.那28.;这是最有可能是由于最近已经在这个人口记录在抗哮喘药物有效性的降低27.那28..本研究证实了这一点:仅在15%的吸烟患者中获得良好的哮喘(ACQ得分<0.75),而不是在非吸烟者中的33%(P <0.001;数据未显示)。治疗调整导致哮喘,在吸烟患者的多达33%的33%时,不再被认为是不良控制的哮喘(数据未显示)。因此,本作者认为,对目前的研究选择,ACQ截止得分为1.5(识别哮喘较差的哮喘)更适合于本研究。随着该研究中只有33%的患者达到这种对照水平,作者也认为能力F伊诺检测哮喘控制是否有显著改善22..在这方面,重复F伊诺评估再次出现是有帮助的在两个人群:在大多数情况下,F伊诺减少的<20%,表明在哮喘控制没有改善显著已经发生。反过来,F伊诺增加<30%有助于排除哮喘控制的温和劣化。本研究的结果可以概括如下:如果F伊诺没有如所示改变,哮喘控制水平不会被修改。无论初始ACQ评分是否高或低,以及是否被修改,这似乎保持符合。
有趣的是,当用高对介质的ICS剂量治疗患者时,F伊诺不再能够反映吸烟患者哮喘控制的改善,而对于非莫斯文患者,其能力略微减少。相对于哮喘控制劣化观察到类似的趋势。这些结果证实了整体减少了能力F伊诺以高于培养基ICS剂量治疗的患者反映哮喘控制,如本作者在以前的研究中记录的那样18..此外,似乎很困难的因素,如高IC剂量29.那30.和烟草吸烟6.那8.-15.,已知减少了这一点F伊诺,会有累积的干扰效果,可能最终抑制的能力F伊诺来控制哮喘。这表明,在使用时必须考虑到这些混杂因素的影响F伊诺评估哮喘控制。这需要通过适当设计的研究加以澄清。
总之,本研究首次表明吸烟并不排除测量的临床价值F伊诺在哮喘中。实际上,表明即使在吸烟者中,连续变化F伊诺与哮喘控制有关系。结果还表明,诸如吸烟和吸入皮质类固醇剂量的因素,累积地影响F伊诺用于评估哮喘控制。总的来说,顺序的重要性F伊诺吸烟者和非吸烟者的测量是区分是否持续变化或呼吸系统症状的突然变化是由于气道炎症的变化,可能需要改变抗炎治疗。目前的数据提供了能够实现更改的幅度F伊诺在解决这个重要问题时,更准确地解释。
支持声明
Astazeneca为呼出的Biomarker实验室提供了补助金。
兴趣表
有关这项研究的兴趣声明可在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
致谢
作者要感谢E. Juniper(麦克马斯特大学,汉密尔顿,ON,加拿大)的善意允许作者使用哮喘控制问卷。作者还感谢了M. Demosmaeker、M. Danschutter和J-P。向D. Young (Young & Associates Ltd, London, UK)寻求技术援助。
脚注
这篇文章有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com.
- 已收到2008年10月13日。
- 公认2009年1月3日。
- ©ers Journals Ltd