摘要
我们的目的是评估基线的准确性呼出气一氧化氮分数(F伊诺),以识别那些有可能通过以指南为基础的逐步策略来控制哮喘的难治性哮喘患者。
连续102例哮喘控制不佳的患者接受最大氟替卡松/沙美特罗联合剂量治疗1个月后,病情逐步好转。然后,那些仍然不受控制的人再服用一个月的口服糖皮质激素。
通过这种方法,53例(52%)取得了控制。这些谁实现控制更可能有积极的皮肤结果(60.4%与34%;p = 0.01), positive bronchodilator test (57.1%与35.8%;p = 0.02) and peak expiratory flow variability ≥20% (71.1%与49.1%;p = 0.04)。相反,抑郁在那些不受控制的人身上更常见(18.4%)与43.4%;p = 0.01)。一个F伊诺值≥30 ppb对鉴别反应性哮喘的敏感性为87.5% (95% CI 73.9-94.5%),特异性为90.6% (95% CI 79.7-95.9%)。
目前的结果表明,F伊诺可鉴别难以治疗的哮喘患者,以及对高剂量吸入皮质类固醇或全身类固醇有反应的潜力。
哮喘的治疗达到理想的没有症状,以最小的药物没有加重的稳定状态。在实践中,许多病情较重的患者就不会进行优化控制,哮喘调查表明,患者的比例很高仍然不受控制的甚至在接受有效的治疗方法1,2。尽管基于指南的哮喘管理目标,哮喘见解与现实在欧洲(AIRE)的2,803欧洲患者的研究表明,有46%的人白天症状,30%有哮喘相关的睡眠障碍每周至少一次,25%的人计划外的紧急护理访问在过去一年中,10%的患者被送入急诊室和7%的隔夜住院3。
没有普遍接受的难以治疗哮喘的定义。然而,这是合理的考虑现在,当人们有持续性症状和频繁发作,尽管根据哮喘全球倡议步骤4名或5.患有难以治疗哮喘的治疗是因为减值的关注的原因生活质量,持续肺功能下降和高剂量的皮质类固醇的不利影响。治疗以最大剂量的吸入糖皮质激素和口服糖皮质激素的升级被广泛接受在控制不良的慢性哮喘4。然而,对类固醇的反应存在明显的异质性,患者可能会接受无效和潜在的有害治疗五。
在过去的几年里,哮喘专家一直对寻找一种易于测量和可靠的生物标记物感兴趣,这种生物标记物可以促进疾病的评估,并可以避免治疗太少或太多的风险。呼出一氧化氮馏分(F伊诺)是一种易于操作和复制的嗜酸性气道炎症的间接标记物,已被成功地用于指导哮喘的治疗6-8。
这项研究的目的是把重点放在与哮喘诊断其症状,尽管高剂量的吸入糖皮质激素和其他常规治疗的不控制病人的实际问题。在这项前瞻性观察研究,我们根据阶梯式方法调整用药,对应于国际准则的基础上,哮喘控制。其目的是评估基线的准确性F伊诺识别那些有可能逐步控制哮喘的难以治疗的个体的水平。对照组定义为哮喘控制试验(ACT)评分≥20分。次要目标是在与临床和功能患者特征相关的变量中确定哮喘控制的决定因素。
方法
研究设计
这是一项观察性前瞻性研究,在西班牙Lugo市Xeral-Calde医院的肺科和过敏科进行。所有患者均由同一名医生在访视第1期和随后的每次临床访视中进行观察和评估。该方案是在门诊基础上运行的。
病人
连续患者招募协议评估2008年4月至2009年7月,如果他们有一个难治性哮喘的定义为不控制哮喘(ACT分数< 20)尽管长效β的最小维持治疗2-agonist and high-dose inhaled corticosteroids (≥800 μg beclometasone equivalent) for >3 months. All subjects had been free of exacerbations for at least this period. All of them were regularly followed at an outpatient asthma clinic and they were educated on the nature of the illness and the correct use of inhalers. The patients were advised to bring their maintenance mediation to the hospital and all of them denied nonadherence at the time of the first clinical assessment. Patients treated with oral corticosteroids or omalizumab were excluded. We also excluded those with a smoking history in excess of 10 pack-yrs. Inclusion criteria were relatively broad because the authors wanted to reflect usual clinical practice.
协议
第一次访问
根据其临床控制(由ACT评估)将患者分类。在所有情况下,病史,肺功能检查,支气管扩张试验,乙酰甲胆碱试验(如果没有禁忌)F伊诺和动态呼气流量峰值(PEF)测量记录。为了排除合并症(如肥胖,吸烟,焦虑,抑郁,药物治疗,胃食管反流,上气道疾病,声带功能不全,支气管扩张,慢性阻塞性肺疾病(COPD)和过敏性得到了详细的结构化临床病史所有科目支气管肺曲菌病)可能影响哮喘控制。声带功能障碍被确诊为内镜检查时临床怀疑。(没有系统进行pH值计量)胃食管反流被诊断通过病史的装置。患者支气管扩张的怀疑进行了高分辨率的计算机断层扫描。焦虑和抑郁症患者使用Goldberg的简短问卷的评估。过敏性支气管肺曲霉菌病患者的高免疫球蛋白E水平的影响。
哮喘控制欠佳(ACT评分<20)的患者使用正确的吸入技术,接受最大氟替卡松/沙美特罗联合剂量的增加治疗(除非他们接受了此类药物治疗),并在1个月后再次随访。
第二次访问
对以往哮喘控制不佳的患者进行临床控制评估(通过行为)。如果他们达到了哮喘控制,新的肺活量测定和F伊诺进行测量。If they did not achieve control, they underwent another increase of asthma therapy with 30 mg of deflazacort added to their inhaled medication and were placed to return for a third visit 1 month later.
测量
呼出气一氧化氮
一个single measurement was undertaken using a portable device (NIOX MINO; Aerocrine AB, Solna, Sweden) at a mouth flow rate of 50 mL·s-1十年代。根据制造商的指导,设备上的传感器定期更换。
肺功能检查
肺功能测定是根据美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)的指导方针使用Datospir 120肺活量计(Sibelmed,西班牙巴塞罗那)上进行188bet官网地址9to determine forced expiratory volume in 1 s (FEV1),用力肺活量(FVC),FEV1/ FVC和PEF。FEV1植被覆盖度值表示为预测值的百分比,FEV的变化1表示为初始值的百分比。支气管扩张剂可逆性以FEV变化百分比计算1从基线,15分钟后吸入400μg沙丁胺醇。
气道高反应对乙酰甲胆碱(表示为激发浓度引起FEV下降20%1(PC20)用科克罗夫特(Cockcroft)的2分钟潮汐呼吸法测量et al。10。一个fter an initial nebulised saline challenge, subjects inhaled doubling concentrations, ranging from 0.038 to 19.2 mg·mL-1,每隔5分钟服用一次。气道对甲氧胆碱的高反应性被定义为PC20≤8 mg·毫升-1。
日最大呼气流速(PEFR)录得每日记录卡。
症状评估
使用经过验证的西班牙版ACT评估哮喘控制11。病人subjectively evaluated the degree of impairment caused by their asthma during the preceding 4 weeks by responding to five questions using a five-point scale. The ACT is reliable, valid and responsive to changes in asthma control over time. A cut-off score of ≤19 identifies patients with poorly controlled asthma12。
戈德堡的焦虑和抑郁测试
这项测试被设计用于非精神病学家的临床调查。该分数是基于对9项抑郁和9项焦虑的回答为“是”或“否”(只有对前4项有肯定回答时,才需要回答完整的9个问题),询问受访者在过去一个月的感觉如何。戈德堡et al。13认为焦虑评分≥5分或抑郁评分≥2分的患者有50%的机会出现临床重要障碍。
统计分析
基线特征是那些谁回答这些谁没有达到控制增加治疗之间进行比较。连续数据的比较采用t检验进行或Wilcoxon符号秩检验,根据。非配对t检验来比较组,并且当重复测量了被采用的配对检验之间的装置。组间差异用卡方分析或Fisher分类数据精确检验评估。
为了确定。的浓度F伊诺我们计算了敏感性、特异性、阳性预测力和阴性预测力的95%置信区间,以预测逐步增加治疗后哮喘的控制情况F伊诺测量。根据得到的数据,我们生成了一个受试者工作特性(ROC)曲线,以找出最佳结果F伊诺截断值(敏感性和特异性最大的值),并计算曲线下面积(AUC),其95%置信区间,以估计总体诊断准确性。值接近1的AUCs表示优秀的辨别能力。计算阳性似然比为敏感性/(1-特异度)或真阳性率/假阳性率。阳性似然比反映阳性反应后获得控制的可能性增加F伊诺结果。阴性似然比是(1敏感性)/特异性或假阴性率/真阴性率,反映阴性后实现哮喘控制的几率降低F伊诺结果。ROC的拟合采用基于web的计算机JROCFIT,采用副正规模型的最大似然拟合14。
使用Logistic回归模型来评估预测变量之间的关系(疾病持续时间,对常见的空气变应原皮肤穿刺试验的阳性反应,特应性疾病的临床表现,共病的存在,抑郁,体重指数(BMI),F伊诺,FEV1每日PEF变异性≥20%)和感兴趣事件(对治疗的反应)。
P <0.05的值被认为是显著。
统计分析使用R统计软件包(R开发核心团队)制成。
结果
病人的人口统计
连续102例(均数±)SD年龄(56±15岁,71.6%女性),有难以治疗的哮喘。入组时,ACT平均分数为14±1。基线人口学和临床特征见表1⇓。
意味着FEV1在第1次来访时,72%的pred和50%的患者表现为阻塞性模式。基线F伊诺levels were 43.1±45.6 ppb (range 4–222 ppb). Pulmonary function test results are summarised in table 2⇓。
符合入选标准,所有患者服用大剂量吸入激素和长效β2激动剂。一个small proportion of the patients used additional supplementary treatments (table 3⇓)。
对治疗反应的逐步增加
在第2次随访中,37例患者(36.2%)达到氟替卡松/沙美特罗联合最大剂量控制。其余65例患者中,16例(24.6%)口服类固醇1个月后病情得到控制(图1)⇑)。
在研究期间,只有一名患者病情加重,需要口服类固醇,但不需要住院治疗。另一名患者在第二次和第三次就诊期间服用口服类固醇时被诊断为肺炎(并因此入院)。
基线characteristics for the two groups (patients who achieved control and those who did not) are listed in table 1⇑。谁取得控制这些患者更可能有积极的皮肤结果(60.4%与34%;p = 0.01), positive bronchodilator test (57.1%与35.8%;p = 0.02) and PEF variability of >20% (71.1%与49.1%;p = 0.04)。相反,抑郁症是一群谁留不受控制的患者更频繁(18.4%与43.4%;p = 0.01)。
应用上述方法后,我们发现FEV1increased from 1.9±0.7 L·min-12.1±0.8 L·分钟-1(p<0.01), ACT从14(范围7-19)增加到19(范围7-25)(p<0.01)F伊诺水平从28(4-222)至17.5(4-94)(P <0.01)降低。
在基线,F伊诺最终达到控制的患者为67±49 ppb,而未达到控制的患者为28±36 ppb (p<0.0001)。在研究的最后,F伊诺was 32±21 ppb in patients who achieved control and 16±12 ppb in those who did not (p<0.0001). Interestingly,F伊诺levels were above 35 ppb in 25% of the patients who gained control at the final visit.
Figure 2⇓显示了ACT分数和的中位数的变化F伊诺随着时间的价值。
的预测效用FË没有
F伊诺是预测治疗反应的良好指标,ROC曲线为0.925。一个F伊诺>30 ppb对将获得控制的患者的识别敏感性为87.5% (95% CI 73.9-94.5%),特异性为90.6% (95% CI 79.7-95.9%)(图3)⇓)。阴性预测值是90.6%(95%CI 79.7-95.9%),以及阳性预测值87.5%(95%CI 73.9-94.5%)。With a cut-off value of 30 ppb forF伊诺,阳性似然比为9.3 (95% CI 3.9-21.5),阴性似然比为0.14 (95% CI 0.06 - 0.32)。
敏感性,特异性,似然比和阳性和阴性预测值在不同的截止点F伊诺值如表4所示⇓。
与控制的能力相关联的因素
在单因素分析的基础上,下列变量引入到多变量模型:F伊诺、合并症、皮肤针刺试验阳性、病程、BMI、FEV1, PEF变异率>20%和抑郁症。多元分析表明只有F伊诺(OR 47.7, 95% CI 13.9-163.9)与控制性成就独立且显著相关。
讨论
我们的研究结果第一次证明了这一点F伊诺在难以治疗的哮喘患者中,水平可能预示着对逐步治疗方法的反应。这项研究增加了先前的研究显示的临床效用F伊诺哮喘患者测量6-8。已经证明了这一点F伊诺与用支气管活检和诱导痰检测的嗜酸性炎症相关15,16。此外,以前的研究表明,大量的痰嗜酸粒细胞预示类固醇反应17,18。这里强调了类固醇的反应是与气道炎症的具体特点。反过来,F伊诺通过处理降低用吸入糖皮质激素19,但之前曾在使用皮质类固醇治疗的严重哮喘患者中观察到这种生物标志物水平升高20。这可能意味着在气道中任一类固醇抗发炎过程,或剂量不足的抗炎药物。从理论上讲,F伊诺测量结果可以帮助我们识别那些有持续性嗜酸性炎症的个体,在这些炎症中,类固醇反应更有可能发生。这一假设得到了我们在困难哮喘人群中的结果的支持,间接地得到了Smith的结果的支持et al。8,谁发现的F伊诺测量提供了一种手段来预测类固醇反应的患者未确诊的呼吸症状,也由小的发现et al。21世界卫生组织(who)的研究表明,在大多数情况下,通过分析这种生物标志物,可以预测哮喘患者口服类固醇的反应。即使有各种专家提供的哮喘治疗策略,许多病人仍然处于次优控制状态。在我们的研究中,48%的患者虽然接受了最佳的治疗和最佳的管理措施,但仍然没有达到ACT问卷所评估的控制。这个数字与获得最佳哮喘控制(GOAL)研究相一致,该研究显示,在中度至重度哮喘患者中,尽管使用了高剂量的沙美特罗/氟替卡松、良好的依从性(几乎100%)和严密监控的吸入技术,但38%的患者症状仍未得到控制22。The addition of oral prednisolone (0.5 mg·kg-1)导致良好控制的患者比例适度增加7%22。对于这些不令人满意的发现,最被广泛接受的解释是“难以治疗的哮喘”一词可能包括一个广泛的炎症模式,并不总是像嗜酸性粒细胞相关过程那样对类固醇有反应。事实上,已经提出了几种难治性哮喘的表型,包括那些尽管使用了类固醇但仍有持续的嗜酸粒细胞性炎症的患者,也包括那些主要的嗜中性粒细胞性气道炎症患者和那些在支气管活检中几乎没有炎症的患者23。
我们发现,在那些获得控制的患者中,皮试结果阳性的比例要高于那些没有控制的患者。虽然特异反应性之间的分类和nonatopic疾病近来的ENFUMOSA(欧洲网络对于理解机制的严重哮喘)研究发现少积极皮测试与控制的患者相比,严重哮喘患者,建议一个协会之间的特异反应性和潜在的不良/良好的哮喘控制与类固醇/β-agonist疗法24。支气管扩张剂试验阳性和PEF变异性>20%在哮喘患者中也显著增加,这可能反映了一种更可逆的临床情况。相反,抑郁在那些无法控制病情的患者中更为常见。
必须指出的是,我们通过实施该法案来评估哮喘控制。最近发表的关于哮喘控制结果标准化的ATS/ERS共识建议采用这种复合测量方法来提供治疗效果的数值比较25。这个简短的五个项目的问卷调查措施的几个不同的领域哮喘控制的,包括症状,抢救吸入器的使用和哮喘的日常运作的影响,但是,即使在使用这个工具,精确的评估可能是困难和合并症可能改变得分26。在两个病例系列中,19%和34%的难治性哮喘患者同时伴有哮喘样症状27,28。在这样的个体,各种共患疾病,如胃食管反流病,肥胖症,声带功能不全和上气道疾病(如。季节性过敏),可以与哮喘症状重叠,使得难以评估控制。特别是,它已经报道,抑郁症和焦虑症用哮喘控制水平下降,包括更多的看医生或急诊室,无法做日常活动,和症状多天相比,那些没有抑郁症或焦虑有关29。我们还没有发现在达到控制的患者和未达到控制的患者之间在其他共病情况的发生率上的差异。
本研究的一些局限性必须得到解决。1)样本量小。2)治疗时间(1个月)过短,可能达不到最大效果。事实上,一项研究表明,稳定剂量的哮喘患者有进一步改善的趋势,这证实了持续治疗对难以获得控制的受试者的益处22。3)气道高反应性是一个可能预测治疗反应的因素,但并没有在所有患者中进行评估。选择偏倚是可能的,因为研究设计排除了口服类固醇的患者。因此,样本可能不能准确代表所有难以治疗的哮喘患者。相反,必须考虑到严重哮喘的诊断对医生来说仍然是一个挑战,许多患有其他疾病(如慢性阻塞性肺病)的患者可以被归类为“难以治疗的哮喘”。然而,在我们的样本中有71%的女性,超过90%的女性从不吸烟,几乎所有女性都存在高反应性F伊诺价值43分。所有这些事实加在一起,让我们相信我们的病人是真正的哮喘患者。5)调查人员并不是盲目的F伊诺结果。这个事实可能是偏见的一个可能来源,尽管我们相信我们的结果的影响是无关的,因为治疗的决定不是基于F伊诺值,而是分别从ACT成绩,这是自我完成了由患者的。6)虽然所有的患者均定期随访在门诊哮喘门诊,他们以前一直教育的正确使用吸入器,他们被告知,使他们的维修调解到医院检查,所有的人都在的时候否认不依第一临床评估我们没有测量客观地坚持。赌et al。三十最近表明,患者难以控制哮喘显著比例保持不粘附到吸入或口服皮质类固醇。然而,病人都没有意识到他们被观察到,它是众所周知,谁同意参加研究的患者更可能比未参与者是附着与他们的养生之道。总之,虽然违规可能低估了人口响应逐步方法,它是不太可能影响的预测准确性F伊诺。
最后,必须强调的是,没有一个单独的结果测量可以充分评估哮喘控制。像ACT这样的综合评分的临床价值受到缺乏在更广泛的环境中验证的限制,特别是在不同哮喘表型的患者中。
本研究可能对临床实践和未来研究的影响。建议患者在决定升级他们的药物,并采用潜在有害的药物时,会发生什么事情时,这样的信息可能是有益的。相反,它是至关重要的,以确定谁是病人对类固醇治疗反应不足,并在发展中持续气道阻塞的风险。这些患者应密切监测,并为了防止病情发展考虑新的抗哮喘药物。此外,在由表型治疗尝试将以更合理的方法的发展有助于像与奥马珠单抗,美泊利单抗,imatimib或抗肿瘤坏死因子α剂治疗干预的评估。
综上所述,目前的结果表明F伊诺可鉴别难以治疗的哮喘患者,以及对高剂量吸入皮质类固醇或全身类固醇有反应的潜力。
利益声明
对于湖人佩雷斯 - 德 - 拉诺和研究本身的兴趣报表,可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
脚注
有关编辑意见见第1200页。
- 收到了2009年7月26日。
- 公认2009年11月17日。
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