摘要
波生坦已被证明对hiv相关肺动脉高压(PAH-HIV)患者有4个月的疗效。在此,未选择的PAH-HIV患者接受一线波生坦治疗的长期结果被描述。
分析了2002年5月至2007年7月期间连续59例世界卫生组织(WHO)功能II-IV级PAH-HIV患者接受一线波生坦治疗的数据。在基线时、4个月后以及此后每6-12个月评估一次HIV状况、6分钟步行距离和血流动力学。
4个月后,6 min步行距离由358±98 m增加至435±89 m,肺血管阻力由737±328下降至476±302 dyn·s·cm−5.在最终评估(29±15个月)时,6分钟步行距离保持稳定,肺血管阻力进一步下降至444±356 dyn·s·cm−5.10例患者血流动力学恢复正常。在最后一次评估时,这10例患者为WHO功能I类,6分钟步行距离为532±52 m。1年、2年和3年的总生存率分别为93%、86%和66%。波生坦与高活性抗逆转录病毒疗法联合使用是安全的,对HIV感染控制没有负面影响。
目前的数据证实了波生坦治疗hiv相关肺动脉高压患者的长期益处,包括症状改善、6分钟步行距离和血流动力学,以及良好的总生存期。
肺动脉高压(PAH)是艾滋病毒感染的一种危及生命的并发症1.在艾滋病毒感染者中,多环芳烃的患病率估计为0.5%,至少比一般人群中特发性多环芳烃的患病率高1,000倍,而且在最近几十年似乎没有变化2.2003-2004年法国登记的艾滋病毒感染患者占PAH患者的8.1%3..艾滋病毒感染与多环芳烃之间的联系机制尚未确定。无论感染途径、HIV感染阶段和免疫缺陷程度如何,HIV感染都会增加发生PAH的风险4,5.有证据表明,多环芳烃的存在对死亡率有重大影响,在大多数情况下,死亡与多环芳烃有因果关系,而与艾滋病毒感染的其他并发症无关5,6.
最新的治疗指南强调,缺乏足够的证据来支持最佳管理与艾滋病毒相关的多环芳烃(PAH-HIV)7.关于高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)的影响仍有相互矛盾的数据,一些报告表明,HAART对PAH的存在或严重程度没有影响8,其他人报告HAART降低了与PAH-HIV相关的死亡率9.在没有具体建议的情况下,PAH-HIV治疗遵循IPAH治疗指南7.急性肺血管扩张剂反应在PAH-HIV患者中很少见,因此长期钙通道阻滞剂治疗在此类患者中可能是不够的3.,10.目前有三类药物被批准作为治疗多环芳烃患者的“特异性治疗”:1)前列环素类似物的使用通过注射。(epoprostenol)或皮下(treprostinil)途径,或吸入(iloprost);2)口服双重内皮素受体拮抗剂波生坦;3)磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5i)西地那非。小型研究的结果表明,连续治疗注射。输注epoprostenol5,11吸入伊洛前列素12可能对多环芳烃-艾滋病患者有益。然而,人们对这些药物的长期使用存在担忧5特别是在免疫功能低下的患者中,它需要永久性的中心静脉通路,并伴有潜在的感染并发症。一些研究报道了西地那非对多环芳烃- hiv患者的疗效13,14;然而,与蛋白酶抑制剂的药物相互作用可能会限制西地那非在这些患者中的使用15.选择性口服内皮素受体拮抗剂氨布里森坦似乎对多环芳烃患者有短期疗效16;然而,来自PAH-HIV患者的数据要么缺乏,要么未发表。最后,一项涉及16名PAH-HIV患者的为期4个月的公开“概念证明”研究表明,波生坦可以改善运动能力、生活质量和血流动力学,对控制HIV感染没有负面影响17.
因为波生坦在多环芳烃- hiv患者中观察到短期有益的结果17目前的作者旨在研究在更大的一线波生坦治疗患者中长期治疗的潜在益处和安全性。
材料与方法
研究对象
2002年5月至2007年7月期间,在Antoine Béclère医院(法国Clamart)和ranguil - larrey医院(法国图卢兹)连续接受一线波生坦治疗的59例PAH-HIV患者进行了评估。在这些患者中,有12人曾在一项为期16周的试点研究中被描述,该研究在16名患者中进行,以评估波生坦治疗PAH-HIV的一线治疗17;早期研究中的16名患者中有4名来自Antoine Béclère医院以外的中心,因此未包括在本报告中。所有患者均为世界卫生组织(WHO)功能分级(FC) II-IV级的HIV感染和症状性PAH。经右心导管检查(RHC)诊断为多环芳烃,显示平均肺动脉压(P̄巴勒斯坦权力机构) >静止时为25 mmHg,肺毛细血管楔压<15 mmHg, >肺血管阻力(PVR)为250 dyn·s·cm−5.如前所述,所有患者都进行了吸入一氧化氮(10ppm)的急性血管扩张剂试验18.经肺功能检查、ct和通气/灌注肺扫描排除原发性肺部疾病和栓塞后肺动脉高压。
根据法国立法,与当前实践相对应的回顾性数据收集不需要伦理委员会协议和提供知情同意。然而,该数据库是匿名编译在限制性的要求国家信息委员会等Liberté该组织致力于法国的隐私、信息技术和公民权利。本研究已获当地机构审查委员会批准。
研究设计
本回顾性研究的目的是描述未选择的多环芳烃-艾滋病患者一线波生坦治疗的长期结果。
方法
所有患者均按照现行指南接受非特异性支持治疗,包括口服抗凝剂以维持1.5-2.5的国际标准比例(除非有禁忌证),利尿剂以控制右心衰的体征和症状(包括外周水肿),如果存在低氧血症则进行长期氧治疗19.根据最新的建议,如果需要,患者接受了高效抗逆转录病毒疗法20..波生坦的剂量为62.5 mgb.i.d。连续4周,接着服用125毫克b.i.d。之后。在前6周内每2周进行一次肝功能检查,此后每月进行一次。在肝酶升高的情况下,波生坦停止或按照目前的推荐剂量减少21.
所有患者在开始波生坦治疗前都进行了完整的基线评估,包括改进的WHO FC评估、体检、常规血液检查和根据美国胸科学会推荐的非鼓励6分钟步行试验(6MWT)22.在波生坦治疗4个月和12个月后,对WHO FC评估、非鼓励的6MWT和RHC进行重新评估。此后每4-6个月进行一次无创评估,每年进行一次RHC评估。
在作者的研究中心,当患者在WHO FC IV治疗或治疗≥4个月后仍在WHO FC III治疗时,需要额外的特异性治疗,同时:1)6分钟步行距离(6MWD) <250米;2)间隔≥2周的两项测试中,6MWD >较前值下降10%;或3)心脏指数(CI) <2.2 L·min−1·米−223.一些世卫组织FC IV患者因拒绝接受波生坦单药治疗注射。epoprostenol。
分析
结果以均数±表示sd或者作为中值(范围)。采用双侧配对t检验比较6MWD基线值和基线后值、血流动力学参数和HIV状态。最后的评估分析仅考虑接受波生坦单药治疗≥1年的患者。对于基线数据、4个月后的数据和最后一次评估时的数据均可用的亚组患者,采用重复测量方差分析进行比较。WHO FC的变化采用卡方检验进行比较。p值<0.05为有统计学意义。
采用意向治疗方法分析总生存期和无事件状态。波生坦治疗开始的日期是确定随访时间和估计生存期的起点。无事件状态定义为无肺移植存活,需要前列环素类似物和/或PDE5i治疗,停止波生坦,或急性右心衰需要住院治疗注射。利尿剂和/或多巴酚丁胺输液。失访患者自最后一次波生坦处方之日起进行审查。Kaplan-Meier方法用于估计每个时间点的总生存率和无事件状态。对于有一个以上事件的患者,仅使用第一个事件进行Kaplan-Meier分析。
采用基于比例危险模型的单因素分析来检验选定的人口统计学参数、病史、门静脉高压症、HIV状态和基线评估的血流动力学变量对生存的影响。对于连续变量,在中位数两侧将患者分为两组。结果以95%置信区间的风险比表示。
结果
基线患者特征
表1描述了59例患者的基线人口统计数据、艾滋病毒状况和血流动力学⇓.共有19例(32%)患者感染艾滋病病毒注射。吸毒,20人(34%)通过异性接触,16人(27%)通过同性接触,5人(7%)通过其他原因。在诊断PAH时,大多数患者(83%)正在接受HAART治疗,包括至少三种抗逆转录病毒药物,包括蛋白酶抑制剂和/或非核苷逆转录酶抑制剂或两者兼用。30例患者同时感染丙型肝炎病毒(24例)或乙型肝炎病毒(6例)。其中10例为轻度肝硬化(Child-Pugh A级)。基线临床特征和血流动力学在慢性病毒性肝炎患者和非慢性病毒性肝炎患者之间,或在肝硬化患者和非肝硬化患者之间没有差异。
波生坦4个月后的运动能力和血流动力学
59例患者中,56例在波生坦单药治疗4个月后进行评估(表2)⇓).其余3例患者或死亡(n = 2),或因肝酶升高而停用波生坦(n = 1)。56例患者中,WHO FC改善45例,稳定11例。6MWD平均增加了74±88 m(表2⇓), 56例患者中有47例改善。肺血流动力学明显改善,CI增加19%,降低18%P̄巴勒斯坦权力机构PVR降低了35%。
最后评估运动能力和血流动力学
在4个月时评估的56例患者中,38例在波生坦单药治疗29±15个月(12-67个月)后重新评估(表2)⇑).其余18例患者没有进行长期评估,原因如下:11例患者接受波生坦单药治疗,但截止治疗时间未≥1年,4例患者在4-12个月后死亡(均为波生坦单药治疗),1例患者在波生坦基础上接受西地那非治疗。另外两名患者因肝酶升高而停用波生坦。在剩余38例接受波生坦单药治疗≥1年的患者中,29例患者的WHO FC改善,9例患者在最后一次评估时与基线相比保持稳定。与4个月评估相比,6MWD和CI保持稳定,在P̄巴勒斯坦权力机构PVR(表2 .⇑).
值得注意的是,59例接受一线波生坦单药治疗的患者中有10例血流动力学恢复正常。这10例患者的个人资料见表3⇓.在最后一次评估时(32±22个月),所有10例患者均为WHO FC I, 6MWD显著改善,血流动力学参数恢复正常。波生坦治疗开始时,这些患者中有3例为WHO FC II, 5例为FC III, 2例为FC IV。基线血流动力学参数、病毒载量和CD4+这10例患者的淋巴细胞计数与其余28例长期波生坦单药治疗后血流动力学未恢复正常的患者的基线值无差异。在10名血液动力学恢复正常的患者亚组中,与基线值相比,病毒载量在最后一次评估时没有显著降低,而CD4+同时淋巴细胞计数显著增加(表3⇓).相反,在28例血流动力学未恢复正常的亚组中,病毒载量从2.0±2.5 log显著降低到1.3±1.6 log10·毫米−3(p = 0.02)和CD4+淋巴细胞计数由409±358个增加到467±360个细胞·mm−3;然而,差异无统计学意义(p = 0.32)。在开始波生坦治疗之前,8名患者接受了HAART治疗,9名患者有CD4+>淋巴细胞计数200个·mm−3.在最后一次评估时,所有患者都接受了CD4水平的高效抗逆转录病毒治疗+淋巴细胞计数>200个·mm−3.随访期间检测不到病毒载量的患者数量保持稳定(基线时10例中有8例与在最后一次评估中,10人中有7人)。在一名患者中,波生坦在治疗2年后因PAH逆转而永久中断。对该患者进行6个月的随访显示,在治疗后,血流动力学和WHO FC I得以恢复正常。
艾滋病毒状况的演变
基线时,59例患者中有49例(83%)在诊断为PAH时接受了HAART治疗。在这个时候,51%的病毒载量无法检测到,80%有CD4+计数>200个cell·mm−3(表1⇑).波生坦单药治疗4个月后,56例患者中有47例(84%)仍在接受HAART治疗,29例(52%)患者病毒载量无法检测到,45例(80%)患者CD4水平+计数>200个cell·mm−3.在最后一次评估中,38例患者中有36例(95%)接受了HAART, 21例(55%)患者病毒载量无法检测到,22例(81%)患者有CD4+计数>200个cell·mm−3.随访期间无一例发生机会性感染。
波生坦治疗对总生存率和无事件生存率的影响
截止日期(2007年12月1日),平均随访29±18个月(范围1 - 64个月)。共有44例患者存活,其中36例接受波生坦单药治疗,5例接受波生坦联合epoprostenol (n = 1)、伊洛前列素(n = 1)或西地那非(n = 3)。三名因肝酶升高而停用波生坦治疗的患者仍然存活,并且没有接受任何特定的PAH治疗。这三名患者没有接受西地那非,因为他们当时正在接受蛋白酶抑制剂,可能存在药物相互作用。此外,这3例患者均未接受治疗注射。因为它们没有达到标准注射。治疗。1、2、3年的总生存率分别为93±3,86±5和66±8%(图1⇓).15例死亡中大多数与多环芳烃无关。死亡原因为败血症(n = 6)、HIV感染并发症(HIV相关痴呆;门脉高压症相关消化道出血(N = 1)或原因不明(N = 2)。4名患者死于右心衰。1例患者在应用epoprostenol和波生坦联合治疗期间死亡;其余14例患者在接受波生坦单药治疗时死亡。1年、2年和3年无事件生存率分别为82±5%、73±6%和54±8%(图2)⇓).
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/1/92/F1.medium.gif)
Kaplan-Meier对一线波生坦治疗59例HIV感染相关性肺动脉高压患者的生存期进行了估计。在治疗0、12、24、36、48和60个月时,有风险的受试者人数分别为59、49、34、18、11和2人。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/1/92/F2.medium.gif)
Kaplan-Meier对一线波生坦治疗59例HIV感染相关肺动脉高压患者无事件状态的估计。在治疗0、12、24、36、48和60个月时,有风险的受试者人数分别为59、43、28、17、10和2人。
总生存期与基线测量变量之间关系的单因素分析结果见表4⇓.右心衰病史和基线WHO FC IV与总生存期显著相关。同时感染乙型或丙型肝炎病毒不影响长期生存。同样,轻度肝硬化不影响预后。
讨论
本研究调查了大量连续入组的接受一线波生坦治疗的PAH-HIV患者。它证实了在之前的16周试点研究中观察到的短期临床和血流动力学改善17.此外,观察到的短期改善在大多数患者中长期持续,从而获得良好的生存估计。此外,波生坦联合高效抗逆转录病毒疗法的长期治疗耐受性良好,与不良反应或艾滋病毒感染控制受损无关。
平均治疗时间为29个月,可以充分评估波生坦治疗对这些患者的潜在长期益处。1年、2年和3年的生存率分别为93%、86%和66%,优于之前一系列PAH-HIV患者的生存率5,6.Petitpretzet al。6仅接受支持性治疗的20名PAH-HIV患者2年生存率为46%。在接受支持治疗的82例患者中(n = 62)或与epoprostenol联合(n = 20), Nuneset al。5报告的1年、2年和3年的总生存率分别为73、60和47%。通过单因素分析,作者发现基线时WHO FC IV患者和有心力衰竭史的患者死亡风险增加。这突出了筛查HIV感染和不明原因呼吸困难患者的重要性,以便在右心衰发生前的病程早期开始多环芳烃特异性治疗2.与努内斯的研究相反et al。575%的死亡与肺动脉高压有关,本文作者发现,我们人群中的大多数死亡与门脉高压背景下的感染并发症或出血有关5,6.在多元分析方面,Nuneset al。5发现CD4+淋巴细胞计数是生存率提高的独立预测因子。在目前的研究中,单因素分析表明,接受HAART治疗的患者和HIV病毒载量检测不到的患者往往预后更好。血流动力学参数未被确定为生存的预测因子,这可能表明波生坦对血流动力学参数的有益作用可能在很大程度上改变了PAH-HIV的自然史。
值得关注的是59名接受波生坦单药治疗的患者中有10名患者的血流动力学参数恢复正常。这并不被认为是由于病情较轻造成的,因为在基线时,有或没有正常血流动力学的患者具有相似的功能和血流动力学参数以及可比的艾滋病毒状况。这一发现有些令人惊讶,因为在多环芳烃特异性治疗中,血流动力学参数完全正常化是例外的(即。前列腺素和/或内皮素受体拮抗剂和/或PDE5i)在IPAH或PAH伴发疾病患者中的应用19.一些伴有炎性疾病的PAH患者,如系统性红斑狼疮或混合性结缔组织病,可通过糖皮质激素和/或免疫抑制治疗实现正常的血流动力学。最近,Montaniet al。24报道了一例并发HIV感染、人类疱疹病毒8型感染和Castleman病的患者,在联合环磷酰胺、皮质类固醇、HAART和环氧前列醇12个月治疗5年后,血流动力学持续正常化24.在目前的研究中,有一位患者在服用波生坦后血流动力学持续2年恢复正常,该患者停用了波生坦。患者停药6个月后病情稳定。
虽然HIV患者发生多环芳烃的发病机制和确切机制尚未明确,但波生坦的益处表明,内皮素在这一过程中发挥了关键作用。HIV可能通过释放与逆转录病毒感染相关的介质,即血小板衍生生长因子和内皮素-1,在PAH的发病机制中发挥作用25.HIV病毒抗原存在于肺内皮细胞中,可直接刺激细胞异常凋亡、生长和增殖。因此,糖蛋白120,一种HIV结合并进入巨噬细胞所必需的病毒蛋白,已被证明可以靶向人肺内皮细胞,增加凋亡标志物并刺激内皮素-1的分泌26.研究表明,膜转运调节因子Nef增加了内皮细胞的凋亡,随后又增加了内皮细胞的增殖在体外27.最后,HIV转录转激活蛋白已被证明能刺激内皮细胞增殖,导致生长因子的释放27.
考虑到抗逆转录病毒药物治疗方案的复杂性和频繁变化,艾滋病毒感染患者的多环芳烃管理尤其具有挑战性。因此,很难知道波生坦和抗逆转录病毒药物之间的理论药物-药物相互作用是否可能在当前的研究人群中产生临床相关后果,当前的研究并不是为了解决这个问题而设计的。尽管如此,接受高效抗逆转录病毒治疗的患者病毒载量无法检测到,CD4+淋巴细胞计数<200细胞·mm−3是否可与全国总体数据相比较28波生坦治疗也没有改变。
本研究中只有3例患者因肝酶升高退出波生坦治疗。这种升高是内皮素受体拮抗剂的一类效应。在最近的一项大规模上市后监测中,hiv感染患者的肝酶升高频率并不高于其他病因引起的多环芳烃患者29.
本研究的主要局限性在于其回顾性。此外,关于波生坦在现有患者群体中的作用的长期功能和血流动力学数据可能存在选择偏倚,因为分析可能只集中于幸存者或没有经历临床恶化的患者,因此仍在使用单药治疗。然而,波生坦似乎至少与先前在IPAH和相关PAH患者的双盲、安慰剂对照研究中观察到的一样,对治疗hiv感染患者的PAH有效30.以及这些研究的长期开放标签扩展31.此外,考虑到PAH- hiv患者仅使用支持性治疗的预后较差,目前有伦理上的原因没有对PAH- hiv患者进行特异性PAH治疗与安慰剂对照研究(如。抗凝血剂、利尿剂、氧气)5,6.然而,高效抗逆转录病毒疗法的可用性显著改善了艾滋病毒感染者的预后和生活质量。
总之,目前的研究表明,内皮素受体拮抗剂波生坦可提供长期的临床和血流动力学改善,并可能对hiv感染的肺动脉高压患者的生存产生有利影响。观察到波生坦与高活性抗逆转录病毒疗法联合使用是安全的,对控制HIV感染没有不良影响。口服给药波生坦比肠外给药前列腺素更有优势。
支持声明
这项研究部分由法国Actelion制药公司的教育拨款支持。由Elements Communications Ltd代表Actelion Pharmaceuticals France提供编辑支持。
权益声明书
对M. Humbert, G. Simonneau和O. Sitbon以及手稿本身的兴趣声明可在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
- 收到了2008年6月23日
- 接受2008年8月25日。
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