摘要
本研究的目的是确定肺动脉高压(PAH)患者的当代生存期,并调查美国国立卫生研究院(NIH)的方程是否仍然是生存期的准确预测指标。
1991-2007年期间,576例PAH患者采用Kaplan-Meier方法描述了观察到的生存率。对特发性、家族性和厌食症相关PAH患者(n = 247)进行了观察与比较NIH方程预测生存率。利用指数回归分析建立了新的生存预测方程。
总队列中观察到的1年、3年和5年生存率分别为86%、69%和61%。在特发性、家族性和厌食症相关PAH患者中,观察到的1年、3年和5年生存率(分别为92,75%和66%)显著高于预测生存率(分别为65,43%和32%)。新的方程(P(t) = e——(x,y,z)t,其中P(t)为生存概率,t年为单位的时间间隔,A(x,y,z) = e(−1.270 - -0.0148x+ 0.0402y-0.361z),x平均肺动脉压y平均右心房压和z心脏指数)在应用于已发表的PAH生存研究时表现良好。
PAH队列的当代生存率优于NIH登记方程预测的生存率。NIH方程低估了特发性、家族性和厌食症相关PAH的生存率。一旦前瞻性验证,新方程可用于确定预后。
肺动脉高压(PAH)是一种以肺动脉进行性梗阻和闭塞为特征的使人衰弱的疾病,最终导致右心室衰竭和死亡1.多环芳烃可能是特发性、家族性或与其他疾病相关,包括结缔组织病、先天性心脏病、门脉高压、艾滋病毒和厌食症暴露1.1987年,美国国立卫生研究院(NIH)发表了一项具有里程碑意义的注册研究,描述了原发性肺动脉高压(PPH)患者的临床特征和自然史,其中包括特发性、家族性和厌食症相关的PAH2.NIH登记处提出了一个基于基线血流动力学的经验推导方程,用于估计PPH患者的生存期3..随后,许多多环芳烃的临床试验使用NIH方程,通过比较研究药物的观察到的生存率来表明生存率的改善与由NIH方程预测的存活率4- - - - - -9.
NIH的注册是在美国食品和药物管理局(fda)还没有批准的多环芳烃治疗方法的时候发起的。NIH登记的患者仅接受常规治疗,包括利尿剂、地高辛、补充鼻氧,少数病例使用华法林和/或血管扩张剂(如钙通道阻滞剂和联氨嗪)进行抗凝2,3..然而,自20世纪80年代中期以来,多环芳烃的管理和治疗发生了显著变化10.
本研究的目的是:1)描述世界卫生组织(WHO) I类PAH患者的当代生存特征;2)确定NIH方程是否仍然是特发性、家族性和厌食症相关PAH(以前归类为PPH)患者生存的准确预测指标。
方法
研究对象
我们研究了2004年3月启动的肺动脉高压连接(PHC)登记的患者。这个数据库在前面已经详细描述过11.简单地说,PHC注册表是作为一个定制的患者数据库创建的,以便纵向收集作者实践中治疗的每个患者的特定变量。自1982年以来,该实践已经在芝加哥的三所大学医疗中心相继开展。从1982年到2004年2月,以及从2004年3月开始,患者被回顾性地输入数据库。当前分析的招募期结束于2007年8月。在初步评估期间,所有新患者均知情同意参与登记。在登记开始之前已经在实践中接受治疗的患者在常规办公室访问期间给予知情同意。每个地方机构审查委员会都批准了登记处。
从PHC登记中,所有成年PAH患者(转诊时年龄≥18岁)(n = 654)都被确定。简而言之,诊断多环芳烃需要以下条件:1)平均肺动脉压(P̄巴勒斯坦权力机构)静息时>为25 mmHg,肺毛细血管楔压<15 mmHg;2)通过临床评价和客观试验排除其他WHO分类的肺动脉高压12.为了使研究队列与NIH注册表更具可比性,在转诊时,52例接受批准PAH治疗的患者(17例接受前列腺环素治疗,27例接受波生坦治疗,8例接受西地那非治疗)被排除在外。此外,为了避免进入NIH登记队列(1981-1985年招募,1988年随访,1991年发表),排除了1991年之前诊断为PAH的26例患者。其余576例患者组成研究组,其中100例(17%)为前瞻性研究(2004年3月开始登记后入组)。在研究组的576名患者中,282名(49%)患有特发性、家族性和厌食症相关的PAH,形成了一个与NIH注册相匹配的亚组。厌食素相关PAH患者被纳入亚组,因为NIH的注册包括了暴露于厌食素的患者,并基于Souza最近的研究et al。13表明厌食症相关PAH与特发性和家族性PAH患者之间没有显著的生存差异。图1⇓说明了研究流程图。
变量
在转诊时分析了以下基线变量,以描述临床表型:人口统计学数据,包括年龄和性别;共病条件;世卫组织功能类;药物治疗;以及使用诺顿-巴尔克(Naughton-Balke)方案作为运动能力测量的跑步机测试(ETT)14.先前的研究表明ETT可与6分钟行走试验相媲美,并可预测肺动脉高压患者的死亡率15,16.
在研究组576例患者中,521例(91%)和282例特发性、家族性和厌食症相关PAH患者中270例(96%)通过右心导管进行了基线血流动力学检测。95%以上的导管是在芝加哥大学医学中心(Chicago, IL, USA)由肺动脉高压专家进行的。血流动力学测试包括测量平均右心房压(P̄类风湿性关节炎),P̄巴勒斯坦权力机构、肺毛细血管楔压、心脏指数(CI)、肺血管阻力(PVR)。如前所述,在右心导管插入术期间进行急性血管扩张剂腺苷挑战17.
长期管理
所有对急性血管扩张剂挑战有反应的患者都接受钙通道阻滞剂治疗。最初,阳性反应被定义为减少20%P̄巴勒斯坦权力机构随着CI的增加,但在2005年之后,使用了以下定义:CI的减少P̄巴勒斯坦权力机构>为10 mmHg,至<40 mmHg, CI不变或增加18.根据症状严重程度,对急性血管扩张剂无反应的患者接受单药治疗或与内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂或前列环素联合治疗。本队列中所有无禁忌症的患者均接受华法林抗凝治疗,以达到2-3的国际标准化比率目标。动脉氧饱和度<90%的患者,无论是在休息时还是在运动时,都被规定补充鼻氧。此外,患者接受利尿剂和地高辛治疗右心衰症状。在门诊的基础上,每6-12个月对患者进行密切随访,并在医疗需要时更频繁地进行随访。
死亡率
通过图表回顾和社会保障死亡指数(SSDI)获得所有患者的生命统计数据。对于每一例死亡,都收集了死亡日期。在所有使用SSDI未被确定为死者的患者中,可以通过图表复查来确定生命状态。
统计分析
基线分类变量表示为频率和比例,而连续变量表示为平均值±sd.采用Kaplan-Meier方法和标准寿命表分析计算生存率。基线右心导管插入术的日期被用作进入研究的日期,与NIH注册的日期一样3..对于随访期间存活的患者,以数据截止日期(2007年8月10日)作为审查日期。对于没有进行初始右心导管插入术的患者,将转介到实践的日期作为注册日期。我们比较了2002年前后的生存率,因为波生坦是第一个口服治疗多环芳烃的药物,于2002年在美国被批准使用。在2002年之前,治疗包括常规治疗和epoprostenol。对于特发性、家族性和厌食症相关PAH患者,有可用的基线血流动力学数据,根据NIH方程计算每个患者的预期生存期:
在P (t)为存活概率,H(t) = 0.88−0.14t+ 0.01t2,t年为单位的时间间隔,A(x,y,z) = e(0.007325x+ 0.0526y-0.3235z),x的P̄巴勒斯坦权力机构,y的P̄类风湿性关节炎而且zCI。1年、3年和5年生存率的概率如下:P(1) = 0.75一个;p (3) = 0.55一个;P(5) = 0.43一个.
使用卡方检验比较每个时间段的观察生存率与预期生存率的比例。进行了单因素和多因素Cox’s比例危险分析,以确定整个研究队列以及特发性、家族性和厌食症相关PAH患者亚组的生存独立预测因素。在所有模型中都检验了比例风险假设。对所有基线特征变量进行单因素分析。对于最终的多变量分析,在单变量分析中p值<0.1的变量均被保留。在全PAH队列分析中,特发性、家族性和厌食症相关PAH患者亚组作为参照组,与所有其他病因PAH进行比较。只有结缔组织疾病是显著的,并保留在最终的多变量模型中。功能等级与跑步机运动能力显著相关(相关系数= 0.73,p<0.0001),为避免多重共线性,最终模型只保留功能等级。此外,为每个血流动力学变量建立单独的模型以避免多重共线性。
在特发性、家族性和厌食素相关PAH患者亚组中,开发了一个新的生存预测方程,首先使用威布尔模型,然后使用指数回归模型以方便使用19.这是预先确定的先天的三个血流动力学预测因子(P̄巴勒斯坦权力机构,P̄类风湿性关节炎来自NIH模型的和CI)与纳入模型的临床相关。然后将单变量分析中显著的变量添加到这三个血流动力学变量中,以完成模型。然后使用逆向消元法从模型中一次删除一个变量。只是与NIH的方程相似P̄巴勒斯坦权力机构,P̄类风湿性关节炎在最终模型中保留CI,且三者均显著。
此外,为了解决纳入对钙通道阻滞剂有反应的患者的担忧(n = 11;在侵入性血流动力学研究中,所有人都对血管扩张剂研究表现出积极反应),为反应者开发了一个单独的方程。研究人员还分析了这些数据,以确定排除对钙通道阻滞剂有反应者是否显著改变了队列的总体生存期。
为了验证新的生存方程,将其应用于三个已发表的特发性和家族性PAH患者队列,并将已发表的观察生存与基于基线平均血流动力学数据的新生存方程预测的生存进行比较(P̄巴勒斯坦权力机构,P̄类风湿性关节炎和CI)8,20..所有统计分析均使用Stata版本9 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行。
结果
所有PAH患者
基线特征
入组时的平均年龄为48±14岁,77%的患者为女性(表1)⇓).大多数(80%)受试者表现出WHO III或IV级功能症状和较差的基线运动能力,使用诺顿- balke方案ETT时的最大负荷仅为3.6±2代谢当量。在转诊时,受试者正在接受常规治疗,并出现严重的血流动力学结果(表1)⇓).
生存
中位随访时间为3.9年(四分位数范围为1.7-7.8年;最长随访时间16.6年)。在576例研究患者中,307例(53%)在随访期间死亡。所有患者都有生命状态,但30例患者的生存时间缺失,1例患者在入组之日死亡;因此,这些患者被排除在外,留下545例患者进行最终的生存分析。观察到的PAH总队列的1年、3年和5年生存率分别为86%、69%和61%。在有创性血流动力学测试中对腺苷表现出急性血管扩张剂反应阳性的患者排除后,1年、3年和5年生存率不受影响(在线补充资料图1)。
亚组(特发性、家族性和厌食症相关的多环芳烃)
基线特征
进入登记时的平均年龄为46±14岁(比NIH登记对象大10岁)。特发性、家族性和厌食症相关PAH亚组的基线人口学、临床和血流动力学特征与NIH注册的患者相当(表4)⇓).
生存
特发性、家族性和厌食症相关PAH患者亚组的中位随访时间为4.9年(四分位数范围2.3-8.7年;最长随访时间为16.6年),在随访期间,282人中有149人(53%)死亡。16例患者的生存时间缺失,剩下266例患者进行生存分析。观察到的1年、3年和5年生存率分别为91%、75%和65%,优于伴有结缔组织疾病、先天性心脏病、门脉高压和HIV的多环芳烃患者(图2)⇓).2002年以后诊断为特发性、家族性和厌食素相关PAH的患者比2002年以前诊断的患者表现出更好的生存期(在线补充资料图II)。在282例特发性、家族性和厌食症相关PAH亚组患者中,所有三个基线血流动力学数据(P̄类风湿性关节炎,P̄巴勒斯坦权力机构247例患者(P̄巴勒斯坦权力机构55±12毫米汞柱,P̄类风湿性关节炎11±6 mmHg, CI 2.0±0.6 L·min−1·米−2).这些有血流动力学数据的患者的1年、3年和5年生存率分别为92,75%和66%,与没有血流动力学数据的患者无显著差异。相比之下,使用NIH方程计算的预测1年、3年和5年生存率分别为65%、43%和32%。观察到的1年、3年和5年的生存期显著高于预测生存期(p均<0.0001)。
多变量分析
在亚组(n = 282)的单因素分析中,年龄、功能等级较差、运动能力下降、运动能力增加P̄类风湿性关节炎和CI降低均与死亡风险增加相关(表2)⇑).在多变量分析中,年龄,功能类,P̄类风湿性关节炎和CI仍然是死亡的独立预测因子(表5⇓).
一个新的生存方程的发展:PHC方程
在特发性、家族性和厌食症相关PAH患者亚组中,基于指数回归分析,推导出以下方程来预测单个患者的生存机会:
在一个(x,y,z) = e(−1.270 - -0.0148x+ 0.0402y-0.361z)对钙通道阻滞剂和A(x,y,z) = e(−3.012 - -0.0148x+ 0.0402y-0.361z)钙通道阻滞剂的反应。
示例1
一位患有P̄巴勒斯坦权力机构40毫米汞柱P̄类风湿性关节炎3 mmHg, CI 3.5 L·min−1·米−2,并且对急性血管扩张挑战无反应的患者,其1年、2年和3年的生存估计如下:
给出P(1) = e时1、2和3年存活的概率-0.049544×10.952或95%;P(2) = e-0.049544×2(0.905或90.5%);P(3) = e-0.049544×3(0.861, 86%)。
示例2
与第一个例子中的患者具有完全相同的血流动力学,但对急性血管扩张挑战表现出积极反应的患者,将有1年,2年和3年的生存估计如下:
令P(1) = e-0.008679×1(0.991或99%);P(2) = e-0.008679×20.983或98%;P(3) = e-0.008679×3(0.974, 97%)。
敏感性分析
敏感性分析表明,预测变量影响的Cox比例风险估计与方程的Weibull或指数模型几乎相同。图3⇓显示观察到的与特发性、家族性和厌食症相关PAH患者亚组的预测生存率(使用新方程和NIH方程)。当新方程应用于其他发表的PAH患者队列数据时,使用新方程计算的预测生存期与观察到的生存期相当(图4)⇓).
讨论
研究表明,与NIH登记队列的患者相比,世卫组织I类多环芳烃患者的生存率有了显著提高。观察到的PAH总队列的1年、3年和5年生存率分别为86%、69%和61%。这是首次对WHO I类PAH患者的生存进行评估。在特发性、家族性和厌食症相关的PAH患者中,观察到的1年、3年和5年生存率明显高于使用NIH方程计算的预测生存率,2002年之后诊断的患者似乎比2002年之前诊断的患者表现出更好的生存率。从目前的队列研究中,基于基线血流动力学数据,开发了一个新的回归方程来估计特发性、家族性和厌食症相关PAH患者的生存率。使用这个新方程计算的生存期在应用于其他已发表的患者队列时表现良好8,20..
NIH注册中心在1981年7月至1985年9月期间前瞻性地收集了来自美国32个中心的187名PPH患者的数据,描述了PPH的临床特征及其7年的自然史,当时还没有批准的pah特异性疗法。在美国国立卫生研究院的登记中,患者的中位生存时间为2.8年。1年、3年和5年生存率分别仅为68%、48%和34%3..死亡率与基线相关P̄类风湿性关节炎,P̄巴勒斯坦权力机构和CI。NIH登记处提出了一个预测生存率的方程,随后由Sandoval验证et al。21在一项包含61名PPH患者的墨西哥小型队列研究中。在本研究中,未接受长期口服血管扩张治疗的患者的预测生存期和观察生存期更接近,但预测生存期低估了整个组的观察生存期。
与NIH登记队列相比,目前WHO I类PAH患者生存率的提高和亚组分析可能是由于多种协同因素。与NIH注册期间相比,转诊到三级保健中心的PAH患者数量有所增加,医生对治疗右心衰更加熟悉。然而,由于大多数患者仍然转诊较晚(功能III或IV类),可能是疾病本身的自然史发生了变化。病因对生存率影响不大。这可能是由于与多变量模型中其他变量的相互作用降低了其影响,而其他因素可能是更强的预测因子。改善生存率的另一个因素可能是更多地使用华法林抗凝。PAH治疗指南建议特发性、家族性和厌食症相关PAH患者使用华法林10基于两项小型回顾性临床试验,显示长期接受华法林治疗的PAH患者生存率提高22,23,但尚未在前瞻性随机临床试验中得到验证。超声心动图的早期检测和对多环芳烃意识的提高可能增加了在疾病过程中早期评估和治疗的患者数量,解释了他们在NIH注册十年后到转诊中心的情况。虽然早期干预可能会提高生存率,但不能排除提前期偏差也是一个因素。然而,本队列中的患者年龄比NIH登记的研究对象大,并且在初次出现时表现出相似的严重程度的功能分级和血流动力学异常,这与早期诊断导致的先导期偏倚有关。这也反对选择病情较轻的患者存活的可能性,队列效应可以解释生存率的提高。
目前的分析包括血管舒张反应阳性的患者,这是生存的独立预测因素7,18,23,24.然而,在整个研究队列中(13例(2.3%)/ 576),以及在特发性、家族性和厌食症相关PAH患者亚组中(11例(3.9%)/ 282),应答者的数量明显较低。此外,本数据库中跨时代应答者的数量一致且较低(3.7、4.2和5.8%;p =ns))11.排除应答者对生存率没有显著影响,这可能是由于在侵入性血流动力学测试中显示出阳性急性血管扩张反应的患者数量较少(在线补充资料图一)。因此,我们不认为积极的急性血管舒张反应在提高生存率方面发挥了重要作用。然而,考虑到急性血管扩张反应呈阳性的患者的生存率要高得多,我们为反应者推导了一个单独的新方程。
最后,生存率的提高可能是由于批准的多环芳烃药物的可用性,包括前列环素及其类似物、内皮拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂10.目前尚不清楚多环芳烃特异性疗法是否能提高长期生存率,因为目前还没有针对多环芳烃的任何疗法的长期随机治疗试验。本研究是一项观察性研究,因此无法评估新疗法对生存的真实影响。Galie最近的元分析et al。25提示接受多环芳烃特异性治疗的患者生存期改善(全因死亡率的相对风险为0.57(95%可信区间为0.35-0.92);p = 0.023)。相反,在Macchia的元分析中et al。26在美国,目前可用的多环芳烃特异性治疗均与长期生存益处无关26.因此,为了确定目前可用的更新的多环芳烃特异性治疗是否有任何长期生存益处,需要前瞻性随机安慰剂对照试验,评估临床结果,包括真正的死亡替代品(如果不是死亡本身),按多环芳烃的特定病因分层26.一个新的公式为我们提供了一个新的基线,一旦它在独立队列中得到验证,我们就可以进行比较。
只有当发现比预期更好的生存率时,才决定修改NIH的公式,因为这只是一个注册表。该方程包括厌食素相关的多环芳烃,因为美国国立卫生研究院的登记包括了暴露于厌食素的患者,并基于最近的Souzaet al。13研究表明,厌食症相关PAH与特发性和家族性PAH患者之间没有显著的生存差异。如果在另一个特发性、家族性和厌食素相关的PAH队列中得到前瞻性验证,新方程可用于估计该患者群体的当代生存率。此外,新的生存方程可以潜在地用于临床和研究环境,以确定对治疗的反应和随着侵入性血流动力学变化而发生的预后变化。世卫组织I类PAH患者的整体生存不应使用这些方程进行评估,因为先天性心脏病相关的PAH具有更好的预后,而结缔组织病相关的PAH比其他形式的PAH预后更差27,28.
限制
数据收集始于2004年,因此大多数患者是回顾性的。队列中的所有患者都由单一的三级转诊实践照顾;因此,结果可能不具有普遍性。队列包括偶发病例和流行病例,这可能导致了生存偏倚。没有收集个别患者的后续治疗数据;因此,接受不同多环芳烃特异性治疗的患者比例是不可用的。因此,这项研究并没有解决当前多环芳烃特异性疗法是否影响生存的关键问题。共有9%的研究队列没有基线侵入性血流动力学数据;然而,这些患者中的大多数进行了随访右心导管插入术,证实了PAH的诊断。最后,基于各种多环芳烃特异性治疗的异质患者集合开发了新的方程。 Thus it may not be useful for demonstrating improved survival with a new drug in clinical trials, but may be helpful for clinical prognostication if prospectively validated.
结论
PAH患者的当代生存率明显优于NIH登记队列。NIH公式低估了目前PHC登记中特发性、家族性和厌食症相关PAH患者的生存率。如果前瞻性验证,新的回归生存方程(PHC方程)应有助于确定特发性、家族性和厌食症相关PAH患者的预后。
支持声明
本研究由美国国家研究资源中心(Bethesda, MD, USA)资助,资助号为UL1RR024999。S.J. Shah获得了美国心力衰竭学会(圣保罗,明尼苏达,美国)研究奖学金、Actelion Entelligence(旧金山,CA,美国)青年研究者奖和美国心脏协会(达拉斯,德克萨斯州,美国)科学家发展补助金的支持。S.L. Archer的研究得到了加拿大卫生研究院(Ottawa, ON, Canada)和美国国家卫生研究院(Bethesda, MD, USA) HL071115基金的支持。本文的内容仅为作者的责任,并不代表国家研究资源中心或国家卫生研究院的官方观点。资金来源在数据的收集、分析和解释、报告的撰写或提交论文发表的决定方面没有发挥作用。
权益声明书
M. Gomberg-Maitland、S. Rich和S. j . Shah的利益声明可在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
致谢
我们感谢R.A. Thisted(美国芝加哥大学健康研究系)对生存分析的专家统计审查。
脚注
编辑评论见第958页。
这篇文章有可从www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2009年5月4日
- 接受二零零九年十二月十日。
- ©ERS期刊有限公司