抽象
本研究旨在描述肺动脉高压合并肺纤维化和肺气肿的新近个体化综合征患者的血流动力学和生存特征。
A retrospective multicentre study was conducted in 40 patients (38 males; age 68±9 yrs; 39 smokers) with combined pulmonary fibrosis and emphysema, and pulmonary hypertension at right heart catheterisation.
呼吸困难是功能性II类占15%,III类占55%,IV类占30%。步行6分钟的距离是244±126米。用力肺活量为86±18%,用力呼气容积为1 s 78±19%,一氧化碳扩散转移系数为28±16%。房间空气动脉血氧张力为7.5±1.6 kPa(56±12 mmHg)。平均肺动脉压40±9 mmHg,心脏指数2.5±0.7 L·min-1·米-2和pulmonary vascular resistance 521±205 dyn·s·cm-5。1年生存率为60%。肺血管阻力越大,心率越高,心脏指数越低,一氧化碳弥散转移越少,生存期越短。
患者合并肺纤维化和肺气肿综合征和肺动脉高压证实右心脏导管插入术,尽管有适度改变肺容量和流动和中度血流动力学参数,预后不佳。
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a severe chronic disease of unknown aetiology, with a median survival of 3 yrs. In smokers, some emphysema may be associated with IPF1-3。最近,我们个性化相结合肺纤维化和肺气肿(CPFE)的综合症4based on high-resolution computed tomography (HRCT) of the chest in a homogeneous group of 61 patients, further characterised by severe dyspnoea on exertion, subnormal spirometry, severe impairment of gas exchange and a median survival of 6.1 yrs五。CPFE可能与吸烟有关,吸烟是肺气肿和纤维化的共同危险因素(家族性纤维化的优势比高达3.6)。6,7。
晚期患者IPF有肺动脉高压发病率较高8,9与患者的平均肺动脉压31-46%(P巴勒斯坦权力机构)>25 mmHg at right-sided heart catheterisation (RHC) at evaluation for lung transplantation9-12和在移植时86%13。类似地,肺高血压患病率(由平均值限定的P巴勒斯坦权力机构>20 mmHg) in patients hospitalised for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is ∼50%14,并可能高达在COPD患者中50-90%用于肺减容术或肺移植评价15,16。肺动脉高压的贬义预后意义已被证明在这两个IPF9,10,17和慢性阻塞性肺病18。
两项研究报道,肺动脉高压是频繁患者与CPFE综合征五,19,with 47% of patients with estimated systolic right ventricular pressure ≥45 mmHg at echocardiography五。开发肺动脉高压的风险是CPFE比IPF高得多无肺气肿(OR 19,95%CI 5.1-68.7)19。CPFE的预后比IPF的恶化没有肺气肿,的结果来确定由严重肺动脉高压和不仅通过关联的肺气肿的存在19。事实上,肺动脉高压与CPFE的死亡风险增加有关(危险比4.03),超声心动图显示,肺动脉高压患者5年生存率为25%,而未诊断为肺动脉高压的患者5年生存率为75%五。CPFE综合征已列入肺病的类别(3.3),其特征在于混合的阻塞性和限制性图案下的肺高血压的病因的更新的临床分20.。然而,肺动脉高压超声心动图只有在这两项研究评估五,19如血流动力学分析尚未提供CPFE。因此,本研究的目的是描述血液动力学特征及其对患者的生存CPFE关系和由RHC证明预毛细管肺动脉高压。
患者和方法
学习规划
This retrospective multicentre study was conducted by the French reference centre for rare pulmonary diseases (coordinator, J-F. Cordier), the French reference centre for pulmonary hypertension (coordinator, G. Simonneau) and the Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies “Orphelines” Pulmonaires (GERM“O”P), a collaborative group dedicated to the study of rare (so-called “orphan”) pulmonary diseases. Following the previous study五,该组的所有参与的医生被要求报告前瞻性的CPFE所有情况下胚芽的“O” P注册表,并建议至少进行超声心动图肺动脉高压每年筛选。RHC是在疑似重度肺动脉高压情况下,医生决定进行的。只有在RHC证实前毛细血管肺动脉高压的情况下都包括在内,然后临床资料进行回顾性收集。数据收集于2008年12月HRCT扫描结束是由我们两个人(V. COTTIN和J-F。科迪尔)审查,以确认影像诊断标准。
根据法国法律,不要求对应于当前的实践数据的回顾性收集伦理委员会和知情同意的协议。但是,数据库是匿名的,与国民委员会等INFORMATIQUELiberté广场,致力于隐私,信息技术和公民权利在法国组织的限制性要求遵守。本研究是通过我们的机构审查委员会。
纳入标准
下列标准所要求列入。
1)改性美国胸科协会/欧洲呼吸协会标准IPF的诊断188bet官网地址21,与间质性肺病的其它已知的原因,例如某些药物毒性,环境暴露和结缔组织疾病排斥;气体交换障碍(增加肺泡动脉氧张力差,与休息或锻炼降低动脉血氧分压或一氧化碳减少肺的扩散能力(dL,CO));bibasilar网状异常与基底和胸膜下占优势,牵引支气管扩张和/或蜂窝状,并与扫描HRCT最小磨玻璃影;经支气管肺活检或显示,以支持可替换的诊断没有特征支气管肺泡灌洗;和at least three of the following: age >50 yrs, insidious onset of otherwise unexplained dyspnoea on exertion, duration of illness >3 months, bibasilar inspiratory crackles (dry or “velcro”-type in quality). As opposed to IPF criteria21,限制的证据(减小肺活量)可以或可以不存在。
2) Presence of conspicuous emphysema (centrilobular and/or paraseptal) on HRCT scan, defined as well-demarcated areas of low attenuation delimitated by a very thin wall (>1 mm) or no wall.
3)毛细管前肺动脉高压定义为均数P巴勒斯坦权力机构静息时>25 mmHg,肺动脉楔压<15 mmHg,肺血管阻力(PVR) >240 dyn·s·cm-5在RHC22,23。
结缔组织病,过敏性肺炎,药物引起的肺部疾病和尘肺病患者被排除在这项研究。由于左心脏疾病和慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者与门脉高压,先天性心脏疾病,HIV感染,anorexigen曝光,肺动脉高压患者肺动脉高血压被排除在外。
调查
我们查阅了病历,用标准格式收集信息。根据建议进行6分钟步行测试(6MWT)和肺功能测试24,25。RHC按照描述进行26。诊断的日期被定义为RHC的日期,并且所有数据(症状,6MWT,肺功能和超声心动图)均在RHC的时间获得的。在没有对与实质肺部疾病相关的肺动脉高压的治疗指南,治疗被留在医师的判断,并根据需要和RHC后开始可能肺动脉特定高血压治疗包括口服抗凝药,利尿药,氧。
统计分析
使用Microsoft Excel 2003和SPSS 16.0 (SPSS, Chicago, IL, USA)进行数据分析。所有值均以均数±表示sd。双尾p值<0.05为差异有统计学意义。采用Kaplan-Meier法对每个时间点的生存概率进行评估,从首次血流动力学评估显示肺动脉高压的日期开始,到死亡终点或截尾。生存统计采用全因死亡率。移植对象在移植时被审查。幸存的患者在最后一次访问时被审查。生存期比较采用log秩检验。使用基于比例危险模型的单变量危险比分析,研究生存期和所选基线变量之间的关系。
结果
患者人群
研究人口包括40例(男性38例,女性2)中,用平均值±sdage of 68.2±8.9 yrs. Three patients had been included in a previous study五。The mean delay between the first respiratory symptoms and the diagnosis of CPFE was 37±66 months. All patients except one were current or ex-smokers. One patient was exposed to agrochemical compounds. 13 patients (32%) had a history of atherosclerotic coronary artery disease and three (7%) of peripheral artery disease.
Baseline demographic and clinical data are shown in table 1⇓。6例(15%)患有慢性支气管炎。11例(27%)有临床表现为右心衰,2例(5%)有晕厥病史。23例(57%)患者出现手指杵状,34例(85%)患者出现基底裂。
6例获得肺组织病理表现在所有情况下,普通型间质性肺炎和肺气肿的格局。α的血清水平1抗胰蛋白酶14例测定正常。
功能评估和血流动力学
纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级为III或IV的患者85%。6-min walk distance (6MWD) was 244±126 m.
The mean delay between the diagnosis of CPFE and the RHC demonstrating pulmonary hypertension was 16±25 months, and the mean delay between the first respiratory symptoms and the diagnosis of pulmonary hypertension was 53±66 months. Results of RHC are presented in table 2⇓。6MWD was 314±153 m in patients with NYHA functional class II, 255±126 m in class III and 180±91 m in class IV. Haemodynamic measurements showed a meanP巴勒斯坦权力机构分别为40±9 mmHg和521±205 dyn.s.cm-5。的意思是P巴勒斯坦权力机构,心脏指数和PVR与强迫肺活量(FVC)无显著相关性,dL,CO或一氧化碳的肺转移因子(ķCO)。
27个病人(68%)的平均值P巴勒斯坦权力机构was >35 mmHg (and >40 mmHg in 48%), with a meanP巴勒斯坦权力机构PVR为603±181 dyn·s·cm-5,cardiac index of 2.5±0.7 L·min-1·米-2和6MWD 231±105米。
超声心动图显示在箱子77%的病例中32%的扩张右心腔,与室间隔的反常运动。收缩期推定P巴勒斯坦权力机构was 67±15 mmHg (range 20–100; n = 36) and was 35 mmHg or higher in 97% of patients. Pericardial effusion was not reported. The B-type natriuretic peptide level available for 14 patients was 340±298 pg·mL-1(正常< 100 pg·毫升-1)。
肺容量的平均值在正常范围内,与严重受损的气体交换(平均ķCOwas 28±16% of predicted) (table 1⇑)。
结果与生存分析
随访时间中位数为8±8个月(范围1-34个月)。治疗肺动脉高压、肺纤维化、肺气肿见表3⇓。的患者92%接受长期氧疗。24巴勒斯坦权力机构tients (60%) received first-line therapy for pulmonary hypertension with bosentan, sildenafil or inhaled iloprost after RHC and were evaluated after 3–6 months. No statistically significant effect of treatment was observed regarding NHYA class, 6MWD or estimation of systolicP巴勒斯坦权力机构在超声心动图。
随访结束时,6例(15%)患者出现急性右心衰,14例(35%)患者死亡,无一例失访,4例(10%)患者接受了移植。1年总生存率为60±10%(图1)⇓)。10例死于低氧血症和慢性呼吸衰竭,10例死于肺动脉高压和CPFE, 3例死于癌症(肺,n = 2;1例患者有咽喉炎,n = 1)和感染性休克。的病人存活率更高dL,CO比较那些预解码值与较低的22%的中位值高dL,CO(估计的79.5±13.1%1年生存率与43.5±18%;p = 0.046); in patients with PVR lower than the median value of 485 dyn·s·cm-5(的100%存活1年估计与47.6±15.1%;p = 0.008);心脏指数高于中位值2.4 L·min的患者-1·米-2(79.1±13.8%1年生存率与45.8±14.2%;p = 0.044)。20例心脏指数<2.4 L·min的患者中有10例-1·米-2died, compared with two of the 20 patients with a cardiac index >2.4 L·min-1·米-2(p = 0.01)。心脏指数<2.4 L·min患者的中位生存期-1·米-2was only 7.5 months (95% CI 1.2–13.9 months), and the median survival in patients with PVR >485 dyn·s·cm-5为6.6个月(95% CI 5.2-8.0个月)。转移系数越高,平均生存率越低,但无统计学意义P巴勒斯坦权力机构,更高的6MWD和NYHA II类或III。
在总体人群中,将生存时间与临床、功能和血流动力学特征在基线测量的单变量分析结果如表4所示⇓。高的意思P巴勒斯坦权力机构, PVR高,心率高,心率低dL,CO与较差的结果显著相关。此外,NYHA功能分级IV低的患者预后较差ķCO降低心脏指数。当选取数值变量(平均值)时,也得到了相似的结果P巴勒斯坦权力机构,心脏指数和PVR被视为非线性,分为两类或四分位(数据未显示)。接受药物治疗的肺动脉高压患者与单纯常规治疗的患者相比,治疗效果无明显差异。
讨论
这是首次由RHC证实的CPFE患者肺动脉高压的研究。
CPFE是一个独特的综合症与两个孤IPF和肺气肿分别对比通过展示相对保存肺容积和气流测量,4。它与相关的肺动脉高压的高患病率,在CPFE综合征的自然历史特征预后不佳有关五,19。在this study, we showed that: 1) pulmonary hypertension was demonstrated at RHC with a mean delay of only 16 months after the diagnosis of CPFE at HRCT scan; 2) patients had severe dyspnoea (with 85% in functional class III or IV) and severe exercise limitation (with a mean 6MWD of 244±126 m), despite subnormal spirometry and moderately severe haemodynamic parameters; 3) pulmonary hypertension in CPFE was associated with a dismal prognosis, with a 1-yr survival of only 60%; 4) a lower cardiac index, a lower transfer factor and increased PVR were associated with a shorter survival.
本研究中纳入的患者的肺功能特征与我们之前的报告惊人的相似五,尽管两项研究中只有3名患者被包括在内。这种再现性强调了用简单的诊断标准定义CPFE综合征的临床意义,从而证明了我们基于HRCT上明显的肺气肿和纤维化特征(例如不需要量化成像特征即可观察到)。FVC、总肺活量和用力呼气量的平均值(FEV)1)均正常,与肺的严重受损扩散能力的对比,与平均值dL,CO和ķCO的只有24%和预解码值,分别为28%,并且在患者92%严重低氧血症。的扩散能力的严重损害可能代表了添加剂或肺气肿,纤维化和肺血管疾病的协同效应,并且是CPFE综合征的标志之一27。多数患者CPFE综合征是男性,如前所示五,19。根据超声心动图对右心室收缩压的测量,47-90%的CPFE患者存在肺动脉高压,并与死亡风险增加有关五,19。由于本研究仅纳入经RHC证实的毛细血管前性肺动脉高压患者,我们无法进一步评估CPFE患者中肺动脉高压患者的比例或毛细血管后性肺动脉高压患者的比例。对最严重病例的选择偏差不能被排除。然而,超声心动图在包括COPD在内的晚期肺部疾病患者中尤其缺乏特异性和准确性28和IPF29,30.,经常导致肺动脉高压误诊29,30.。本研究是首次在CPFE患者预毛细管肺高血压上的血液动力学评价报告证实RHC,金标准肺动脉高压的诊断,从而允许根据血液动力学参数预后分析。在患者诊断CPFE肺动脉高压延迟似乎大多与疾病的自然史,随访期间超声心动图检测肺动脉高压;因此,我们在任何CPFE患者进行至少一年一次心动。
Although no formal comparison can be made from this retrospective analysis, it is noteworthy that patients with pulmonary hypertension and CPFE had a dismal prognosis, with a 60% probability of survival at 1 yr from the diagnosis of pulmonary hypertension, similar to the probability of survival at 1 yr of 72% in patients with IPF and associated pulmonary hypertension at RHC10。The reported median survival from the diagnosis is ∼3 yrs in IPF31和6 yrs in one series of CPFE五,19;然而,与在单一机构内相比,CPFE患者的肺纤维化诊断存活率低于无肺气肿的IPF患者,这主要是由于在CPFE超声心动图中肺动脉高压的发生率更高五,19。在contrast, the survival was 36% at 5 yrs in patients with COPD and pulmonary hypertension (meanP巴勒斯坦权力机构长期氧疗开始时>25 mmHg(全球慢性阻塞性肺病计划IV)18。The 1-yr survival of incident cases of pulmonary arterial hypertension in the national French registry was 88%, although with a worse haemodynamic profile than that of the present cohort (with a higher PVR index of 1,640 dyn·s·cm-5·米-2和similar cardiac index of 2.5 L·min-1·米-2)32。因此,CPFE合并肺动脉高压是一种最严重的疾病,预后尤其差,比单独COPD合并毛细血管前性肺动脉高压更差,与IPF合并毛细血管前性肺动脉高压有一定的相似之处。
慢性肺实质疾病中出现的肺动脉高压通常为轻度或中度(即均值P巴勒斯坦权力机构<35–40 mmHg). Recently, attention has focused on a subgroup of COPD patients, with severe “out-of-proportion” pre-capillary pulmonary hypertension despite long-term oxygen therapy14,15,33,由均值任意定义P巴勒斯坦权力机构>35–40 mmHg14。这些患者有右心衰倾向,可能与特发性肺动脉高压患者有相似之处16。有趣的是,包含在本研究的患者68%有肺动脉高压,这是不相称的底层实质性肺病,平均P巴勒斯坦权力机构>35 mmHg. The mean value of FVC was 86% pred in CPFE (compared with 49% pred in patients with IPF and associated pulmonary hypertension10),和FEV的平均值1是78%(与之相比,COPD和不成比例的肺动脉高压患者为55%)14)。
虽然药物的疗效明确表示在肺动脉高血压患者并没有证明肺实质疾病和相关的成比例的肺动脉高压,大量的病人从目前研究个体的基础上治疗标示外,从而提供一些初步的信息在肺动脉高压治疗的疗效和安全性。治疗对生存率无明显影响。然而,由于回顾性设计、治疗的异质性以及缺乏对治疗效果的系统的血流动力学评估,因此必须谨慎解释这一结果。虽然在这种罕见和严重的情况下,试验的可行性受到挑战,但CPFE和比例失调的毛细血管前肺动脉高压患者是否能从治疗中获益,最好在随机对照试验中进行评估。无论如何,应该对接受治疗的患者进行前瞻性的仔细的个体评估。年轻患者应尽早接受肺移植评估。
与肺实质疾病相关的肺动脉高压的预后因素尚未得到广泛的评价。本研究确定了高PVR、低心脏指数和低dL,CO作为预后不良的显著预测。在肺动脉高血压较短生存相关的多个血液动力学因素因而也与该组的患者中CPFE预后不良和相关的肺动脉高压有关的。在肺动脉高血压,诸如心功能分级,6MWD,心包积液较短生存有关的其它因素,升高的B型利钠肽水平和升高的右心房压34在本研究中与生存率没有显著的相关性,可能是由于统计力不足。
我们的研究有几个局限性,特别是它的观察性和非控制性设计,回顾性收集数据。我们的结果受到选择和处理偏见的影响。患者的治疗适应证和药物选择不一致,限制了对治疗效果的评价。这里提供的数据不应被解释为对治疗效果的适当评估,这将需要具体的研究。然而,CPFE综合征病例是由参与中心前瞻性地确定的;关于血流动力学参数和存活率的数据不太可能受到研究设计的影响。由于样本量大,无法进行多变量分析,无法评估与生存时间相关的各变量可能存在的混杂效应。由于最近的诊断,所有患者没有进行长期随访;接受短时间随访的患者基线与其余患者无显著差异;考虑到高死亡率,如果对整个队列进行更长时间的随访,不太可能发现不同的结果。
在conclusion, pulmonary hypertension may appear within a mean of only 16 months after the diagnosis of CPFE syndrome, mostly in patients requiring long-term oxygen therapy. Prognosis is poor, despite moderately severe haemodynamic parameters, with a 1-yr survival of 60% from the diagnosis of pulmonary hypertension.
支持声明
(; 2009年物理研究中心“物理研究中心区域2005”)财务支持由收容所Civils里昂,里昂,法国提供。
利益声明
为M.亨伯特感兴趣的说明可以在这里找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
致谢
一个伯兹恩(法国巴黎),DCoëtmeur(ST-圣布里厄,法国),一丹纳 - 鲍彻(法国南特),D。冯克(伯尔尼,瑞士),d:从胚芽” O” P组贡献者以色列 - Biet(法国巴黎),E马尔尚(Yvoir,比利时)和L. Mouthon(法国巴黎)。
作者要感谢谁了患者护理的医生。我们感谢S. Zeghmar和交流卡多雷(法国里昂)进行数据提取和数据录入。
脚注
对于编辑评论见第9页。
- 收到2009年3月7日。
- 公认2009年7月18日。
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