文摘
过早停药的临床试验可能会偏差的结果对有效的疗法。
在目前的研究中死亡率回顾性综述了6个月,随机,安慰剂对照试验表明,tiotropium 18μg每日减少慢性阻塞性肺疾病急性加重。病人参与6个月即使试验药物过早停止。Exposure-adjusted发病率(IRs)对randomisation-end试验,计算了randomisation-end试验药物(0-ED)和结束试验drug-end试验(了ed et)。
1829名患者(在一秒钟用力呼气量1.04 L(36%),平均年龄68岁,99%的男性),tiotropium 16%和安慰剂27%病人过早停止试验药物。致命事件对整个群体的数量是:62年事业,包括16心脏和下呼吸道。国税局致命事件每100 patient-yrs更高在停产期间:1.9 (0-ED)与23.0(了ed et) tiotropium组和1.8与19.0在安慰剂组。各自的国税局致命的心脏事件是0.7与2.8 (tiotropium)和0.5与6.2(安慰剂);为致命的下呼吸道0.7事件与2.8 (tiotropium)和0.8与5.4(安慰剂)。率比率(tiotropium /安慰剂)的致命事件降低停产期:1.4与0.5对心脏和0.9与0.5下呼吸道。
高发病率的致命事件发生后过早停用研究药物。不完整的信息率比率发生由于未能考虑停止的患者早期临床试验的结果。
随机双盲对照临床试验发展的基石医药产品和设备旨在提高患者的健康与急性和慢性疾病折磨。然而,有许多试验设计问题,不充分考虑时,可能导致不必要的偏见。
潜在的偏见在临床试验中,没有得到足够的考虑停药率差,可以看到当一个高度活跃的化合物相比,没有治疗或化合物明显逊色。如果一种药物的有效性不能被病人(如。改善血液测试,如低密度脂蛋白胆固醇),那么受益的程度的药物对病人没有影响的决定继续或中止临床试验。然而,当病人的结果是一个重要的症状有认知和情感认知的影响可能是深远的。可以绘制一个类比疼痛的研究。如果短时间的研究,如几小时或几天,病人可能容忍研究不适持续时间。然而,在几周或几个月,这样的病人可能会决定他们的利他主义原因参与临床试验已经超出了可接受的阈值。病人感知没有好处,遭受持续的疼痛,可能会决定退出研究。如果停药率差是由于这样一个现象,病人的条件存在继续试验中,接受下治疗,平均而言,比患者更严重困扰接受上级处理。
其他因素也会影响中止研究时,必须考虑这种潜在的偏见的停药率差。病人和卫生保健提供者可以选择参加临床试验由于利他主义或希望收到一个活跃的药物,否则不得是可用的1。然而,一旦试验中,病人或他们的医疗服务提供者可以选择在任何时候停止参与。
Tiotropium是第一个每日一次吸入药物治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。临床试验tiotropium 18μg每天一次一直证明福利在肺功能,呼吸困难,锻炼宽容、健康相关的生活质量和加剧2- - - - - -8。Niewoehneret al。8在6个月之前报道,随机,双盲,安慰剂对照的临床试验评估的影响tiotropium 18μg在慢性阻塞性肺病加重病人的每天一次。退伍军人事务部的审判(VA)设置在美国和证明tiotropium可以减少慢性阻塞性肺病急性加重和相关的住院治疗上。使用意向处理审判原则,患者要求完成后续的即使有过早停药6个月试验药物。目前作者因此利用这个机会提供检查过早停药如何影响结果等严重不良事件(SAE)和致命的不良事件。
方法
描述的方法已经被原来的出版8并在以下部分简要总结。
研究设计
与这些相应平行的组织,双盲,随机设计被用来研究慢性阻塞性肺病加重病人的慢性阻塞性肺病患者的6个月时间(205.266试验)。患者接受tiotropium 18μg每天一次或匹配的安慰剂胶囊通过一个HandiHaler®(勃林格殷格翰集团国际GmbH殷格翰集团、德国)1:1随机干粉吸入装置。所有患者接受护理VA医学体系在美国和被允许继续吸入抗胆碱能类以外的所有先前规定的呼吸系统药物。患者的比例至少有一个慢性阻塞性肺病恶化和至少一个住院的患者比例由于恶化期间6个月试用期co-primary结果表示。协议由当地机构审查委员会批准和所有病人提供书面知情同意。
研究参与者
入选标准包括:慢性阻塞性肺病的临床诊断;年龄≥40岁;≥10 pack-yrs的吸烟史;和一秒用力呼气量(FEV1)≤60%预测和≤70%的用力肺活量(FVC)9,10。排除标准包括:哮喘;慢性阻塞性肺病在前面的月的恶化;心肌梗死前6个月内;严重心律失常或心力衰竭住院在前一年;已知的严重肾功能损害;严重症状前列腺肥大或膀胱颈梗阻;和窄角青光眼。
程序
合格病人会议包含和排除标准筛选后随机访问。访问安排在3和6个月后随机。电话联系人之间发生每月诊所访问。药物依从性评估通过项返回胶囊和患者提供药物使用日记卡记录。之前和90分钟之后进行肺量测定法研究药物管理局在基线和3和6个月11。根据意向处理原则,患者要求参加所有的研究访问和提供医疗信息,即使研究药物停止之前6个月。
慢性阻塞性肺病加重病人的
根据协议和发表报告,COPD恶化的定义为:“一个复杂的呼吸道症状(增加或新发病)超过下列之一:咳嗽、痰、气喘、呼吸困难、胸闷或≥3天的时间需要抗生素治疗和/或全身性类固醇和/或住院”8。
住院治疗上被证实使用可用的医疗记录。慢性阻塞性肺病加重病人的报告在一个exacerbation-specific病例报告形式。恶化的事件被认为是严重的,如住院治疗上(严重不良事件报告)的定义,也报道了SAE病例报告形式。数据从两个病例报告形式来源一致,以确保准确性和一致性。
不良事件报告
节约都是报告的临床基地,勃林格殷格翰集团GmbH(殷格翰集团、德国)从知情同意的时间完成试验。被定义为任何不利医疗不良事件发生在审判。SAE被定义为任何不利医学发生在审判期间(不论是否判断关系的活动或安慰剂胶囊):导致死亡;是立即危及生命;导致持续或严重残疾;需要或长时间住院治疗;或被认为是严重的其他原因代表一个重大风险与上述标准。节约是记录在病例报告形式。节约记录不管网站认为有关系积极治疗或安慰剂胶囊。节约,是致命的,开始日期记录为事件的开始,不一定成为致命的和死亡的日期。 Nonserious adverse events were not systematically collected. The adverse event terms reported by the investigational sites were coded according to the standard medical coding dictionary12而审判仍然蒙蔽。修改标准的编码惯例(试验前预先确定起始)包括呼吸系统划分成上、和其他较低,以及结合类似的术语感兴趣的事件,如慢性阻塞性肺病急性加重。
数据分析
一个完整的描述的数据分析提供了Niewoehneret al。8。数据分析所有患者接触时吸入的剂量的研究药物试验完成。
不良事件的发生率(IRs)被计算成事件患者的数量除以person-yrs面临风险13。病人贡献人次(计算person-yrs)之前,他们仍在研究期间最后一剂研究药物治疗后30天或者直到他们经历了不良事件被评估。病人可能导致多个事件,但每个事件分别进行了分析。据报道,如果病人有多个相同的事件的发生,只有第一个事件被利用的时候。
在分析检查过早停药对不良事件的影响,分析不良事件包括病人经历事件的数量,计算研究药物暴露特定事件,IR(每100 patient-yrs)和速度比(RR;tiotropium /安慰剂)以及相关的95%可信区间(CI)。的接触代表的总和计算时间每个病人在指定的时间段。
tiotropium组红外/红外安慰剂组定义的RR。Mantel-Haenszel RR估计是利用这个分析和95%可信区间确定为每个事件确定估计的精度13。
国税局和RRs计算严重和致命的不良事件(总、心脏和下呼吸道),以及COPD急性加重tiotropium和安慰剂组使用正规如下。1)整个试用期(0):所有事件发生在过去的6个月从随机临床试验的结束。患者停用研究药物前6个月,完成了试验,其中包括事件发生的最后一天,研究药物的最后审判。2)时间治疗(0-ED):从随机事件发生之前的最后一天研究药物。(3)休假治疗了ed et):事件发生的最后一天,研究药物在年底前临床试验(即。事件发生在病人过早停止)。4)时间治疗+ 30天(0-ED30):从随机事件发生之前的最后一天研究药物+ 30天。结束后的30天内立即研究药物检查,包括任何潜在的药物残留的影响。根据协议,节约,包括死亡,被分配给一个治疗组,如果他们发生在30天的最后一剂研究药物。5)休假治疗开始后31天研究药物(ED30-ET):事件发生后31天的最后一剂研究药物的临床试验(即。事件发生在病人过早停止,根据协议,不研究药物的效果)。
心脏不良事件数据进行分析,降低呼吸系统,如预期在目前的人口,这些都是最常见的不良事件。慢性阻塞性肺病急性加重分析这是试验的主要结果。
结果
共有1829名患者被随机,其中914接受tiotropium和915则接受安慰剂治疗。信息,试验得到的结论在∼90%的病人。从tiotropium组,75名(8.2%)患者退出了审判,74名(8.1%)患者过早停止试验药物,但完成了试验。安慰剂组,111名(12.1%)患者退出了审判,134名(14.6%)患者过早停止试验药物但完成了试验。总的来说,试验药物由16.3%的过早停止tiotropium-treated患者和26.7%的安慰剂的患者(p < 0.0001)。主要原因过早中断试验药物或退出审判是COPD恶化等不良事件。
研究人群
人口的平均年龄是68岁,99%为男性(表1⇓)8。平均FEV11.04 L (36% pred)和FEV吗1/ FVC是48%8。人口统计特征和基线呼吸系统药物治疗组之间的平衡8。FEV1% pred tiotropium病人没有完成研究药物但完成审判高于相应对照组(35.4与最低的30.9%),这表明患者肺功能优先在安慰剂组早期停用。基线年龄,FEV1和呼吸系统药物的患者完成了试验,停用研究药物和继续试验中,那些过早停用研究药物和审判都列在表2⇓。随时接受呼吸系统药物治疗的病人的比例(连续的,短期或单剂量)在审判期间显示在表3中⇓。
功效的结果
所描述的Niewoehneret al。8,患者出现慢性阻塞性肺病加重病人的比例降低tiotropium组(p < 0.05),而住院治疗上的差异统计学意义(p = 0.056)。有时间先恶化或显著减少住院和减少事件的数量8。
安全
计算研究药物暴露是416.1∼patient-yrs tiotropium手臂和380.0 patient-yrs安慰剂的手臂。共有344名患者报告至少一个SAE(174年和170年tiotropium和安慰剂组,分别)。节约是广泛分布在各种器官系统,与大多数的事件发生在低频率(即。一个或两个患者特定的事件)。共有62名患者在研究过程中就去世了。
节约
Exposure-adjusted国税局对任何SAE和心脏和下呼吸道的事件显示在表4中⇓。对于任何SAE,国税局似乎是类似的跨组织在所有时间里,除了增加ED30-ET tiotropium集团。
对心脏和呼吸系统不良事件,红外低tiotropium组相对于安慰剂组在研究药物治疗(0-ED和0-ED30)和0。大约有一个双重的红外增加这些事件在安慰剂组过早停用研究药物相对于治疗周期:17.4心脏节约了ed et与8.8在0-ED;和30.3下呼吸道0-ED节约与在0-ED 18.7。也见过类似的结果相对于同期tiotropium: 17.4心脏节约与安慰剂与7.9在了ed et tiotropium;和30.3下呼吸道节约与安慰剂与17.4 tiotropium了ed et。RRs CIs (tiotropium /安慰剂)和95%的节约,以及心脏和下呼吸道节约tiotropium和安慰剂组根据发作的事件显示在图1⇓。检查数据表明,这些事件的安慰剂组发生在30天窗口停止研究的药物。
致命的事件
Exposure-adjusted国税局对任何致命的事件和致命的心脏和下呼吸道的事件显示在表5中⇓。任何致命事件,美国国税局>高10倍后过早停止研究药物在两组的差异发生在30天之后停止研究药物。
心脏和呼吸道致命事件,IR出现类似tiotropium和对照组在研究药物治疗。然而,国税局与tiotropium降低为0。这些事件有大约四倍高红外tiotropium组后过早停用研究药物相对于治疗周期:2.8心脏的致命节约了ed et与0.7在0-ED;和2.8下呼吸道的致命节约了ed et与在0-ED 0.7。这似乎更加突出在安慰剂组,相对于治疗增加了近7倍周期:6.2心脏的致命节约了ed et与0.5在0-ED;和5.4下呼吸道的致命节约了ed et与在0-ED 0.8。结果也相对较高的同期tiotropium: 6.2心脏致命的节约与安慰剂与2.8在了ed et tiotropium;和5.4下呼吸道致命的节约与安慰剂与2.8 tiotropium了ed et。检查数据表明,这些事件的安慰剂组发生在30天窗口停止研究的药物。相应的RRs CIs (tiotropium /安慰剂)和95%是显示在图2⇓。
慢性阻塞性肺病急性加重
Exposure-adjusted国税局严重和致命的慢性阻塞性肺病急性加重显示在表6⇓。严重发作,国税局要高大约在安慰剂组双重过早停止研究药物在了ed et (22.1与12.4 0-ED),而它出现在了ed et tiotropium组相似(9.2与8.8在0-ED)。然而,tiotropium组,高30天后后停止研究药物在ED30-ET (26.9与7.9在0-ED30)。两组之间的RR (tiotropium /安慰剂)与tiotropium低,RR是最低时期后停止研究药物(图。3⇓)。
有五个致命的慢性阻塞性肺病急性加重的控制组,没有tiotropium组。然而,四个,五个事件期间停止研究药物后,出现了三个发生在30天内停止后立即研究药物。RRs无法计算给定事件tiotropium组的缺失。
讨论
完成最近tiotropium使用意向性治疗临床试验设计提供了一个独特的机会来评估潜在的偏见引起的慢性阻塞性肺病的临床试验研究设计标准的病人参与干预结束后终止。目前的研究是一个大型的、随机、双盲、安慰剂对照临床试验6个月的时间,主要结果是慢性阻塞性肺病急性加重。病人被允许继续使用之前的任何规定以外的呼吸系统药物吸入抗胆碱能类。信息,试验得到的结论在∼90%的病人。然而,过早停药的试验药物发生在14.6%的对照组和8.1% tiotropium集团继续随访完成6个月的学习时间。Exposure-adjusted国税局严重和致命的不良反应回顾性审查和微分效应治疗武器试用期观察的依赖。为最常见和最相关的事件在当下人口(即。心脏和下呼吸道的事件),治疗期间事件的发生率更高。此外,有更高的风险经历这样的事件在治疗期间对照组相对于tiotropium组。这个微分高于观察治疗期间,最显著的改变立即停用研究药物后30天,突出的潜在影响,这些数据可以对临床试验的结果的解释。
仔细考虑的临床试验设计和分析是强制实现的结果,可以以最明确的方式解释。有某些类型的临床结果,就其本质而言,减少潜在的复杂的解释。急性支气管扩张剂试验通常涉及直接观察整个治疗期和成就完整的随访以最小偏差引入可以合理预期14,15。研究慢性疾病如慢性阻塞性肺病,这往往有复杂的结果,变得更加有问题。在研究延长几个月或几年,病人驻留在一个不受控制的设置(即。家里),受到社会和职业环境,导致接触的不受控制的影响。然而,这些因素应随机均匀分布的学习小组之间有足够大的样本大小。然而,在有明确的微分在一个治疗的有效性的手臂随着时间的推移,其他可能发生意外的偏见。这些偏见可能影响的主要结果,如肺功能、症状改善,不断恶化的潜在的疾病或死亡。
这种偏见会如何发生?在一个高度有效的药物匹配一个无效的干预,这种偏见可能发生当病人积极组更容易比在非活动组完成试验3- - - - - -5。这可以期望当一个重要的结果是病人。在慢性阻塞性肺病的情况下,这可能包括改善呼吸困难和锻炼宽容和减少急性加重16。疾病的特点是周期性的急性和sub-acute恶化(即。急性加重)。
尽管病人进入由于利他主义的原因,也有希望收到一个活跃的药物,可以提高他们的基本条件1。未能满足预期需要改进以及持续限制调用COPD可能导致过早停药,特别是在长期试验。例如,在3年的审判吸入类固醇在慢性阻塞性肺病,停用超过40%17。此外,病人可能经历sub-acute或急性疾病的恶化,可能导致人员或病人决定参与应该提前终止。而此类事件应该记录为潜在的慢性阻塞性肺病恶化或COPD恶化,它可能仅仅被视为撤回同意或因其他原因终止。形势可能进一步被夸大了销售产品的情况下,病人和医疗服务提供者知道积极和有效的药物可能会购买。
tiotropium而言,多个临床试验表明,改善呼吸困难,锻炼宽容、健康相关的生活质量和发作可以合理预期3- - - - - -8。然而,在以前tiotropium≥6个月的临床试验持续时间、病人参与了研究药物的最后一天(过早或因为他们完成了完整的研究药物治疗)3- - - - - -5。虽然调查人员被要求报告后30天内的任何节约研究药物的最后一天,后续访问没有试验方案的一部分。在这些试验中,tiotropium-treated组与低频率的过早停药3- - - - - -5。目前的研究是第一个报道tiotropium审判在病人随访信息过早停用研究药物是系统地收集8。
有几个值得进一步讨论的观察。首先,它是早期停止的患者提出,经常这样做,因为他们有更严重的潜在疾病,更倾向于临床上重要的恶化条件和更高的死亡风险。确实是这种情况的基础上,分析。对照组检查显示多种的IR的增加死亡、严重的呼吸道和严重心脏事件。其次,如果假设是正确的,它可能是预计,此类事件会优先表面过早中断治疗后不久,从而表明了协会。再一次,对照组中的数据支持这种猜想。最后,这是猜测,这一发现将优先被观察到在对照组的比较高活性化合物。这种观察是特别值得注意的方面的一个更重要的临床结果,这个试验的主要结果。严重的下呼吸道事件包括加重发生较低红外tiotropium组在研究药物治疗,但这种差异是由于早期过度期间停药。此外,死亡率没有区别在治疗期间因下呼吸道事件但治疗期间出现了差异,最突出的是在最初的30天。 Indeed, for fatal exacerbations, there was one case during treatment in the control group与没有tiotropium组;然而,在审判结束时,对照组有5与与tiotropium零。
这些观察结果的影响是十分重要的。临床试验的结果与高度有效的利益重要临床结果可能低估了由于微分停药率(即。“健康的幸存者”效应),对照组如果后续数据没有收集病人过早停止研究药物。在最坏的情况下,失衡可能观察到重要不良事件,如致命的事件,在疾病研究中,积极治疗组是不利的。换句话说,可能会有更多的人死亡的活动臂高度有效的干预由于早期停用对照组最严重困扰的病人谁注定要在短期内死亡。不准确的结论可能会减少或消除使用有效治疗严重的慢性疾病。
公司et al。18报道的决定因素在阻塞性肺疾病患者退出吸入类固醇(伊索德)的研究。伊索德是一个双盲、安慰剂对照、随机临床试验评估的影响吸入类固醇FEV的下降速度117。更多的病人安慰剂组过早退出由于频繁的课程口服皮质类固醇,FEV患者最为突出1< 50% pred正常价值研究18。然而,这种分析仅基于获得的数据虽然患者接受研究药物,患者停止研究药物退出了审判。随后出版的后续的死因伊索德试验仅以抽象的形式出现19。死亡是在英格兰和苏格兰针对集中检查记录(包括英国)。死亡的粗发病率较高的患者退出研究。
目前tiotropium研究的优势pre-specification后续数据的收集病人过早停止试验药物。获得的数据没有在∼停止病人的10%,后续数据的可用性在90%可以被认为是高的疾病和持续时间的审判。潜在的限制在目前的研究是回顾性分析。已经指出,在有些情形下,研究药物的最后一天是一天记录为一个不良事件和之前,因此,事件会被认为发生在过早地停止。回顾历史,很难确定这些事件是否应该被包括在积极药物治疗期间的数据。敏感性分析表明,这是小的影响,不改变目前的研究的结论。的强度进行了研究,试验完全在VA医学体系。VA系统是一个相对封闭的系统,电子医疗记录,增加了数据的可靠性和降低丢失信息的可能性。病人倾向于待在弗吉尼亚州的系统,尽管他们可以选择在外面寻求医疗保健。此外,出院记录积极寻求和回顾,研究小组仍然蒙蔽对治疗分配。
总之,在一个大的随机、双盲、对照试验6个月的时间研究慢性阻塞性肺疾病急性加重,重要的临床差异严重不良事件,包括致命的事件,根据时间过早停药后观察研究药物。之前的我包含在协议中止病人收集后续数据的观察了一个总体发病率较高的心脏和呼吸道严重事件在治疗期间,以及观察治疗组之间的差异在这些事件的发生率的活性药物(tiotropium)在治疗期间。后处理阶段的数据表明tiotropium的好处会被低估而不包含数据。这些观察表明,所有长期试验在慢性阻塞性肺疾病应该考虑早期中止试验药物的影响当活动手臂预计将有重大的临床益处。虽然完整随访的病人停止研究药物是可取的,所涉及的挑战试图获取和解释后续数据应该考虑在设计临床试验。
确认
作者希望欣然承认t的编辑支持大尺度(勃林格殷格翰集团公司,里奇CT,美国和联合国的统计支持施皮尔(NAS技术服务公司,丹伯里,CT,美国)。
- 收到了2006年8月9日。
- 接受2007年7月27日。
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